Studien banar väg för utveckling av nya läkemedel mot C. difficile -infektion

En ny studie banar väg för utvecklingen av nästa generations terapi för förebyggande och behandling av Clostridioides difficile infektion (CDI), den vanligaste orsaken till vårdförvärvade gastrointestinala infektioner och dödsfall i utvecklade länder.

Publicerad idag i Naturkommunikation , studien avslöjar den första 3D -strukturen av Clostridioides difficile toxin B (TcdB) i komplex med kondroitinsulfat proteoglycan 4 (CSPG4), en mänsklig receptor. Studien leddes av seniorförfattaren Rongsheng Jin, Doktorsexamen, professor vid Institutionen för fysiologi och biofysik vid University of California, Irvine, Medicinsk skola, och Min Dong, Doktorsexamen, docent vid Harvard Medical School.

TcdB är en av två homologa C. difficile exotoxiner, som är viktiga virulensfaktorer som är ansvariga för spridningen av C. difficile infektioner. TcdB ensam kan orsaka hela spektrumet av sjukdomar associerade med CDI hos människor. "

Rongsheng Jin, Doktorsexamen, Professor, Institutionen för fysiologi och biofysik, University of California, Irvine, Medicinsk skola

Tidigare studier hade identifierat CSPG4 som en potentiell receptor för TcdB, emellertid var den patofysiologiska relevansen och molekylära detaljer okända. Resultat från denna nya studie avslöjar en unik bindningsplats som involverar TcdB och CSPG4, och visar också att CSPG4-bindande rester är mycket bevarade över de flesta TcdB-varianter som hittills är kända.

CDI har blivit den vanligaste orsaken till antibiotikarelaterad diarré och gastroenteritassocierad död i utvecklade länder, står för cirka 223, 900 infektioner, 12, 800 dödsfall, och 1 miljard dollar i sjukvårdskostnader i USA 2017. Det klassificeras som ett av de fem bästa ”akuta hoten” av CDC. Det finns också en växande global oro kring uppkomsten av snabbt spridande hypervirulent C. difficile påfrestningar, påminner om den nuvarande COVID -pandemin.

"Vad dessa nya fynd berättar för oss är att en rationellt utformad CSPG4-härmande lockbete kan neutralisera stora TcdB-varianter, ger en unik terapeutisk väg för att bekämpa några av de hypervirulenta C. difficile påfrestningar, "sade Jin. Däremot, forskare avslöjade också att den terapeutiska mekanismen för bezlotoxumab, den enda FDA-godkända anti-TcdB-antikroppen, är känslig för att undkomma mutationer i vissa bakteriestammar.

Den nuvarande vårdstandarden för CDI innefattar behandlingar med bredspektrumantibiotika, vilket ofta leder till frekvent återkommande sjukdom. Även om bezlotoxumab kan minska återfall av CDI hos vissa patienter, resultat från detta och några tidigare studier indikerar att det har en svagare styrka mot vissa TcdB -varianter.

"Vi har designat en CSPG4-efterliknande lokkedja baserat på 3D-strukturen vi observerade, som kan neutralisera stora TcdB -varianter och är överlägsen bezlotoxumab på en större TcdB -variant från en hypervirulent stam (TcdB2) i våra studier. Som en mycket konserverad cellulär receptor för TcdB, en CSPG4 decoy -molekyl skulle vara svårt för TcdB att fly, eftersom alla mutationer som stör toxinbindningen till lockbete också skulle störa bindningen till dess naturliga receptorer, "sa Jin.

Forskargruppen har också utvecklat en familj av rekombinant proteinerapi baserat på dessa nya fynd, liksom på en tidigare upptäckt om hur TcdB känner igen en annan mänsklig receptor Frizzled (FZD).

"Vi undersöker nu de terapeutiska egenskaperna hos dessa nya antitoxinmolekyler, och vi tror att de kan ge ett bredspektrumskydd och neutralisering mot de flesta kända TcdB-varianterna, vilket förbättrar befintlig antikroppsterapi för CDI, "sa Jin, vars team har lämnat patent på dessa neutraliserande molekyler.

• Kommensala bakterier i tarmarna producerar föreningar som hämmar SARS-CoV-2
• Protein som finns i möss immunsystem kan skydda spädbarn från nekrotiserande enterokolit