Dans une étude publiée le 23 janvier, 2020 par Gastroentérologie , des chercheurs de la faculté de médecine de l'Université de Californie à San Diego ont démontré pour la première fois que la progression de la fibrose hépatique pouvait potentiellement être traitée en manipulant une population spéciale de cellules hépatiques appelées cellules étoilées hépatiques (CSH).
Dans le foie, Les CSH se présentent sous trois formes :naïves chez les personnes saines, activé chez les personnes atteintes d'une maladie du foie et inactivé chez les personnes qui se sont rétablies d'une fibrose hépatique. Dans les tissus hépatiques de souris et humains, les chercheurs ont découvert qu'ils pouvaient contrôler ce commutateur cellulaire en activant ou en inhibant des facteurs de transcription spécifiques, molécules qui activent ou désactivent les gènes.
Nous sommes ravis de découvrir que les HSC ont cette flexibilité, et que nous pouvons changer leur type en manipulant les molécules impliquées. Ces informations pourraient nous permettre de développer de nouvelles façons d'arrêter la progression de la fibrose hépatique. »
Tatiana Kisseleva, MARYLAND, Doctorat, professeur agrégé de chirurgie à la faculté de médecine de l'UC San Diego
Kisseleva a dirigé l'étude avec le premier auteur Xiao Liu, un chercheur dans son laboratoire.
Chez les personnes en bonne santé, les CSH naïves stockent la vitamine A et soutiennent une fonction hépatique normale - ; filtrer le sang, métabolisant les médicaments et produisant des acides biliaires pour faciliter la digestion. Mais dans la maladie alcoolique du foie ou l'hépatite, Les CSH s'activent et commencent à produire du collagène, une caractéristique de la fibrose.
Les objectifs de l'étude, Kisseleva a dit, devaient 1) comprendre le mécanisme qui fait passer les CSH de leur état naïf à leur état actif et 2) trouver des moyens d'arrêter le processus et d'inactiver les CSH productrices de collagène.
Kisseleva et son équipe ont identifié plusieurs facteurs de transcription qui distinguent les CSH actives des CSH naïves, et les a étudiés dans des échantillons de foie humain et des modèles murins. Certains des facteurs de transcription qu'ils ont trouvés empêchent l'activation des CSH ou les inactivent. Lorsque les niveaux de chacun de ces facteurs de transcription associés naïfs ont été réduits dans les CSH de souris, les cellules se sont activées, augmenté leur production de collagène et favorisé la fibrose. La fibrose hépatique était plus sévère chez les souris dépourvues de ces facteurs de transcription.
Les chercheurs ont également adopté l'approche inverse, stimuler l'un de ces facteurs de transcription, PPARγ, avec un produit chimique appelé rosiglitazone. Chez les souris traitées à la rosiglitazone, les chercheurs ont observé une régression de la fibrose hépatique et une résolution plus rapide des cicatrices fibreuses que chez les souris non traitées.
« Nous avons essentiellement découvert que nous pouvons aider PPARγ à arrêter la production de collagène par les CSH activées, ", a déclaré Kisseleva.
De nouvelles cibles thérapeutiques sont nécessaires de toute urgence pour la fibrose hépatique, elle a dit. Selon les National Institutes of Health des États-Unis, la perte de poids est la seule méthode connue pour réduire la fibrose hépatique associée à la NAFLD et la NASH. Les médicaments thérapeutiques pour ralentir la progression de la maladie ne sont disponibles qu'aux stades avancés, où la NASH a conduit à une cirrhose du foie. La maladie alcoolique du foie est le plus souvent traitée avec des corticostéroïdes, mais ils ne sont pas très efficaces. La transplantation hépatique précoce est le seul remède prouvé, mais n'est offert que dans certains centres médicaux à un nombre limité de patients.
Pour poursuivre leurs efforts, Kisseleva et son équipe explorent maintenant le rôle d'autres facteurs de transcription impliqués dans le maintien de la naïveté des CSH, et la recherche d'activateurs et d'inhibiteurs. Ils prévoient également d'examiner de plus près les gènes que ces facteurs de transcription régulent, et déterminer s'ils peuvent être directement ciblés pour inactiver les CSH.
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