Estudo oferece orientação de tratamento localizada para uma causa da doença de Crohns

Pessoas com doença de Crohn são geralmente tratadas com medicamentos antiinflamatórios poderosos que agem por todo o corpo, não apenas em seu trato digestivo, criando o potencial para não intencional, e muitas vezes sério, efeitos colaterais. Nova pesquisa do laboratório de Mark Sundrud, PhD, na Scripps Research, Florida sugere que uma abordagem de tratamento mais direcionada é possível.

A doença de Crohn se desenvolve a partir de inflamação crônica no trato digestivo, frequentemente o intestino delgado. Mais de meio milhão de pessoas nos Estados Unidos vivem com a doença, que pode ser debilitante e requer cirurgias repetitivas para remover tecido intestinal irreversivelmente danificado.

Escrevendo no jornal Natureza em 7 de abril, A equipe de Sundrud descobriu que certas células imunológicas no intestino delgado desenvolveram um mecanismo de detecção molecular para se proteger dos efeitos tóxicos das altas concentrações de ácido biliar. Este mecanismo sensorial pode ser manipulado com pequenas moléculas semelhantes a drogas, eles encontram, e o tratamento reduziu a inflamação do intestino delgado em camundongos.

Parece que essas células imunológicas, chamadas células T efetoras, aprenderam como se proteger dos ácidos biliares. Essas células T utilizam toda uma rede de genes para interagir com segurança com os ácidos biliares no intestino delgado. Esta via pode funcionar mal em pelo menos alguns indivíduos com doença de Crohn. "

Mark Sundrud, PhD, Scripps Research, Flórida

Os ácidos biliares são produzidos no fígado e liberados durante uma refeição para ajudar na digestão e absorção de gorduras e vitaminas solúveis em gordura. Eles são recapturados ativamente no final do intestino delgado, em uma área chamada íleo, onde passam por camadas de tecido que contêm a densa rede de células do sistema imunológico intestinal do corpo, e, finalmente, reentrar na corrente sanguínea para retornar ao fígado.

Porque são detergentes, os ácidos biliares podem causar toxicidade e inflamação se o sistema ficar desequilibrado. Todo o processo continua funcionando, graças a um intrincado sistema de sinalização. Os receptores no núcleo das células do fígado e das células da barreira intestinal detectam a presença de ácido biliar e dizem ao fígado para diminuir a produção de ácido biliar se houver muito, ou para produzir mais se não houver o suficiente para digerir um grande jantar de bife, por exemplo.

Dado o quão prejudicial os ácidos biliares podem ser para as células, os cientistas se perguntam como as células imunológicas que vivem ou visitam o intestino delgado toleram sua presença. A equipe de Sundrud relatou anteriormente que um gene chamado MDR1, também conhecido como ABCB1, torna-se ativado quando um importante subconjunto de células imunológicas que circulam no sangue, chamadas células T CD4 +, chegam ao intestino delgado. Lá, O MDR1 atua nas células T transitórias para suprimir a toxicidade dos ácidos biliares e a inflamação do intestino delgado.

No novo estudo, A equipe de Sundrud usa uma abordagem de triagem genética avançada para descobrir como as células T sentem e respondem aos ácidos biliares no intestino delgado para aumentar a atividade do MDR1.

"A descoberta básica de que as células T dedicam muito de seu tempo e energia para prevenir o estresse causado pelos ácidos biliares e a inflamação destaca conceitos completamente novos em como pensamos e tratamos a doença de Crohn, "Sundrud diz." É como se estivéssemos cavando no lugar errado em busca de um tesouro, e este trabalho nos dá um novo mapa mostrando onde X marca o local. "

As células T contêm uma molécula receptora em seu núcleo conhecido como CAR, abreviação de receptor de androstano constitutivo. Atuando no intestino delgado, CAR promove a expressão de MDR1, e também desempenha um papel na ativação de um gene antiinflamatório essencial, IL-10, a equipe encontrou.

"Quando tratamos camundongos com pequenas moléculas semelhantes a drogas que ativam o CAR, o resultado foi a desintoxicação localizada dos ácidos biliares e redução da inflamação, "Diz Sundrud.

Sundrud diz que explorar o potencial terapêutico da ativação do CAR exigirá cautela e criatividade, porque o CAR também é fundamental para quebrar e eliminar outras substâncias do fígado, incluindo muitos medicamentos.

"Em última análise, a terapia da doença de Crohn que emerge deste trabalho pode ser algo que ativa o CAR localmente nas células T do intestino delgado, ou algo que tem como alvo outro gene que é igualmente responsável por promover a comunicação segura entre as células T do intestino delgado e os ácidos biliares, "Diz Sundrud.

Também interessante, a equipe descobriu que o sistema de feedback da inflamação do ácido biliar funcionava de maneira um pouco diferente no cólon, em conjunto com os fatores do microbioma intestinal. Enquanto a flora intestinal teve mais influência no desenvolvimento e função das células T no cólon, foi o receptor nuclear CAR que teve mais influência na inflamação do intestino delgado.

A inflamação desempenha papéis positivos e negativos no corpo. Pode danificar o tecido, mas também suprime o crescimento do câncer e combate infecções. Os atuais tratamentos antiinflamatórios o desligam sistemicamente, por todo o corpo. Isso pode ter consequências potencialmente graves, como reduzir a resistência a infecções ou aliviar o freio contra o câncer. Direcionar o tratamento para doenças inflamatórias apenas para o tecido afetado seria preferível sempre que possível, ele diz.

"Os cerca de 50 milhões de pessoas que vivem nos Estados Unidos com algum tipo de doença inflamatória auto-imune ou crônica são tratadas da mesma forma, medicamente, "Sundrud diz." O Santo Graal seria criar abordagens drogáveis ​​para tratar a inflamação apenas em tecidos específicos e deixar o resto das células imunológicas em seu corpo intactas, e capaz de combater o câncer e infecções microbianas. "

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