Štúdia ponúka lokalizovaný liečebný smer pre príčinu Crohnovej choroby

Ľudia s Crohnovou chorobou sú zvyčajne liečení silnými protizápalovými liekmi, ktoré pôsobia v celom ich tele, nielen v ich tráviacom trakte, vytváranie potenciálu pre nechcené, a často vážne, vedľajšie účinky. Nový výskum z laboratória Marka Sundruda, PhD., v Scripps Research, Florida navrhuje cielenejší prístup k liečbe.

Crohnova choroba vzniká chronickým zápalom v zažívacom trakte, často tenké črevo. Viac ako pol milióna ľudí v USA žije s touto chorobou, ktoré môžu byť oslabujúce a vyžadujú si opakované operácie na odstránenie nenávratne poškodeného črevného tkaniva.

Písanie do denníka Príroda 7. apríla Tím Sundrudu zistil, že niektoré imunitné bunky v tenkom čreve vyvinuli mechanizmus molekulárneho snímania, aby sa chránili pred toxickými účinkami tamojších vysokých koncentrácií žlčových kyselín. Tento senzorický mechanizmus je možné manipulovať s malými molekulami podobnými drogám, našli, a liečba znížila zápal tenkého čreva u myší.

Zdá sa, že tieto imunitné bunky, nazývané T efektorové bunky, Naučili sa, ako sa chrániť pred žlčovými kyselinami. Tieto T bunky využívajú celú sieť génov na bezpečnú interakciu so žlčovými kyselinami v tenkom čreve. Táto cesta môže zlyhať aspoň u niektorých jedincov s Crohnovou chorobou. "

Mark Sundrud, PhD., Výskum skriptov, Florida

Žlčové kyseliny sa vyrábajú v pečeni a uvoľňujú sa počas jedla, aby pomohli s trávením a vstrebávaním tukov a vitamínov rozpustných v tukoch. Aktívne sa zachytávajú na konci tenkého čreva, v oblasti nazývanej ileum, kde prechádzajú vrstvami tkaniva, ktoré obsahujú hustú sieť črevných imunitných buniek tela, a nakoniec znova vstúpiť do krvného obehu, aby sa vrátil do pečene.

Pretože sú to čistiace prostriedky, žlčové kyseliny môžu spôsobiť toxicitu a zápal, ak sa systém stane nevyváženým. Celý proces neustále bzučí vďaka zložitému signalizačnému systému. Receptory v jadre pečeňových buniek a črevných bariérových buniek snímajú prítomnosť žlčovej kyseliny a v prípade, že je jej príliš veľa, informujú pečeň, aby ustúpila od produkcie žlčových kyselín. alebo vyrobiť viac, ak nie je dostatok na strávenie veľkej steakovej večere, napríklad.

Vzhľadom na to, aké škodlivé môžu byť pre bunky žlčové kyseliny, vedcov zaujímalo, ako imunitné bunky, ktoré žijú v tenkom čreve alebo ho navštevujú, vôbec tolerujú ich prítomnosť. Sundrudov tím predtým uviedol, že gén nazývaný MDR1, tiež známy ako ABCB1, aktivuje sa, keď dôležitá podskupina imunitných buniek cirkuluje v krvi, nazývané CD4+ T bunky, sa dostali do tenkého čreva. Tam, MDR1 pôsobí v prechodných T bunkách na potlačenie toxicity žlčových kyselín a zápalu tenkého čreva.

V novej štúdii Tím Sundrud používa pokročilý prístup genetického skríningu, aby odhalil, ako T bunky vnímajú a reagujú na žlčové kyseliny v tenkom čreve, aby zvýšili aktivitu MDR1.

„Základný objav, že T bunky venujú toľko času a energie prevencii stresu a zápalu vyvolaného žlčovými kyselinami, zdôrazňuje úplne nové koncepty toho, ako o Crohnovej chorobe premýšľame a ako ju liečime, „Sundrud hovorí.“ Akoby sme hľadali poklad na zlom mieste, a táto práca nám dáva novú mapu ukazujúcu, kde X označuje miesto. “

T -bunky obsahujú v jadre receptorovú molekulu známu ako CAR, skratka pre konštitučný androstanový receptor. Pôsobiace v tenkom čreve, CAR podporuje expresiu MDR1, a tiež hrá úlohu pri aktivácii základného protizápalového génu, IL-10, tím našiel.

„Keď sme liečili myši malými molekulami podobnými liečivám, ktoré aktivujú CAR, výsledkom bola lokalizovaná detoxikácia žlčových kyselín a zníženie zápalu, „Sundrud hovorí.

Sundrud hovorí, že skúmanie terapeutického potenciálu aktivácie CAR si bude vyžadovať opatrnosť a kreativitu, pretože CAR je tiež rozhodujúci pre štiepenie a vylučovanie iných látok v pečeni, vrátane mnohých liekov.

„Nakoniec, terapia Crohnovej choroby, ktorá vyplýva z tejto práce, môže byť niečo, čo lokálne aktivuje CAR v T bunkách tenkého čreva, alebo niečo, čo sa zameriava na iný gén, ktorý je podobne zodpovedný za podporu bezpečnej komunikácie medzi T bunkami tenkého čreva a žlčovými kyselinami, „Sundrud hovorí.

Tiež zaujímavé, tím zistil, že systém spätnej väzby zápalu žlčových kyselín funguje v hrubom čreve trochu inak v súlade s faktormi črevného mikrobiómu. Kým črevná flóra mala väčší vplyv na vývoj a funkciu T buniek v hrubom čreve, bol to jadrový receptor CAR, ktorý mal väčší vplyv na zápal v tenkom čreve.

Zápal má v tele pozitívnu aj negatívnu úlohu. Môže poškodiť tkanivo, ale tiež potláča rast rakoviny a bojuje proti infekciám. Súčasné protizápalové procedúry ju systémovo vypínajú, po celom tele. To môže mať potenciálne vážne dôsledky, ako je zníženie odolnosti voči infekciám alebo uvoľnenie brzdy pri rakovine. Nasmerovanie liečby zápalových ochorení iba na postihnuté tkanivo by bolo vhodnejšie, ak je to možné, on hovorí.

„Zhruba 50 miliónov ľudí žijúcich v USA s nejakým autoimunitným alebo chronickým zápalovým ochorením je liečených rovnako, lekársky, „Sundrud hovorí.“ Svätým grálom by bolo prísť s liečiteľskými prístupmi na liečbu zápalu iba v špecifických tkanivách a zvyšok imunitných buniek vo vašom tele nechať nedotknutý, a schopný zvládať rakovinu a mikrobiálne infekcie. "

• Jedinečné hubové prostredie v pľúcach
• Štúdia odhaľuje nové mutácie, ktoré robia rakovinu odolnú voči terapiám zameraným na KRAS