Studie biedt gelokaliseerde behandelrichting voor een oorzaak van de ziekte van Crohn

Het lijkt erop dat deze immuuncellen, T-effectorcellen genoemd, hebben geleerd hoe ze zichzelf kunnen beschermen tegen galzuren. Deze T-cellen gebruiken een heel netwerk van genen om veilig te interageren met galzuren in de dunne darm. Deze route kan bij ten minste sommige personen met de ziekte van Crohn niet goed werken."

Mark Sundrud, doctoraat, Scripps-onderzoek, Florida

Galzuren worden gemaakt in de lever en komen vrij tijdens een maaltijd om te helpen bij de vertering en opname van vetten en vetoplosbare vitamines. Ze worden actief teruggevangen aan het einde van de dunne darm, in een gebied dat het ileum wordt genoemd, waar ze door weefsellagen gaan die het dichte netwerk van intestinale immuuncellen van het lichaam bevatten, en uiteindelijk opnieuw in de bloedstroom terechtkomen voor terugkeer naar de lever.

Omdat het wasmiddelen zijn, galzuren kunnen toxiciteit en ontsteking veroorzaken als het systeem uit balans raakt. Het hele proces blijft neuriën dankzij een ingewikkeld signaleringssysteem. Receptoren in de kern van zowel levercellen als darmbarrièrecellen voelen de aanwezigheid van galzuur en vertellen de lever om de galzuurproductie terug te draaien als er te veel is. of om meer te produceren als er niet genoeg zijn om een ​​groot steakdiner te verteren, bijvoorbeeld.

Gezien hoe schadelijk galzuren mogelijk kunnen zijn voor cellen, wetenschappers hebben zich afgevraagd hoe immuuncellen die in de dunne darm leven of de dunne darm bezoeken, hun aanwezigheid überhaupt tolereren. Het team van Sundrud meldde eerder dat een gen genaamd MDR1 ook bekend als ABCB1, wordt geactiveerd wanneer een belangrijke subset van immuuncellen die in het bloed circuleren, genaamd CD4+ T-cellen, hun weg vinden naar de dunne darm. Daar, MDR1 werkt in tijdelijke T-cellen om galzuurtoxiciteit en dunnedarmontsteking te onderdrukken.

In de nieuwe studie Het team van Sundrud gebruikt een geavanceerde genetische screeningsaanpak om te ontdekken hoe T-cellen galzuren in de dunne darm voelen en erop reageren om de MDR1-activiteit te verhogen.

"De fundamentele ontdekking dat T-cellen zoveel van hun tijd en energie besteden aan het voorkomen van door galzuur aangedreven stress en ontstekingen, benadrukt volledig nieuwe concepten in hoe we denken over de ziekte van Crohn en deze behandelen, " zegt Sundrud. "Het is alsof we op de verkeerde plek naar schatten hebben gegraven, en dit werk geeft ons een nieuwe kaart die laat zien waar X de plek markeert."

De T-cellen bevatten een receptormolecuul in hun kern, bekend als CAR, afkorting voor constitutieve androstaanreceptor. Handelend in de dunne darm, CAR bevordert de expressie van MDR1, en speelt ook een rol bij het activeren van een essentieel ontstekingsremmend gen, IL-10, het team gevonden.

"Toen we muizen behandelden met medicijnachtige kleine moleculen die CAR activeren, het resultaat was gelokaliseerde ontgifting van galzuren en vermindering van ontsteking, ' zegt Sundrud.

Sundrud zegt dat het verkennen van het therapeutische potentieel van CAR-activering voorzichtigheid en creativiteit vereist, omdat CAR ook van cruciaal belang is voor het afbreken en elimineren van andere stoffen in de lever, waaronder veel medicijnen.

"Uiteindelijk, de therapie voor de ziekte van Crohn die uit dit werk naar voren komt, kan iets zijn dat CAR lokaal activeert in T-cellen in de dunne darm, of iets dat zich richt op een ander gen dat op dezelfde manier verantwoordelijk is voor het bevorderen van de veilige communicatie tussen T-cellen in de dunne darm en galzuren, ' zegt Sundrud.

Ook interessant, het team ontdekte dat het feedbacksysteem voor galzuurontsteking enigszins anders werkte in de dikke darm in combinatie met darmmicrobioomfactoren. Terwijl de darmflora meer invloed had op de ontwikkeling en functie van T-cellen in de dikke darm, het was de nucleaire receptor CAR die meer invloed had op ontstekingen in de dunne darm.

Ontsteking speelt zowel een positieve als een negatieve rol in het lichaam. Het kan weefsel beschadigen, maar het onderdrukt ook de groei van kanker en bestrijdt infecties. De huidige ontstekingsremmende behandelingen sluiten het systemisch af, door het hele lichaam. Dat kan mogelijk ernstige gevolgen hebben, zoals het verlagen van de weerstand tegen infecties of het verminderen van de rem op kanker. Waar mogelijk zou de behandeling van ontstekingsziekten alleen op het aangetaste weefsel moeten worden gericht, hij zegt.

"De ongeveer 50 miljoen mensen die in de VS wonen met een soort auto-immuunziekte of chronische ontstekingsziekte worden allemaal op dezelfde manier behandeld. medisch, " zegt Sundrud. "De heilige graal zou zijn om medicamenteuze benaderingen te bedenken om ontstekingen in specifieke weefsels te behandelen en de rest van de immuuncellen in je lichaam onaangeroerd te laten, en in staat om kanker en microbiële infecties af te weren."

• Unieke schimmelomgeving in de longen
• Studie onthult nieuwe mutaties die kanker resistent maken tegen KRAS-gerichte therapieën