Studie bietet lokalisierte Behandlungsanweisungen für eine Ursache von Morbus Crohn

Menschen mit Morbus Crohn werden in der Regel mit starken entzündungshemmenden Medikamenten behandelt, die im gesamten Körper wirken. nicht nur in ihrem Verdauungstrakt, das Potenzial für unbeabsichtigte, und oft ernst, Nebenwirkungen. Neue Forschung aus dem Labor von Mark Sundrud, Doktortitel, bei Scripps Research, Florida schlägt vor, dass ein gezielterer Behandlungsansatz möglich ist.

Morbus Crohn entwickelt sich aus einer chronischen Entzündung im Verdauungstrakt, oft der Dünndarm. Mehr als eine halbe Million Menschen in den Vereinigten Staaten leben mit der Krankheit, die schwächend sein können und wiederholte Operationen erfordern, um irreversibel geschädigtes Darmgewebe zu entfernen.

Schreiben im Tagebuch Natur am 7. April Sundruds Team stellt fest, dass bestimmte Immunzellen im Dünndarm einen molekularen Sensormechanismus entwickelt haben, um sich dort vor den toxischen Wirkungen hoher Gallensäurekonzentrationen zu schützen. Dieser sensorische Mechanismus kann mit kleinen wirkstoffähnlichen Molekülen manipuliert werden. Sie finden, und die Behandlung reduzierte die Dünndarmentzündung bei Mäusen.

Es scheint, dass diese Immunzellen, T-Effektorzellen genannt, gelernt haben, sich vor Gallensäuren zu schützen. Diese T-Zellen nutzen ein ganzes Netzwerk von Genen, um sicher mit Gallensäuren im Dünndarm zu interagieren. Dieser Signalweg kann zumindest bei einigen Personen mit Morbus Crohn nicht funktionieren."

Mark Sundrud, Doktortitel, Scripps-Forschung, Florida

Gallensäuren werden in der Leber gebildet und während einer Mahlzeit freigesetzt, um die Verdauung und Aufnahme von Fetten und fettlöslichen Vitaminen zu unterstützen. Sie werden am Ende des Dünndarms aktiv wieder eingefangen, in einem Bereich namens Ileum, wo sie Gewebeschichten durchdringen, die das dichte Netzwerk von Darm-Immunzellen des Körpers enthalten, und schließlich wieder in den Blutkreislauf zur Rückkehr in die Leber eintreten.

Da es sich um Reinigungsmittel handelt, Gallensäuren können Toxizität und Entzündungen verursachen, wenn das System aus dem Gleichgewicht gerät. Der ganze Prozess wird dank eines ausgeklügelten Signalsystems in Gang gehalten. Rezeptoren im Zellkern sowohl der Leberzellen als auch der Darmbarrierezellen erkennen das Vorhandensein von Gallensäure und weisen die Leber an, die Gallensäureproduktion einzustellen, wenn zu viel vorhanden ist. oder mehr zu produzieren, wenn es nicht genug gibt, um ein großes Steak-Dinner zu verdauen, zum Beispiel.

Da Gallensäuren potenziell schädlich für die Zellen sein können, Wissenschaftler haben sich gefragt, wie Immunzellen, die im Dünndarm leben oder den Dünndarm besuchen, ihre Anwesenheit überhaupt tolerieren. Sundruds Team hatte zuvor berichtet, dass ein Gen namens MDR1 auch bekannt als ABCB1, wird aktiviert, wenn eine wichtige Untergruppe von Immunzellen, die im Blut zirkulieren, CD4+ T-Zellen genannt, gelangen in den Dünndarm. Dort, MDR1 wirkt in transitorischen T-Zellen, um die Gallensäuretoxizität und die Dünndarmentzündung zu unterdrücken.

In der neuen Studie Sundruds Team verwendet einen fortschrittlichen genetischen Screening-Ansatz, um aufzudecken, wie T-Zellen Gallensäuren im Dünndarm wahrnehmen und darauf reagieren, um die MDR1-Aktivität zu erhöhen.

„Die grundlegende Entdeckung, dass T-Zellen so viel Zeit und Energie aufwenden, um gallensäurebedingten Stress und Entzündungen zu verhindern, zeigt völlig neue Konzepte in der Art und Weise, wie wir über Morbus Crohn nachdenken und diese behandeln. " sagt Sundrud. "Es ist, als hätten wir an der falschen Stelle nach Schätzen gegraben, und diese Arbeit gibt uns eine neue Karte, die zeigt, wo X die Stelle markiert."

Die T-Zellen enthalten in ihrem Zellkern ein Rezeptormolekül, das als CAR bekannt ist. Abkürzung für konstitutiver Androstanrezeptor. Wirkung im Dünndarm, CAR fördert die Expression von MDR1, und spielt auch eine Rolle bei der Aktivierung eines essentiellen entzündungshemmenden Gens, IL-10, das Team gefunden.

„Als wir Mäuse mit wirkstoffähnlichen kleinen Molekülen behandelten, die CAR aktivieren, das Ergebnis war eine lokalisierte Entgiftung von Gallensäuren und eine Verringerung von Entzündungen, " sagt Sundud.

Sundrud sagt, dass die Erforschung des therapeutischen Potenzials der CAR-Aktivierung Vorsicht und Kreativität erfordert. weil CAR auch für den Abbau und die Elimination anderer Substanzen in der Leber entscheidend ist, darunter viele Medikamente.

"Letzten Endes, die aus dieser Arbeit hervorgegangene Therapie von Morbus Crohn könnte etwas sein, das CAR lokal in Dünndarm-T-Zellen aktiviert, oder etwas, das auf ein anderes Gen abzielt, das in ähnlicher Weise für die Förderung der sicheren Kommunikation zwischen Dünndarm-T-Zellen und Gallensäuren verantwortlich ist, " sagt Sundud.

Auch interessant, Das Team fand heraus, dass das Gallensäure-Entzündungs-Feedback-System im Dickdarm im Zusammenspiel mit Darmmikrobiom-Faktoren etwas anders funktionierte. Während die Darmflora einen größeren Einfluss auf die Entwicklung und Funktion von T-Zellen im Dickdarm hatte, es war der Kernrezeptor CAR, der mehr Einfluss auf die Entzündung im Dünndarm hatte.

Entzündungen spielen im Körper sowohl positive als auch negative Rollen. Es kann Gewebe schädigen, aber es unterdrückt auch das Krebswachstum und bekämpft Infektionen. Die aktuellen entzündungshemmenden Behandlungen schalten es systemisch ab, im ganzen Körper. Das kann schwerwiegende Folgen haben, wie die Verringerung der Infektionsresistenz oder das Lösen der Krebsbremse. Wenn möglich, wäre es vorzuziehen, die Behandlung entzündlicher Erkrankungen nur auf das betroffene Gewebe zu richten. er sagt.

„Die rund 50 Millionen Menschen, die in den USA mit irgendeiner Art von Autoimmun- oder chronisch-entzündlicher Erkrankung leben, werden alle gleich behandelt. medizinisch, " sagt Sundrud. "Der heilige Gral wäre, medikamentöse Ansätze zu entwickeln, um Entzündungen nur in bestimmten Geweben zu behandeln und den Rest der Immunzellen in Ihrem Körper unberührt zu lassen. und in der Lage, Krebs und mikrobielle Infektionen abzuwehren."

• Einzigartiges Pilzmilieu in der Lunge
• Studie zeigt neue Mutationen, die Krebs gegen KRAS-gerichtete Therapien resistent machen