Forskere identifiserer leverfibrose 'avbryter' hos mus

Kronisk alkoholmisbruk og hepatitt kan skade leveren, ofte fører til opphopning av kollagen og arrvev. Forstå denne prosessen, kjent som leverfibrose kan hjelpe forskere med å utvikle nye måter å forhindre eller behandle tilstander som alkoholisk leversykdom, alkoholfri steatohepatitt (NASH) og ikke-alkoholisk flatt leversykdom (NAFLD).

I en studie publisert 23. januar, 2020 av Gastroenterologi , forskere ved University of California San Diego School of Medicine demonstrerte for første gang at progresjon av leverfibrose potensielt kan løses ved å manipulere en spesiell populasjon av leverceller som kalles hepatiske stellatceller (HSC).

I leveren, HSC finnes i tre former:naive hos friske mennesker, aktivert hos personer med leversykdom og inaktivert hos personer som har kommet seg etter leverfibrose. I både mus og menneskelig levervev, forskerne oppdaget at de kan kontrollere denne mobilbryteren ved å aktivere eller hemme spesifikke transkripsjonsfaktorer, molekyler som slår gener "på" eller "av".

Vi er glade for å oppdage at HSC har denne fleksibiliteten, og at vi kan endre deres type ved å manipulere de involverte molekylene. Denne innsikten kan tillate oss å utvikle nye måter å stoppe utviklingen av leverfibrose. "

Tatiana Kisseleva, MD, PhD, førsteamanuensis i kirurgi ved UC San Diego School of Medicine

Kisseleva ledet studien med første forfatter Xiao Liu, en forsker i laboratoriet hennes.

Hos friske mennesker, naive HSC lagrer vitamin A og støtter normal leverfunksjon -; filtrering av blod, metaboliserer medisiner og produserer gallsyrer for å hjelpe fordøyelsen. Men ved alkoholisk leversykdom eller hepatitt, HSC blir aktivert og begynner å produsere kollagen, et kjennetegn på fibrose.

Målene med studien, Kisseleva sa, skulle 1) forstå mekanismen som bytter HSC fra deres naive til aktive tilstand og 2) finne måter å stoppe prosessen og deaktivere kollagenproduserende HSC.

Kisseleva og teamet hennes identifiserte flere transkripsjonsfaktorer som skiller aktive HSC fra naive HSC, og studerte dem i humane leverprøver og musemodeller. Noen av transkripsjonsfaktorene de fant forhindrer aktivering av HSC eller inaktiverer dem. Når nivåene av hver av disse naiv-assosierte transkripsjonsfaktorene ble redusert i mus-HSC, cellene ble aktivert, økte kollagenproduksjonen og fremmet fibrose. Leverfibrose var mer alvorlig hos mus som manglet disse transkripsjonsfaktorene.

Forskerne tok også den motsatte tilnærmingen, stimulerer en av disse transkripsjonsfaktorene, PPARγ, med et kjemikalie som kalles rosiglitazon. Hos mus behandlet med rosiglitazon, forskerne observerte leverfibrose -regresjon og raskere oppløsning av fibrøse arr enn hos ubehandlede mus.

"Vi fant i hovedsak at vi kan hjelpe PPARγ med å stoppe kollagenproduksjonen ved å aktivere HSC, "Sa Kisseleva.

Nye terapeutiske mål er presserende nødvendige for leverfibrose, hun sa. Ifølge US National Institutes of Health, vekttap er den eneste kjente metoden for å redusere leverfibrose forbundet med NAFLD og NASH. Terapeutiske legemidler for å bremse utviklingen av sykdom er bare tilgjengelig i avanserte stadier, hvor NASH har ført til levercirrhose. Alkoholisk leversykdom behandles oftest med kortikosteroider, men de er ikke veldig effektive. Tidlig levertransplantasjon er den eneste påviste kur, men tilbys kun på utvalgte medisinske sentre til et begrenset antall pasienter.

For å fremme deres innsats, Kisseleva og team utforsker nå rollen til andre transkripsjonsfaktorer som er involvert i å opprettholde HSC naivitet, og søker etter aktivatorer og hemmere. De planlegger også å se nærmere på genene disse transkripsjonsfaktorene regulerer, og avgjøre om de kan målrettes direkte for å inaktivere HSC.

• Studie avslører ny krysstale mellom tarmmikrober og utvikling av tymiske celler
• Lungemikrober kan bidra til å forutsi utfall hos alvorlig syke