Studien tilbyr lokalisert behandlingsretning for en årsak til Crohns sykdom

Personer med Crohns sykdom blir vanligvis behandlet med kraftige antiinflammatoriske medisiner som virker i hele kroppen, ikke bare i fordøyelseskanalen, skape potensial for utilsiktet, og ofte alvorlig bivirkninger. Ny forskning fra laboratoriet til Mark Sundrud, PhD, hos Scripps Research, Florida foreslår at en mer målrettet behandlingstilnærming er mulig.

Crohns sykdom utvikler seg fra kronisk betennelse i fordøyelseskanalen, ofte tynntarmen. Mer enn en halv million mennesker i USA lever med sykdommen, som kan være svekkende og kreve gjentatte operasjoner for å fjerne irreversibelt skadet tarmvev.

Skriver i journalen Natur 7. april, Sundruds team finner ut at visse immunceller i tynntarmen har utviklet en molekylær sansemekanisme for å beskytte seg mot de toksiske effektene av høye gallsyrekonsentrasjoner der. Denne sansemekanismen kan manipuleres med små medikamentlignende molekyler, de finner, og behandlingen reduserte tynntarmsbetennelse hos mus.

Det ser ut til at disse immuncellene, kalt T -effektorceller, har lært hvordan de skal beskytte seg mot gallsyrer. Disse T -cellene bruker et helt nettverk av gener for å samhandle trygt med gallsyrer i tynntarmen. Denne veien kan fungere feil hos minst noen personer med Crohns sykdom. "

Mark Sundrud, PhD, Scripps Research, Florida

Gallsyrer produseres i leveren og frigjøres under et måltid for å hjelpe med fordøyelse og absorpsjon av fett og fettløselige vitaminer. De blir aktivt gjenfanget på slutten av tynntarmen, i et område kalt ileum, hvor de passerer gjennom vevslag som inneholder kroppens tette nettverk av tarmimmunceller, og til slutt gå inn i blodstrømmen for å komme tilbake til leveren.

Fordi de er vaskemidler, gallsyrer kan forårsake toksisitet og betennelse hvis systemet blir ubalansert. Hele prosessen fortsetter å nynne takket være et intrikat signalsystem. Reseptorer i kjernen i både leverceller og tarmbarriere celler fornemmer tilstedeværelsen av gallesyre og forteller leveren å gå tilbake på galdesyreproduksjon hvis det er for mye, eller for å produsere mer hvis det ikke er nok til å fordøye en stor biffmiddag, for eksempel.

Gitt hvor skadelige gallsyrer potensielt kan være for celler, forskere har lurt på hvordan immunceller som lever i eller besøker tynntarmen i det hele tatt tolererer deres tilstedeværelse. Sundruds team rapporterte tidligere at et gen kalt MDR1, også kjent som ABCB1, blir aktivert når en viktig undergruppe av immunceller som sirkulerer i blod, kalt CD4+ T -celler, komme seg inn i tynntarmen. Der, MDR1 virker i forbigående T -celler for å undertrykke gallsyretoksisitet og tarmbetennelse.

I den nye studien, Sundruds team bruker en avansert genetisk screeningmetode for å avdekke hvordan T -celler sanser og reagerer på gallsyrer i tynntarmen for å øke MDR1 -aktiviteten.

"Den grunnleggende oppdagelsen som T-celler bruker så mye av sin tid og energi på å forhindre gallsyredrevet stress og betennelse, fremhever helt nye konsepter i hvordan vi tenker og behandler Crohns sykdom, "Sier Sundrud." Det er som om vi har gravd på feil sted etter skatter, og dette verket gir oss et nytt kart som viser hvor X markerer stedet. "

T -cellene inneholder et reseptormolekyl i kjernen, kjent som CAR, kort for konstitutiv androstanreseptor. Virker i tynntarmen, CAR fremmer uttrykk for MDR1, og spiller også en rolle i aktiveringen av et essensielt antiinflammatorisk gen, IL-10, laget fant.

"Da vi behandlet mus med stofflignende små molekyler som aktiverer CAR, resultatet var lokal avgiftning av gallsyrer og reduksjon av betennelse, "Sier Sundrud.

Sundrud sier å utforske det terapeutiske potensialet for CAR -aktivering vil kreve forsiktighet og kreativitet, fordi CAR også er kritisk for å bryte ned og eliminere andre stoffer i leveren, inkludert mange medisiner.

"Til syvende og sist, Crohns sykdomsterapi som kommer fra dette arbeidet kan være noe som aktiverer CAR lokalt i tynntarm T -celler, eller noe som retter seg mot et annet gen som på samme måte er ansvarlig for å fremme sikker kommunikasjon mellom tynntarm T -celler og gallsyrer, "Sier Sundrud.

Også interessant, teamet fant ut at tilbakemeldingssystemet for gallsyrebetennelse fungerte noe annerledes i tykktarmen sammen med tarmmikrobiomfaktorer. Selv om tarmfloraen hadde større innflytelse på T -celleutvikling og funksjon i tykktarmen, det var kjernefysisk reseptor CAR som hadde større innflytelse på betennelse i tynntarmen.

Betennelse spiller både positive og negative roller i kroppen. Det kan skade vev, men det undertrykker også kreftvekst og bekjemper infeksjoner. De nåværende antiinflammatoriske behandlingene slår det av systemisk, gjennom hele kroppen. Det kan få potensielt alvorlige konsekvenser, som å redusere motstanden mot infeksjoner eller lette bremsen mot kreft. Behandling av inflammatoriske sykdommer bare til det berørte vevet vil være å foretrekke når det er mulig, han sier.

"De omtrent 50 millioner menneskene som bor i USA med en slags autoimmun eller kronisk inflammatorisk sykdom, behandles alle likt. medisinsk, "Sundrud sier." Den hellige gral ville være å komme på medikamentelle metoder for å behandle betennelse i bare spesifikke vev og la resten av immuncellene i kroppen urørt, og i stand til å bekjempe kreft og mikrobielle infeksjoner. "

• Unikt soppmiljø i lungene
• Studie avslører nye mutasjoner som gjør kreftresistent mot KRAS-målrettede behandlinger