Udgivet i dag i Naturkommunikation , undersøgelsen afslører den første 3D -struktur af Clostridioides difficile toksin B (TcdB) i kompleks med chondroitinsulfat proteoglycan 4 (CSPG4), en human receptor. Undersøgelsen blev ledet af seniorforfatter Rongsheng Jin, Ph.d., professor i Institut for Fysiologi &Biofysik ved University of California, Irvine, School of Medicine, og Min Dong, Ph.d., lektor ved Harvard Medical School.
TcdB er en af to homologe C. difficile eksotoksiner, som er store virulensfaktorer, der er ansvarlige for spredningen af C. difficile infektioner. TcdB alene er i stand til at forårsage hele spektret af sygdomme forbundet med CDI hos mennesker. "
Rongsheng Jin, Ph.d., Professor, Institut for Fysiologi &Biofysik, University of California, Irvine, School of Medicine
Tidligere undersøgelser havde identificeret CSPG4 som en potentiel receptor for TcdB, den patofysiologiske relevans og molekylære detaljer var imidlertid ukendte. Resultater fra denne nye undersøgelse afslører et unikt bindingssted, der involverer TcdB og CSPG4, og viser også, at CSPG4-bindingsrester er stærkt konserverede på tværs af de fleste TcdB-varianter, der hidtil er kendt.
CDI er blevet den mest almindelige årsag til antibiotikarelateret diarré og gastroenteritisassocieret død i udviklede lande, tegner sig for cirka 223, 900 infektioner, 12, 800 dødsfald, og 1 milliard dollar i sundhedsomkostninger i USA i 2017. Det er klassificeret som en af de fem bedste "presserende trusler" af CDC. Der er også en stigende global bekymring omkring fremkomsten af hurtigt spredende hypervirulent C. difficile belastninger, minder om den aktuelle COVID -pandemi.
"Disse nye fund fortæller os, at en rationelt designet CSPG4-efterlignende lokkedue kunne neutralisere større TcdB-varianter, giver en unik terapeutisk metode til bekæmpelse af nogle af de hypervirulente C. difficile belastninger, "sagde Jin. I modsætning hertil, forskere afslørede også, at den terapeutiske mekanisme for bezlotoxumab, det eneste FDA-godkendte anti-TcdB antistof, er følsom over for undslippe mutationer i nogle bakteriestammer.
Den nuværende standard for pleje af CDI involverer behandlinger, der anvender bredspektret antibiotika, som ofte fører til hyppig sygdomsgenfald. Mens bezlotoxumab kan reducere gentagelsesfrekvensen af CDI hos nogle patienter, resultater fra dette og nogle tidligere undersøgelser indikerer, at det har en svagere styrke mod nogle TcdB -varianter.
"Vi har designet et CSPG4-efterlignende lokkedue baseret på den 3D-struktur, vi observerede, som kunne neutralisere større TcdB -varianter og er bedre end bezlotoxumab på en større TcdB -variant fra en hypervirulent stamme (TcdB2) i vores undersøgelser. Som en stærkt konserveret cellulær receptor af TcdB, et CSPG4 lokkemolekyle ville være svært for TcdB at undslippe, da enhver mutation, der forstyrrer toksinbinding til lokkefuglen, også ville forstyrre bindingen til dens native receptorer, "sagde Jin.
Forskerteamet har også udviklet en familie af rekombinante proteinerapi baseret på disse nye fund, samt på en tidligere opdagelse af, hvordan TcdB genkender en anden human receptor Frizzled (FZD).
"Vi undersøger nu de terapeutiske træk ved disse nye antitoxinmolekyler, og vi mener, at de kunne give bredspektret beskyttelse og neutralisering mod de fleste kendte TcdB-varianter, forbedrer dermed eksisterende antistofterapi mod CDI, "sagde Jin, hvis team har indgivet patent på disse neutraliserende molekyler.
Proteinsendinger fra humant mikrobiom kaster lys over menneskers sundhed
Tarmbakterielle ændringer påvirker lupusbehandlingsresultater i graviditet
Mikrober kunne forudsige fatale følger hos ventilerede COVID-19-patienter
Infliximab kan hindre effektiviteten af nogle COVID-19-vacciner
Forskere finder en ny måde at beskytte mod sygdom i MS -modellen
Nyt forsøg viser forbedret overlevelse for patienter med avanceret kolorektal BRAF-mutant kræft
Irritabel tarmsygdom øger risikoen for demens
Forskere har længe undersøgt forbindelsen mellem tarmen og hjernen. Nu, en ny undersøgelse viser, at ældre voksne med kronisk betændelse i fordøjelseskanalen kan udvikle demens mere end syv år tidlige
Strategisering af pædiatrisk sundhedsberedskab til den anden bølge af COVID-19-pandemien
Selvom COVID-19-pandemien hidtil har haft en relativt lav indvirkning på den pædiatriske befolkning, man frygter, at den anden bølge, som allerede er i gang i mange dele af verden, kan tage sin vej af
RNA -sekventering giver ny indsigt i mikrobiomet
Forskere ved University of Chicago er kommet med en revolutionerende strategi for at studere tarmmikrobiomets aktivitet-ved hjælp af sekvensering af tRNA med høj gennemstrømning. Alpha Ta