Studien erbjuder lokaliserad behandlingsriktning för en orsak till Crohns sjukdom

Personer med Crohns sjukdom behandlas vanligtvis med kraftfulla antiinflammatoriska läkemedel som verkar i hela kroppen, inte bara i matsmältningskanalen, skapa potential för oavsiktliga, och ofta allvarligt, bieffekter. Ny forskning från labbet av Mark Sundrud, Doktorsexamen, på Scripps Research, Florida föreslår att en mer riktad behandlingsmetod är möjlig.

Crohns sjukdom utvecklas från kronisk inflammation i matsmältningskanalen, ofta tunntarmen. Mer än en halv miljon människor i USA lever med sjukdomen, som kan vara försvagande och kräver repeterande operationer för att ta bort irreversibelt skadad tarmvävnad.

Skriver i tidningen Natur den 7 april, Sundruds team finner att vissa immunceller i tunntarmen har utvecklat en molekylär avkänningsmekanism för att skydda sig mot de toxiska effekterna av höga gallsyrakoncentrationer där. Denna sensoriska mekanism kan manipuleras med små läkemedelsliknande molekyler, de hittar, och behandlingen minskade inflammation i tunntarmen hos möss.

Det verkar som om dessa immunceller, kallas T -effektorceller, har lärt sig hur man skyddar sig från gallsyror. Dessa T -celler använder ett helt nätverk av gener för att interagera säkert med gallsyror i tunntarmen. Denna väg kan fungera fel hos åtminstone vissa personer med Crohns sjukdom. "

Mark Sundrud, Doktorsexamen, Scripps Research, Florida

Gallsyror bildas i levern och frigörs under en måltid för att hjälpa till med matsmältning och absorption av fetter och fettlösliga vitaminer. De återfångas aktivt i slutet av tunntarmen, i ett område som kallas ileum, där de passerar genom vävnadsskikt som innehåller kroppens täta nätverk av tarmimmunceller, och slutligen gå in i blodströmmen för återkomst till levern.

Eftersom de är tvättmedel, gallsyror kan orsaka toxicitet och inflammation om systemet blir obalanserat. Hela processen fortsätter att nynna tack vare ett invecklat signalsystem. Receptorer i kärnan i både leverceller och tarmbarriärceller känner av närvaron av gallsyra och säger till levern att backa upp gallsyraproduktionen om det är för mycket, eller för att producera mer om det inte räcker för att smälta en stor biffmiddag, till exempel.

Med tanke på hur skadliga gallsyror potentiellt kan vara för celler, forskare har undrat hur immunceller som lever i eller besöker tunntarmen alls tolererar deras närvaro. Sundruds team rapporterade tidigare att en gen som heter MDR1, även känd som ABCB1, aktiveras när en viktig delmängd av immunceller som cirkulerar i blod, kallas CD4+ T -celler, ta sig in i tunntarmen. Där, MDR1 verkar i övergående T -celler för att undertrycka gallsyratoxicitet och tunntarmsinflammation.

I den nya studien, Sundruds team använder en avancerad metod för genetisk screening för att avslöja hur T -celler känner och svarar på gallsyror i tunntarmen för att öka MDR1 -aktiviteten.

"Den grundläggande upptäckten att T-celler ägnar så mycket av sin tid och energi åt att förebygga gallsyradriven stress och inflammation belyser helt nya begrepp i hur vi tänker och behandlar Crohns sjukdom, "Säger Sundrud." Det är som att vi har grävt på fel ställe för skatt, och detta arbete ger oss en ny karta som visar var X markerar platsen. "

T -cellerna innehåller en receptormolekyl i sin kärna som kallas CAR, kort för konstitutiv androstanreceptor. Verkar i tunntarmen, CAR främjar uttryck av MDR1, och spelar också en roll för att aktivera en väsentlig antiinflammatorisk gen, IL-10, laget hittade.

"När vi behandlade möss med läkemedelsliknande små molekyler som aktiverar CAR, resultatet var lokal avgiftning av gallsyror och minskning av inflammation, "Säger Sundrud.

Sundrud säger att utforska den terapeutiska potentialen för CAR -aktivering kommer att kräva försiktighet och kreativitet, eftersom CAR också är avgörande för att bryta ner och eliminera andra ämnen i levern, inklusive många läkemedel.

"I sista hand, Crohns sjukdomsterapi som framgår av detta arbete kan vara något som aktiverar CAR lokalt i tunntarms -T -celler, eller något som riktar sig till en annan gen som på samma sätt ansvarar för att främja säker kommunikation mellan tunntarms -T -celler och gallsyror, "Säger Sundrud.

Intressant också, teamet fann att gallsyrainflammationsåterkopplingssystemet fungerade något annorlunda i tjocktarmen tillsammans med tarmmikrobiomfaktorer. Medan tarmfloran hade mer inflytande på T -cellens utveckling och funktion i tjocktarmen, det var kärnreceptorn CAR som hade mer inflytande på inflammation i tunntarmen.

Inflammation spelar både positiva och negativa roller i kroppen. Det kan skada vävnad, men det undertrycker också cancertillväxt och bekämpar infektioner. De nuvarande antiinflammatoriska behandlingarna stänger av det systemiskt, i hela kroppen. Det kan få allvarliga konsekvenser, som att sänka motståndskraften mot infektioner eller minska bromsen mot cancer. Att rikta behandling för inflammatoriska sjukdomar endast till den drabbade vävnaden skulle vara att föredra när det är möjligt, han säger.

"De cirka 50 miljoner människor som bor i USA med någon form av autoimmun eller kronisk inflammatorisk sjukdom behandlas alla likadant, medicinskt, "Säger Sundrud." Den heliga gralen skulle vara att komma med drogerbara metoder för att behandla inflammation i endast specifika vävnader och lämna resten av immuncellerna i din kropp orörd, och kan hantera cancer och mikrobiella infektioner. "

• Unik svampmiljö i lungorna
• Studie avslöjar nya mutationer som gör cancerresistent mot KRAS-riktade terapier