I ricercatori identificano l'"interruttore di spegnimento" della fibrosi epatica nei topi

L'abuso cronico di alcol e l'epatite possono danneggiare il fegato, spesso portando ad un accumulo di collagene e tessuto cicatriziale. Comprendere questo processo, nota come fibrosi epatica, potrebbe aiutare i ricercatori a sviluppare nuovi modi per prevenire o curare condizioni come l'epatopatia alcolica, steatoepatite non alcolica (NASH) e malattia del fegato piatto non alcolica (NAFLD).

In uno studio pubblicato il 23 gennaio, 2020 entro Gastroenterologia , i ricercatori della University of California San Diego School of Medicine hanno dimostrato per la prima volta che la progressione della fibrosi epatica potrebbe essere potenzialmente affrontata manipolando una popolazione speciale di cellule epatiche chiamate cellule stellate epatiche (HSC).

Nel fegato, Le HSC si trovano in tre forme:naïve nelle persone sane, attivato in persone con malattie del fegato e inattivato in persone che si sono riprese dalla fibrosi epatica. Sia nel topo che nel tessuto epatico umano, i ricercatori hanno scoperto di poter controllare questo interruttore cellulare attivando o inibendo specifici fattori di trascrizione, molecole che attivano o disattivano i geni.

Siamo entusiasti di scoprire che le HSC hanno questa flessibilità, e che possiamo cambiarne il tipo manipolando le molecole coinvolte. Queste intuizioni potrebbero consentirci di sviluppare nuovi modi per fermare la progressione della fibrosi epatica".

Tatiana Kisseleva, dottore, dottorato di ricerca, professore associato di chirurgia presso la UC San Diego School of Medicine

Kisseleva ha condotto lo studio con il primo autore Xiao Liu, un ricercatore nel suo laboratorio.

Nelle persone sane, le CSE ingenue immagazzinano vitamina A e supportano la normale funzione epatica -; filtrare il sangue, metabolizzando i farmaci e producendo acidi biliari per aiutare la digestione. Ma nell'epatopatia alcolica o nell'epatite, Le HSC si attivano e iniziano a produrre collagene, un segno distintivo della fibrosi.

Gli obiettivi dello studio, Kisseleva ha detto, dovevano 1) comprendere il meccanismo che fa passare le HSC dal loro stato naïve al loro stato attivo e 2) trovare modi per fermare il processo e inattivare le HSC che producono collagene.

Kisseleva e il suo team hanno identificato diversi fattori di trascrizione che distinguono le HSC attive dalle HSC naive, e li ha studiati in campioni di fegato umano e modelli murini. Alcuni dei fattori di trascrizione che hanno trovato impediscono l'attivazione delle HSC o le inattivano. Quando i livelli di ciascuno di questi fattori di trascrizione associati naïve sono stati ridotti nelle HSC di topo, le cellule si sono attivate, aumentato la loro produzione di collagene e promosso la fibrosi. La fibrosi epatica era più grave nei topi privi di questi fattori di trascrizione.

I ricercatori hanno anche adottato l'approccio opposto, stimolando uno di questi fattori di trascrizione, PPARγ, con una sostanza chimica chiamata rosiglitazone. Nei topi trattati con rosiglitazone, i ricercatori hanno osservato la regressione della fibrosi epatica e una risoluzione più rapida delle cicatrici fibrose rispetto ai topi non trattati.

"In sostanza, abbiamo scoperto che possiamo aiutare PPARγ a fermare la produzione di collagene da parte delle HSC attivate, " disse Kisseleva.

Sono urgentemente necessari nuovi bersagli terapeutici per la fibrosi epatica, lei disse. Secondo il National Institutes of Health degli Stati Uniti, la perdita di peso è l'unico metodo noto per ridurre la fibrosi epatica associata a NAFLD e NASH. I farmaci terapeutici per rallentare la progressione della malattia sono disponibili solo nelle fasi avanzate, dove la NASH ha portato alla cirrosi epatica. L'epatopatia alcolica è più comunemente trattata con corticosteroidi, ma non sono molto efficaci. Il trapianto di fegato precoce è l'unica cura provata, ma è offerto solo in centri medici selezionati a un numero limitato di pazienti.

Per promuovere i loro sforzi, Kisseleva e il team stanno ora esplorando il ruolo di altri fattori di trascrizione coinvolti nel mantenimento dell'ingenuità dell'HSC, e ricerca di attivatori e inibitori. Hanno anche in programma di dare un'occhiata più da vicino ai geni che questi fattori di trascrizione stanno regolando, e determinare se possono essere direttamente mirati per inattivare le HSC.

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