Lo studio offre una direzione di trattamento localizzata per una causa della malattia di Crohn

Le persone con malattia di Crohn sono in genere trattate con potenti farmaci antinfiammatori che agiscono in tutto il corpo, non solo nel loro tratto digestivo, creando il potenziale per non intenzionale, e spesso grave, effetti collaterali. Nuova ricerca dal laboratorio di Mark Sundrud, dottorato di ricerca, presso Scripps Research, La Florida suggerisce che è possibile un approccio terapeutico più mirato.

La malattia di Crohn si sviluppa da un'infiammazione cronica nel tratto digestivo, spesso l'intestino tenue. Più di mezzo milione di persone negli Stati Uniti vivono con la malattia, che può essere debilitante e richiedere interventi chirurgici ripetitivi per rimuovere il tessuto intestinale danneggiato in modo irreversibile.

Scrivere sul diario Natura il 7 aprile Il team di Sundrud ha scoperto che alcune cellule immunitarie nell'intestino tenue hanno sviluppato un meccanismo di rilevamento molecolare per proteggersi dagli effetti tossici delle alte concentrazioni di acidi biliari. Questo meccanismo sensoriale può essere manipolato con piccole molecole simili a farmaci, loro trovano, e il trattamento ha ridotto l'infiammazione dell'intestino tenue nei topi.

Sembra che queste cellule immunitarie, chiamate cellule effettrici T, hanno imparato a proteggersi dagli acidi biliari. Queste cellule T utilizzano un'intera rete di geni per interagire in modo sicuro con gli acidi biliari nell'intestino tenue. Questo percorso potrebbe non funzionare correttamente in almeno alcuni individui con malattia di Crohn".

Mark Sundrud, dottorato di ricerca, Scripps ricerca, Florida

Gli acidi biliari vengono prodotti nel fegato e rilasciati durante un pasto per aiutare la digestione e l'assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili. Vengono attivamente ripresi alla fine dell'intestino tenue, in una zona chiamata ileo, dove passano attraverso strati di tessuto che contengono la fitta rete di cellule immunitarie intestinali del corpo, e infine rientrare nel flusso sanguigno per tornare al fegato.

Perché sono detersivi, gli acidi biliari possono causare tossicità e infiammazione se il sistema diventa sbilanciato. L'intero processo continua a canticchiare grazie a un intricato sistema di segnalazione. I recettori nel nucleo sia delle cellule epatiche che delle cellule della barriera intestinale rilevano la presenza di acido biliare e dicono al fegato di fare marcia indietro sulla produzione di acido biliare se ce n'è troppo, o per produrre di più se non ce ne sono abbastanza per digerire una cena con una grossa bistecca, Per esempio.

Dato quanto gli acidi biliari possano essere potenzialmente dannosi per le cellule, gli scienziati si sono chiesti come le cellule immunitarie che vivono o visitano l'intestino tenue possano tollerare la loro presenza. Il team di Sundrud aveva precedentemente riferito che un gene chiamato MDR1, noto anche come ABCB1, si attiva quando un importante sottoinsieme di cellule immunitarie che circolano nel sangue, chiamate cellule T CD4+, si fanno strada nell'intestino tenue. Là, MDR1 agisce nelle cellule T transitorie per sopprimere la tossicità degli acidi biliari e l'infiammazione dell'intestino tenue.

Nel nuovo studio, Il team di Sundrud utilizza un approccio di screening genetico avanzato per scoprire come le cellule T percepiscono e rispondono agli acidi biliari nell'intestino tenue per aumentare l'attività MDR1.

"La scoperta di base che le cellule T dedicano così tanto tempo ed energia alla prevenzione dello stress e dell'infiammazione causati dagli acidi biliari evidenzia concetti completamente nuovi nel modo in cui pensiamo e trattiamo la malattia di Crohn, "Dice Sundrud. "È come se avessimo scavato nel posto sbagliato alla ricerca di un tesoro, e questo lavoro ci fornisce una nuova mappa che mostra dove X segna il punto."

Le cellule T contengono una molecola recettore nel loro nucleo nota come CAR, abbreviazione di recettore costitutivo dell'androstano. Agendo nell'intestino tenue, CAR promuove l'espressione di MDR1, e svolge anche un ruolo nell'attivazione di un gene antinfiammatorio essenziale, IL-10, la squadra ha trovato.

"Quando abbiamo trattato i topi con piccole molecole simili a farmaci che attivano CAR, il risultato è stata la disintossicazione localizzata degli acidi biliari e la riduzione dell'infiammazione, "Dice Sundrud.

Sundrud afferma che esplorare il potenziale terapeutico dell'attivazione della CAR richiederà cautela e creatività, perché CAR è anche fondamentale per scomporre ed eliminare altre sostanze nel fegato, compresi molti medicinali.

"In definitiva, la terapia del morbo di Crohn che emerge da questo lavoro potrebbe essere qualcosa che attiva la CAR localmente nelle cellule T del piccolo intestino, o qualcosa che prende di mira un altro gene che è similmente responsabile della promozione della comunicazione sicura tra le cellule T del piccolo intestino e gli acidi biliari, "Dice Sundrud.

Interessante anche, il team ha scoperto che il sistema di feedback dell'infiammazione degli acidi biliari ha funzionato in modo leggermente diverso nel colon in concerto con i fattori del microbioma intestinale. Mentre la flora intestinale ha avuto una maggiore influenza sullo sviluppo e sulla funzione delle cellule T nel colon, era il recettore nucleare CAR ad avere più influenza sull'infiammazione nell'intestino tenue.

L'infiammazione svolge ruoli sia positivi che negativi nel corpo. Può danneggiare i tessuti, ma sopprime anche la crescita del cancro e combatte le infezioni. Gli attuali trattamenti antinfiammatori lo spengono a livello sistemico, in tutto il corpo. Ciò può avere conseguenze potenzialmente gravi, come ridurre la resistenza alle infezioni o allentare il freno al cancro. Dirigere il trattamento per le malattie infiammatorie solo al tessuto colpito sarebbe preferibile quando possibile, lui dice.

"I circa 50 milioni di persone che vivono negli Stati Uniti con una sorta di malattia autoimmune o infiammatoria cronica sono tutte trattate allo stesso modo, medico, "Dice Sundrud. "Il Santo Graal sarebbe trovare approcci farmacologici per trattare l'infiammazione solo in tessuti specifici e lasciare intatto il resto delle cellule immunitarie del corpo, e in grado di difendersi dal cancro e dalle infezioni microbiche".

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