Študija ponuja lokalizirano smer zdravljenja za vzrok Crohnove bolezni

Ljudje s Crohnovo boleznijo se običajno zdravijo z močnimi protivnetnimi zdravili, ki delujejo po vsem telesu, ne samo v prebavnem traktu, ustvarjanje potenciala za nenamerno, in pogosto resno, stranski učinki. Nova raziskava iz laboratorija Marka Sundruda, Doktor znanosti, pri Scripps Research, Florida predlaga, da je možen bolj ciljno usmerjen pristop k zdravljenju.

Crohnova bolezen se razvije zaradi kroničnega vnetja v prebavnem traktu, pogosto tanko črevo. Več kot pol milijona ljudi v Združenih državah živi s to boleznijo, ki so lahko izčrpavajoče in zahtevajo ponavljajoče se operacije za odstranitev nepopravljivo poškodovanega črevesnega tkiva.

Pisanje v reviji Narava 7. aprila, Sundrudova ekipa ugotavlja, da so nekatere imunske celice v tankem črevesju razvile mehanizem molekularnega zaznavanja, da se zaščitijo pred strupenimi učinki visokih koncentracij žolčnih kislin. Ta senzorični mehanizem je mogoče upravljati z majhnimi drogam podobnimi molekulami, najdejo, zdravljenje pa je zmanjšalo vnetje tankega črevesja pri miših.

Zdi se, da te imunske celice, imenovane T efektorske celice, so se naučili zaščititi pred žolčnimi kislinami. Te celice T uporabljajo celotno mrežo genov za varno interakcijo z žolčnimi kislinami v tankem črevesju. Ta pot lahko pride do okvare pri vsaj nekaterih posameznikih s Crohnovo boleznijo. "

Mark Sundrud, Doktor znanosti, Scripps raziskave, Florida

Žolčne kisline nastajajo v jetrih in se sproščajo med obrokom, da pomagajo pri prebavi in ​​absorpciji maščob in v maščobi topnih vitaminov. Aktivno se ponovno ujamejo na koncu tankega črevesa, na območju, imenovanem ileum, kjer prehajajo skozi plasti tkiva, ki vsebujejo gosto telesno mrežo črevesnih imunskih celic, in nazadnje ponovno vstopijo v krvni obtok, da se vrnejo v jetra.

Ker so detergenti, žolčne kisline lahko povzročijo strupenost in vnetje, če sistem postane neuravnotežen. Zahvaljujoč zapletenemu signalizacijskemu sistemu ves čas šepeta. Receptorji v jedru jetrnih celic in črevesnih pregradnih celic zaznajo prisotnost žolčne kisline in jeterju sporočijo, naj se, če je preveč, umakne pri proizvodnji žolčnih kislin, ali pridelati več, če ni dovolj za prebavo velike večerje zrezka, na primer.

Glede na to, kako lahko žolčne kisline škodujejo celicam, znanstveniki so se spraševali, kako imunske celice, ki živijo v tankem črevesju ali ga obiščejo, sploh prenašajo njihovo prisotnost. Sundrudova ekipa je že poročala, da je gen, imenovan MDR1, znan tudi kot ABCB1, se aktivira, ko pomembna podskupina imunskih celic, ki krožijo v krvi, imenovane celice CD4+ T, prodrejo v tanko črevo. Tam, MDR1 deluje v prehodnih celicah T in zavira toksičnost žolčnih kislin in vnetje tankega črevesja.

V novi študiji je Sundrudova ekipa uporablja napreden pristop k genetskemu presejanju, da odkrije, kako celice T zaznavajo in se odzivajo na žolčne kisline v tankem črevesju, da povečajo aktivnost MDR1.

"Osnovno odkritje, da celice T namenijo toliko svojega časa in energije za preprečevanje stresa in vnetja, ki ga povzročajo žolčne kisline, izpostavlja popolnoma nove koncepte v našem razmišljanju in zdravljenju Crohnove bolezni, "Pravi Sundrud." Kot da smo na napačnem mestu kopali zaklad, in to delo nam daje nov zemljevid, ki prikazuje, kje X označuje točko. "

T celice vsebujejo receptorsko molekulo v svojem jedru, znano kot CAR, okrajšava za konstitutivni androstanski receptor. Deluje v tankem črevesju, CAR spodbuja izražanje MDR1, igra tudi vlogo pri aktiviranju bistvenega protivnetnega gena, IL-10, ekipa je našla.

"Ko smo miši zdravili z drogami podobnimi majhnimi molekulami, ki aktivirajo CAR, rezultat je bila lokalna razstrupljanje žolčnih kislin in zmanjšanje vnetja, "Pravi Sundrud.

Sundrud pravi, da bo za raziskovanje terapevtskega potenciala aktivacije CAR potrebna previdnost in ustvarjalnost, ker je CAR ključnega pomena tudi za razgradnjo in odstranjevanje drugih snovi v jetrih, vključno z mnogimi zdravili.

"Na koncu, terapija Crohnove bolezni, ki izhaja iz tega dela, je lahko nekaj, kar lokalno aktivira CAR v tankih črevesnih T celicah, ali nekaj, kar cilja na drug gen, ki je podobno odgovoren za spodbujanje varne komunikacije med tankimi črevesnimi T celicami in žolčnimi kislinami, "Pravi Sundrud.

Prav tako zanimivo, ekipa je ugotovila, da je sistem povratnih informacij o vnetju žolčnih kislin deloval nekoliko drugače v debelem črevesu skupaj z mikrobiomskimi faktorji črevesja. Črevesna flora je imela večji vpliv na razvoj in delovanje celic T v debelem črevesu, jedrski receptor CAR je imel večji vpliv na vnetje v tankem črevesju.

Vnetje ima v telesu tako pozitivno kot negativno vlogo. Lahko poškoduje tkivo, zavira pa tudi rast raka in se bori proti okužbam. Sedanja protivnetna zdravljenja ga sistemsko zapirajo, po celem telesu. To ima lahko potencialno resne posledice, na primer zmanjšanje odpornosti proti okužbam ali popuščanje zavore pri raku. Kadar je to izvedljivo, bi bilo bolje usmeriti zdravljenje vnetnih bolezni le na prizadeto tkivo, on reče.

"Približno 50 milijonov ljudi, ki živijo v ZDA z nekakšno avtoimunsko ali kronično vnetno boleznijo, se zdravi enako, medicinsko, "Pravi Sundrud." Sveti gral bi bil oblikovanje pristopov za zdravljenje vnetja samo v določenih tkivih, preostale imunske celice v telesu pa nedotaknjene, in se lahko borijo proti raku in mikrobnim okužbam. "

• Edinstveno glivično okolje v pljučih
• Študija razkriva nove mutacije, zaradi katerih je rak odporen na terapije, usmerjene v KRAS