La enfermedad de Crohn se desarrolla a partir de una inflamación crónica en el tracto digestivo. a menudo el intestino delgado. Más de medio millón de personas en los Estados Unidos viven con la enfermedad, que puede ser debilitante y requerir cirugías repetitivas para eliminar el tejido intestinal dañado irreversiblemente.
Escribiendo en el diario Naturaleza el 7 de abril El equipo de Sundrud encuentra que ciertas células inmunes en el intestino delgado han desarrollado un mecanismo de detección molecular para protegerse de los efectos tóxicos de las altas concentraciones de ácidos biliares allí. Este mecanismo sensorial se puede manipular con pequeñas moléculas similares a fármacos, ellos encuentran, y el tratamiento redujo la inflamación del intestino delgado en ratones.
Parece que estas células inmunes, llamadas células efectoras T, han aprendido a protegerse de los ácidos biliares. Estas células T utilizan una red completa de genes para interactuar de forma segura con los ácidos biliares en el intestino delgado. Esta vía puede funcionar mal en al menos algunas personas con enfermedad de Crohn ".
Mark Sundrud, Doctor, Investigación de Scripps, Florida
Los ácidos biliares se producen en el hígado y se liberan durante una comida para ayudar con la digestión y absorción de grasas y vitaminas liposolubles. Se recuperan activamente al final del intestino delgado, en un área llamada íleon, donde atraviesan capas de tejido que contienen la densa red de células inmunitarias intestinales del cuerpo, y finalmente volver a entrar en el torrente sanguíneo para regresar al hígado.
Porque son detergentes, Los ácidos biliares pueden causar toxicidad e inflamación si el sistema se desequilibra. Todo el proceso sigue funcionando gracias a un intrincado sistema de señalización. Los receptores en el núcleo de las células del hígado y de las células de la barrera intestinal detectan la presencia de ácido biliar y le dicen al hígado que retroceda en la producción de ácido biliar si hay demasiado. o producir más si no hay suficiente para digerir una gran cena de bistec, por ejemplo.
Dado lo dañinos que pueden ser los ácidos biliares para las células, Los científicos se han preguntado cómo las células inmunes que viven o visitan el intestino delgado toleran su presencia. El equipo de Sundrud informó anteriormente que un gen llamado MDR1, también conocido como ABCB1, se activa cuando un subconjunto importante de células inmunitarias que circulan en la sangre, llamadas células T CD4 +, hacer su camino hacia el intestino delgado. Allí, MDR1 actúa en las células T transitorias para suprimir la toxicidad de los ácidos biliares y la inflamación del intestino delgado.
En el nuevo estudio, El equipo de Sundrud utiliza un enfoque de cribado genético avanzado para descubrir cómo las células T detectan y responden a los ácidos biliares en el intestino delgado para aumentar la actividad de MDR1.
"El descubrimiento básico de que las células T dedican gran parte de su tiempo y energía a prevenir el estrés y la inflamación provocados por los ácidos biliares destaca conceptos completamente nuevos sobre cómo pensamos y tratamos la enfermedad de Crohn, "Dice Sundrud." Es como si hubiéramos estado cavando en el lugar equivocado en busca de un tesoro, y este trabajo nos da un nuevo mapa que muestra dónde X marca el lugar ".
Las células T contienen una molécula receptora en su núcleo conocida como CAR, abreviatura de receptor de androstano constitutivo. Actuando en el intestino delgado, CAR promueve la expresión de MDR1, y también juega un papel en la activación de un gen antiinflamatorio esencial, IL-10, el equipo encontró.
"Cuando tratamos ratones con pequeñas moléculas similares a fármacos que activan el CAR, el resultado fue la desintoxicación localizada de los ácidos biliares y la reducción de la inflamación, "Dice Sundrud.
Sundrud dice que explorar el potencial terapéutico de la activación de CAR requerirá precaución y creatividad. porque el CAR también es fundamental para descomponer y eliminar otras sustancias en el hígado, incluyendo muchos medicamentos.
"Por último, la terapia de la enfermedad de Crohn que surge de este trabajo podría ser algo que active el CAR localmente en las células T del intestino delgado, o algo que se dirija a otro gen que sea igualmente responsable de promover la comunicación segura entre las células T del intestino delgado y los ácidos biliares, "Dice Sundrud.
También interesante, El equipo descubrió que el sistema de retroalimentación de la inflamación y los ácidos biliares funcionaba de manera algo diferente en el colon junto con los factores del microbioma intestinal. Si bien la flora intestinal tuvo más influencia en el desarrollo y la función de las células T en el colon, fue el receptor nuclear CAR el que tuvo más influencia sobre la inflamación en el intestino delgado.
La inflamación juega un papel tanto positivo como negativo en el cuerpo. Puede dañar el tejido, pero también suprime el crecimiento del cáncer y combate las infecciones. Los tratamientos antiinflamatorios actuales lo apagan sistémicamente, en todo el cuerpo. Eso puede tener consecuencias potencialmente graves, como reducir la resistencia a las infecciones o aliviar el freno en caso de cáncer. Siempre que sea posible, sería preferible dirigir el tratamiento de enfermedades inflamatorias solo al tejido afectado. él dice.
"Los aproximadamente 50 millones de personas que viven en los EE. UU. Con algún tipo de enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune reciben el mismo tratamiento, médicamente, "Dice Sundrud." El santo grial sería idear enfoques farmacológicos para tratar la inflamación solo en tejidos específicos y dejar intactas el resto de las células inmunitarias de su cuerpo, y capaz de defenderse del cáncer y las infecciones microbianas ".
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