Une étude propose une direction de traitement localisée pour une cause de la maladie de Crohn

Les personnes atteintes de la maladie de Crohn sont généralement traitées avec des médicaments anti-inflammatoires puissants qui agissent dans tout leur corps, pas seulement dans leur tube digestif, la création d'un potentiel imprévu, et souvent sérieux, Effets secondaires. Nouvelle recherche du laboratoire de Mark Sundrud, Doctorat, à Scripps Research, La Floride suggère qu'une approche de traitement plus ciblée est possible.

La maladie de Crohn se développe à partir d'une inflammation chronique du tube digestif, souvent l'intestin grêle. Plus d'un demi-million de personnes aux États-Unis vivent avec la maladie, qui peut être débilitante et nécessiter des interventions chirurgicales répétitives pour éliminer les tissus intestinaux endommagés de manière irréversible.

Ecrire dans le journal La nature le 7 avril L'équipe de Sundrud découvre que certaines cellules immunitaires de l'intestin grêle ont développé un mécanisme de détection moléculaire pour se protéger des effets toxiques des concentrations élevées d'acides biliaires là-bas. Ce mécanisme sensoriel peut être manipulé avec de petites molécules ressemblant à des médicaments, ils trouvent, et le traitement a réduit l'inflammation de l'intestin grêle chez la souris.

Il semble que ces cellules immunitaires, appelées cellules effectrices T, ont appris à se protéger des acides biliaires. Ces cellules T utilisent tout un réseau de gènes pour interagir en toute sécurité avec les acides biliaires dans l'intestin grêle. Cette voie peut mal fonctionner chez au moins certaines personnes atteintes de la maladie de Crohn."

Mark Sundrud, Doctorat, Recherche Scripps, Floride

Les acides biliaires sont fabriqués dans le foie et libérés au cours d'un repas pour aider à la digestion et à l'absorption des graisses et des vitamines liposolubles. Ils sont activement recapturés à l'extrémité de l'intestin grêle, dans une zone appelée iléon, où ils traversent des couches de tissus qui contiennent le réseau dense de cellules immunitaires intestinales du corps, et finalement réintégrer la circulation sanguine pour retourner au foie.

Parce que ce sont des détergents, les acides biliaires peuvent provoquer une toxicité et une inflammation si le système devient déséquilibré. L'ensemble du processus se poursuit grâce à un système de signalisation complexe. Les récepteurs dans le noyau des cellules hépatiques et des cellules de la barrière intestinale détectent la présence d'acide biliaire et disent au foie de ralentir la production d'acide biliaire s'il y en a trop, ou pour en produire plus s'il n'y en a pas assez pour digérer un gros dîner de steak, par exemple.

Étant donné à quel point les acides biliaires peuvent être nocifs pour les cellules, les scientifiques se sont demandé comment les cellules immunitaires qui vivent ou visitent l'intestin grêle tolèrent leur présence. L'équipe de Sundrud a précédemment signalé qu'un gène appelé MDR1, également connu sous le nom ABCB1, devient activé lorsqu'un sous-ensemble important de cellules immunitaires qui circulent dans le sang, appelés cellules T CD4+, pénètrent dans l'intestin grêle. Là, MDR1 agit dans les cellules T transitoires pour supprimer la toxicité des acides biliaires et l'inflammation de l'intestin grêle.

Dans la nouvelle étude, L'équipe de Sundrud utilise une approche de criblage génétique avancée pour découvrir comment les cellules T détectent et réagissent aux acides biliaires dans l'intestin grêle pour augmenter l'activité MDR1.

« La découverte fondamentale selon laquelle les cellules T consacrent une grande partie de leur temps et de leur énergie à la prévention du stress et de l'inflammation provoqués par les acides biliaires met en évidence des concepts complètement nouveaux dans notre façon de penser et de traiter la maladie de Crohn, " dit Sundrud. " C'est comme si nous avions creusé au mauvais endroit pour trouver un trésor, et ce travail nous donne une nouvelle carte montrant où X marque l'endroit."

Les cellules T contiennent une molécule réceptrice dans leur noyau appelée CAR, abréviation de récepteur constitutif de l'androstane. Agissant dans l'intestin grêle, CAR favorise l'expression de MDR1, et joue également un rôle dans l'activation d'un gène anti-inflammatoire essentiel, IL-10, l'équipe a trouvé.

"Lorsque nous avons traité des souris avec de petites molécules semblables à des médicaments qui activent la CAR, le résultat a été une détoxification localisée des acides biliaires et une réduction de l'inflammation, " dit Sundrud.

Sundrud dit que l'exploration du potentiel thérapeutique de l'activation de la CAR nécessitera de la prudence et de la créativité, car le CAR est également essentiel pour décomposer et éliminer d'autres substances dans le foie, y compris de nombreux médicaments.

"Finalement, la thérapie de la maladie de Crohn qui émerge de ce travail pourrait être quelque chose qui active la CAR localement dans les cellules T de l'intestin grêle, ou quelque chose qui cible un autre gène qui est également responsable de la promotion de la communication sûre entre les petites cellules T intestinales et les acides biliaires, " dit Sundrud.

Intéressant aussi, l'équipe a découvert que le système de rétroaction des acides biliaires et de l'inflammation fonctionnait quelque peu différemment dans le côlon, de concert avec les facteurs du microbiome intestinal. Alors que la flore intestinale avait plus d'influence sur le développement et la fonction des cellules T dans le côlon, c'était le récepteur nucléaire CAR qui avait le plus d'influence sur l'inflammation dans l'intestin grêle.

L'inflammation joue à la fois des rôles positifs et négatifs dans le corps. Il peut endommager les tissus, mais il supprime également la croissance du cancer et combat les infections. Les traitements anti-inflammatoires actuels l'arrêtent systémiquement, dans tout le corps. Cela peut avoir des conséquences potentiellement graves, comme la réduction de la résistance aux infections ou l'assouplissement du frein au cancer. Diriger le traitement des maladies inflammatoires uniquement vers le tissu affecté serait préférable chaque fois que cela est possible, il dit.

"Les quelque 50 millions de personnes vivant aux États-Unis avec une sorte de maladie inflammatoire auto-immune ou chronique sont toutes traitées de la même manière, médicalement, " Sundrud dit. " Le Saint Graal serait de proposer des approches médicamenteuses pour traiter l'inflammation dans des tissus spécifiques uniquement et de laisser le reste des cellules immunitaires de votre corps intact, et capable de lutter contre le cancer et les infections microbiennes."

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