Štúdia otvára cestu pre vývoj nových terapeutík pre infekciu C. difficile

Nová štúdia otvára cestu pre vývoj terapeutík novej generácie na prevenciu a liečbu Clostridioides difficile infekcia (CDI), najčastejšou príčinou gastrointestinálnych infekcií a úmrtí získavaných zo zdravotnej starostlivosti v rozvinutých krajinách.

Publikované dnes v Prírodné komunikácie , štúdia odhaľuje prvú 3D štruktúru Clostridioides difficile toxín B (TcdB) v komplexe s chondroitín sulfátom proteoglykánom 4 (CSPG4), ľudský receptor. Štúdiu spoluviedol starší autor Rongsheng Jin, PhD., profesor na Katedre fyziológie a biofyziky na Kalifornskej univerzite, Irvine, Lekárska fakulta, a Min Dong, PhD., docent na Harvardskej lekárskej škole.

TcdB je jedným z dvoch homológnych C. difficile exotoxíny, ktoré sú hlavnými faktormi virulencie zodpovednými za šírenie C. difficile infekcie. Samotný TcdB je schopný spôsobiť celé spektrum chorôb spojených s CDI u ľudí. "

Rongsheng Jin, PhD., Profesor, Katedra fyziológie a biofyziky, Kalifornská univerzita, Irvine, Lekárska fakulta

Predchádzajúce štúdie identifikovali CSPG4 ako potenciálny receptor pre TcdB, patofyziologický význam a molekulárne detaily však neboli známe. Výsledky tejto novej štúdie odhaľujú jedinečné väzbové miesto zahŕňajúce TcdB a CSPG4, a tiež ukazujú, že zvyšky viažuce CSPG4 sú vysoko konzervované vo väčšine doposiaľ známych variantov TcdB.

CDI sa stalo v rozvinutých krajinách najčastejšou príčinou hnačiek spojených s antibiotikami a úmrtí spojených s gastroenteritídou, čo predstavuje približne 223, 900 infekcií, 12, 800 mŕtvych, a 1 miliarda dolárov nákladov na zdravotnú starostlivosť v USA v roku 2017. CDC je zaradené medzi jednu z prvých piatich „naliehavých hrozieb“. Rastú aj globálne obavy v súvislosti so vznikom rýchlo sa šíriaceho hypervirulentu C. difficile kmene, pripomína súčasnú pandémiu COVID.

„Tieto nové zistenia nám hovoria, že racionálne navrhnutá návnada napodobňujúca CSPG4 by mohla neutralizovať hlavné varianty TcdB, poskytuje jedinečnú terapeutickú cestu pre boj s niektorými hypervirulentnými C. difficile kmene, "povedal Jin. Naopak, vedci tiež odhalili, že terapeutický mechanizmus bezlotoxumabu, jediná protilátka anti-TcdB schválená FDA, je citlivý na unikajúce mutácie v niektorých bakteriálnych kmeňoch.

Súčasný štandard starostlivosti o CDI zahŕňa liečbu širokospektrálnymi antibiotikami, ktoré často vedú k častému opakovaniu chorôb. Aj keď bezlotoxumab môže u niektorých pacientov znížiť mieru recidívy CDI, výsledky z tohto a niektoré predchádzajúce štúdie naznačujú, že má slabšiu účinnosť proti niektorým variantom TcdB.

„Navrhli sme návnadu napodobňujúcu CSPG4 na základe 3D štruktúry, ktorú sme pozorovali, ktorý by mohol v našich štúdiách neutralizovať hlavné varianty TcdB a je lepší ako bezlotoxumab vo veľkom variante TcdB z hypervirulentného kmeňa (TcdB2). Ako vysoko konzervovaný bunkový receptor TcdB Molekula návnad CSPG4 by pre TcdB unikla ťažko, pretože akékoľvek mutácie, ktoré narúšajú väzbu toxínu na návnadu, by tiež narušili väzbu na jej natívne receptory, “povedal Jin.

Tím vedcov tiež vyvinul rodinu terapeutík s rekombinantnými proteínmi na základe týchto nových zistení, ako aj o skoršom objave o tom, ako TcdB rozpoznáva iný ľudský receptor Frizzled (FZD).

„Teraz skúmame terapeutické vlastnosti týchto nových molekúl antitoxínu, a veríme, že by mohli poskytnúť širokospektrálnu ochranu a neutralizáciu proti väčšine známych variantov TcdB, čím sa zlepšujú existujúce protilátkové terapeutiká pre CDI, "povedal Jin, ktorého tím prihlásil patent na tieto neutralizujúce molekuly.

• Komenzálne baktérie v ľudskom čreve produkujú zlúčeniny, ktoré inhibujú SARS-CoV-2
• Bielkoviny nachádzajúce sa v imunitnom systéme myší môžu chrániť deti pred nekrotizujúcou enterokolitídou