Forskere identificerer leverfibrose 'off switch' hos mus

Kronisk alkoholmisbrug og hepatitis kan skade leveren, ofte fører til en ophobning af kollagen og arvæv. Forstå denne proces, kendt som leverfibrose, kunne hjælpe forskere med at udvikle nye måder at forebygge eller behandle tilstande såsom alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) og ikke-alkoholisk flad leversygdom (NAFLD).

I en undersøgelse, der blev offentliggjort 23. januar, 2020 af Gastroenterologi , forskere ved University of California San Diego School of Medicine viste for første gang, at progression af leverfibrose potentielt kunne løses ved at manipulere en særlig population af leverceller kaldet hepatiske stellatceller (HSC'er).

I leveren, HSC'er findes i tre former:naive hos raske mennesker, aktiveret hos mennesker med leversygdom og inaktiveret hos mennesker, der er kommet sig efter leverfibrose. I både mus og humant levervæv, forskerne opdagede, at de kan kontrollere denne cellulære switch ved at aktivere eller hæmme specifikke transkriptionsfaktorer, molekyler, der slår gener "til" eller "fra".

Vi er glade for at opdage, at HSC'er har denne fleksibilitet, og at vi kan ændre deres type ved at manipulere de involverede molekyler. Disse indsigter giver os muligvis mulighed for at udvikle nye måder at stoppe udviklingen af ​​leverfibrose på. "

Tatiana Kisseleva, MD, Ph.d., lektor i kirurgi ved UC San Diego School of Medicine

Kisseleva ledede undersøgelsen med første forfatter Xiao Liu, en forsker i hendes laboratorium.

Hos raske mennesker, naive HSC'er opbevarer A -vitamin og understøtter normal leverfunktion -; filtrering af blod, metaboliserer lægemidler og producerer galdesyrer for at hjælpe fordøjelsen. Men ved alkoholisk leversygdom eller hepatitis, HSC'er aktiveres og begynder at producere kollagen, et kendetegn ved fibrose.

Undersøgelsens mål, Kisseleva sagde, skulle 1) forstå mekanismen, der skifter HSC'er fra deres naive til deres aktive tilstand og 2) finde måder at stoppe processen og inaktivere kollagenproducerende HSC'er.

Kisseleva og hendes team identificerede flere transkriptionsfaktorer, der adskiller aktive HSC'er fra naive HSC'er, og studerede dem i humane leverprøver og musemodeller. Nogle af de transkriptionsfaktorer, de fandt, forhindrer aktivering af HSC'er eller inaktiverer dem. Når niveauerne for hver af disse naivassocierede transkriptionsfaktorer blev reduceret i musens HSC'er, cellerne blev aktiveret, øget deres kollagenproduktion og fremmet fibrose. Leverfibrose var mere alvorlig hos mus, der manglede disse transkriptionsfaktorer.

Forskerne tog også den modsatte tilgang, stimulerer en af ​​disse transkriptionsfaktorer, PPARγ, med et kemikalie kaldet rosiglitazon. Hos mus behandlet med rosiglitazon, forskerne observerede leverfibrose -regression og hurtigere opløsning af fibrøse ar end hos ubehandlede mus.

"Vi fandt hovedsageligt ud af, at vi kan hjælpe PPARγ med at stoppe kollagenproduktionen ved hjælp af aktiverede HSC'er, "Sagde Kisseleva.

Nye terapeutiske mål er presserende nødvendige for leverfibrose, hun sagde. Ifølge US National Institutes of Health, vægttab er den eneste kendte metode til reduktion af leverfibrose forbundet med NAFLD og NASH. Terapeutiske lægemidler til at bremse sygdomsudviklingen er kun tilgængelige i avancerede stadier, hvor NASH har ført til levercirrhose. Alkoholisk leversygdom behandles oftest med kortikosteroider, men de er ikke særlig effektive. Tidlig levertransplantation er den eneste dokumenterede kur, men tilbydes kun på udvalgte medicinske centre til et begrænset antal patienter.

For at fremme deres indsats, Kisseleva og team undersøger nu rollen som andre transkriptionsfaktorer, der er involveret i at opretholde HSC naivitet, og søger efter aktivatorer og hæmmere. De planlægger også at se nærmere på de gener, disse transkriptionsfaktorer regulerer, og afgøre, om de kan målrettes direkte til inaktivering af HSC'er.

• Undersøgelse afslører ny krydstale mellem tarmmikrober og udvikling af thymiske celler
• Lungemikrober kan hjælpe med at forudsige resultater hos alvorligt syge