Em um estudo publicado em 23 de janeiro, 2020 por Gastroenterologia , pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego demonstraram pela primeira vez que a progressão da fibrose hepática poderia ser potencialmente tratada pela manipulação de uma população especial de células hepáticas denominadas células estreladas hepáticas (HSCs).
No fígado, HSCs são encontrados em três formas:ingênuo em pessoas saudáveis, ativado em pessoas com doença hepática e inativado em pessoas que se recuperaram de fibrose hepática. Em ambos os tecidos de fígado de camundongo e humano, os pesquisadores descobriram que podem controlar essa mudança celular ativando ou inibindo fatores de transcrição específicos, moléculas que "ligam" ou "desligam" os genes.
Estamos entusiasmados em descobrir que os HSCs têm essa flexibilidade, e que podemos mudar seu tipo, manipulando as moléculas envolvidas. Esses insights podem nos permitir desenvolver novas maneiras de interromper a progressão da fibrose hepática. "
Tatiana Kisseleva, MD, PhD, professor associado de cirurgia na UC San Diego School of Medicine
Kisseleva conduziu o estudo com o primeiro autor Xiao Liu, uma pesquisadora em seu laboratório.
Em pessoas saudáveis, HSCs naïve armazenam vitamina A e apoiam a função hepática normal -; filtrando sangue, metabolizar drogas e produzir ácidos biliares para ajudar na digestão. Mas na doença hepática alcoólica ou hepatite, HSCs são ativados e começam a produzir colágeno, uma marca registrada da fibrose.
Os objetivos do estudo, Kisseleva disse, deviam 1) compreender o mecanismo que muda os HSCs do estado ingênuo para o ativo e 2) encontrar maneiras de interromper o processo e inativar os HSCs produtores de colágeno.
Kisseleva e sua equipe identificaram vários fatores de transcrição que distinguem HSCs ativos de HSCs ingênuos, e os estudou em amostras de fígado humano e modelos de camundongos. Alguns dos fatores de transcrição que eles encontraram impedem a ativação de HSCs ou os inativam. Quando os níveis de cada um desses fatores de transcrição associados naïve foram reduzidos em HSCs de camundongo, as células foram ativadas, aumentou a produção de colágeno e promoveu fibrose. A fibrose hepática foi mais grave em camundongos sem esses fatores de transcrição.
Os pesquisadores também adotaram a abordagem oposta, estimulando um desses fatores de transcrição, PPARγ, com uma substância química chamada rosiglitazona. Em camundongos tratados com rosiglitazona, os pesquisadores observaram a regressão da fibrose hepática e a resolução mais rápida das cicatrizes fibrosas do que em camundongos não tratados.
"Essencialmente, descobrimos que podemos ajudar o PPARγ a interromper a produção de colágeno por HSCs ativados, "Kisseleva disse.
Novos alvos terapêuticos são urgentemente necessários para a fibrose hepática, ela disse. De acordo com os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, a perda de peso é o único método conhecido para reduzir a fibrose hepática associada a NAFLD e NASH. Os medicamentos terapêuticos para retardar a progressão da doença estão disponíveis apenas em estágios avançados, onde NASH levou à cirrose hepática. A doença hepática alcoólica é mais comumente tratada com corticosteroides, mas eles não são altamente eficazes. O transplante de fígado precoce é a única cura comprovada, mas é oferecido apenas em centros médicos selecionados para um número limitado de pacientes.
Para promover seus esforços, Kisseleva e a equipe agora estão explorando o papel de outros fatores de transcrição envolvidos na manutenção da ingenuidade do HSC, e procura de ativadores e inibidores. Eles também planejam dar uma olhada nos genes que esses fatores de transcrição estão regulando, e determinar se eles podem ser direcionados diretamente para inativar HSCs.
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