Undersøgelse tilbyder lokaliseret behandlingsretning for en årsag til Crohns sygdom

Mennesker med Crohns sygdom behandles typisk med kraftfulde antiinflammatoriske lægemidler, der virker i hele kroppen, ikke kun i deres fordøjelseskanal, skabe potentiale for utilsigtet, og ofte alvorlige bivirkninger. Ny forskning fra laboratoriet af Mark Sundrud, Ph.d., hos Scripps Research, Florida foreslår, at en mere målrettet behandlingsmetode er mulig.

Crohns sygdom udvikler sig fra kronisk betændelse i fordøjelseskanalen, ofte tyndtarmen. Mere end en halv million mennesker i USA lever med sygdommen, som kan være invaliderende og kræve gentagne operationer for at fjerne irreversibelt beskadiget tarmvæv.

Skriver i journalen Natur den 7. april, Sundruds team finder, at visse immunceller i tyndtarmen har udviklet en molekylær sansemekanisme for at beskytte sig mod de toksiske virkninger af høje galdesyrekoncentrationer der. Denne sensoriske mekanisme kan manipuleres med små lægemiddelagtige molekyler, de finder, og behandlingen reducerede tyndtarmsbetændelse hos mus.

Det ser ud til, at disse immunceller, kaldet T -effektorceller, har lært at beskytte sig mod galdesyrer. Disse T -celler udnytter et helt netværk af gener til sikkert at interagere med galdesyrer i tyndtarmen. Denne vej kan fungere fejl i mindst nogle personer med Crohns sygdom. "

Mark Sundrud, Ph.d., Scripps Research, Florida

Galdesyrer dannes i leveren og frigives under et måltid for at hjælpe med fordøjelse og absorption af fedt og fedtopløselige vitaminer. De genfanges aktivt for enden af ​​tyndtarmen, i et område kaldet ileum, hvor de passerer gennem lag af væv, der indeholder kroppens tætte netværk af tarmimmunceller, og i sidste ende genindtræde i blodstrømmen for at vende tilbage til leveren.

Fordi de er vaskemidler, galdesyrer kan forårsage toksicitet og betændelse, hvis systemet bliver ubalanceret. Hele processen bliver ved med at nynne takket være et indviklet signalsystem. Receptorer i kernen i både leverceller og tarmbarriere celler fornemmer tilstedeværelsen af ​​galdesyre og fortæller leveren at bakke op om galdesyreproduktion, hvis der er for meget, eller at producere mere, hvis der ikke er nok til at fordøje en stor bøfmiddag, for eksempel.

I betragtning af hvor skadelige galdesyrer potentielt kan være for celler, forskere har spekuleret på, hvordan immunceller, der lever i eller besøger tyndtarmen, overhovedet tolererer deres tilstedeværelse. Sundruds team rapporterede tidligere, at et gen kaldet MDR1, også kendt som ABCB1, aktiveres, når en vigtig delmængde af immunceller, der cirkulerer i blod, kaldet CD4+ T -celler, komme ind i tyndtarmen. Der, MDR1 virker i forbigående T -celler for at undertrykke galdesyretoksicitet og tarmbetændelse.

I den nye undersøgelse, Sundruds team bruger en avanceret genetisk screeningstilgang til at afdække, hvordan T -celler fornemmer og reagerer på galdesyrer i tyndtarmen for at øge MDR1 -aktiviteten.

"Den grundlæggende opdagelse, at T-celler dedikerer så meget af deres tid og energi til at forhindre galdesyredrevet stress og betændelse fremhæver helt nye begreber i, hvordan vi tænker og behandler Crohns sygdom, "Siger Sundrud." Det er som om vi har gravet det forkerte sted efter skatte, og dette arbejde giver os et nyt kort, der viser, hvor X markerer stedet. "

T -cellerne indeholder et receptormolekyle i deres kerne kendt som CAR, kort for konstitutiv androstanreceptor. Virker i tyndtarmen, CAR fremmer ekspression af MDR1, og spiller også en rolle i aktiveringen af ​​et vigtigt antiinflammatorisk gen, IL-10, fandt teamet.

"Da vi behandlede mus med stoflignende små molekyler, der aktiverer CAR, resultatet var lokal afgiftning af galdesyrer og reduktion af betændelse, ”Siger Sundrud.

Sundrud siger, at udforskning af det terapeutiske potentiale ved CAR -aktivering vil kræve forsigtighed og kreativitet, fordi CAR også er afgørende for nedbrydning og eliminering af andre stoffer i leveren, herunder mange lægemidler.

"Ultimativt, Crohns sygdomsterapi, der stammer fra dette arbejde, kan være noget, der aktiverer CAR lokalt i tyndtarm -T -celler, eller noget, der er målrettet mod et andet gen, der på samme måde er ansvarlig for at fremme den sikre kommunikation mellem tyndtarm -T -celler og galdesyrer, ”Siger Sundrud.

Også interessant, teamet fandt ud af, at galdesyreinflammationsfeedback-systemet fungerede noget anderledes i tyktarmen sammen med tarmmikrobiomfaktorer. Mens tarmfloraen havde større indflydelse på T -celleudvikling og funktion i tyktarmen, det var den nukleare receptor CAR, der havde større indflydelse på betændelse i tyndtarmen.

Betændelse spiller både positive og negative roller i kroppen. Det kan beskadige væv, men det undertrykker også kræftvækst og bekæmper infektioner. De nuværende antiinflammatoriske behandlinger lukker det systemisk ned, i hele kroppen. Det kan have alvorlige konsekvenser, såsom at reducere modstanden mod infektioner eller lette bremsen på kræft. Behandling af inflammatoriske sygdomme kun mod det berørte væv ville være at foretrække, når det var muligt, han siger.

"De cirka 50 millioner mennesker, der bor i USA med en form for autoimmun eller kronisk inflammatorisk sygdom, behandles alle ens, medicinsk, "Sundrud siger." Den hellige gral ville være at komme med lægemidler til behandling af betændelse i kun bestemte væv og efterlade resten af ​​immuncellerne i din krop uberørt, og i stand til at klare kræft og mikrobielle infektioner. "

• Unikt svampemiljø i lungerne
• Undersøgelse afslører nye mutationer, der gør kræftresistente over for KRAS-målrettede terapier