Studie effent de weg voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor C. difficile-infectie

TcdB is een van de twee homologe C. moeilijk exotoxinen, welke belangrijke virulentiefactoren verantwoordelijk zijn voor de verspreiding van C. moeilijk infecties. TcdB alleen is in staat om het volledige spectrum van ziekten geassocieerd met CDI bij mensen te veroorzaken."

Rongsheng-Jin, doctoraat, Professor, Afdeling Fysiologie &Biofysica, Universiteit van Californië, Irvine, Medische faculteit

Eerdere studies hadden CSPG4 geïdentificeerd als een potentiële receptor voor TcdB, de pathofysiologische relevantie en moleculaire details waren echter onbekend. Resultaten van deze nieuwe studie onthullen een unieke bindingsplaats met TcdB en CSPG4, en laten ook zien dat CSPG4-bindende residuen sterk geconserveerd zijn in de meeste TcdB-varianten die tot nu toe bekend zijn.

CDI is de meest voorkomende oorzaak van antibiotica-geassocieerde diarree en gastro-enteritis-geassocieerde sterfte in ontwikkelde landen, goed voor ongeveer 223, 900 infecties, 12, 800 doden, en $ 1 miljard aan zorgkosten in de Verenigde Staten in 2017. Het is geclassificeerd als een van de top vijf van "dringende bedreigingen" door CDC. Er is ook een groeiende wereldwijde bezorgdheid over de opkomst van zich snel verspreidende hypervirulente C. moeilijk stammen, doet denken aan de huidige COVID-pandemie.

"Wat deze nieuwe bevindingen ons vertellen, is dat een rationeel ontworpen CSPG4-nabootsende lokvogel belangrijke TcdB-varianten zou kunnen neutraliseren, het verstrekken van een unieke therapeutische weg voor de bestrijding van enkele van de hypervirulente C. moeilijk stammen, " zei Jin. In tegenstelling, onderzoekers onthulden ook dat het therapeutische mechanisme voor bezlotoxumab, het enige door de FDA goedgekeurde anti-TcdB-antilichaam, is gevoelig voor ontsnappende mutaties in sommige bacteriestammen.

De huidige zorgstandaard voor CDI omvat behandelingen met breedspectrumantibiotica, die vaak leiden tot frequente terugkeer van de ziekte. Hoewel bezlotoxumab het recidiefpercentage van CDI bij sommige patiënten kan verminderen, resultaten hiervan en sommige eerdere onderzoeken geven aan dat het een zwakkere potentie heeft tegen sommige TcdB-varianten.

"We hebben een CSPG4-nabootsende lokvogel ontworpen op basis van de 3D-structuur die we hebben waargenomen, die belangrijke TcdB-varianten zou kunnen neutraliseren en superieur is aan bezlotoxumab op een belangrijke TcdB-variant van een hypervirulente stam (TcdB2) in onze onderzoeken. Als een sterk geconserveerde cellulaire receptor van TcdB, een CSPG4-lokmiddelmolecuul zou moeilijk zijn voor TcdB om te ontsnappen, aangezien alle mutaties die de toxinebinding aan de lokvogel verstoren, ook de binding aan zijn natieve receptoren zouden verstoren, " zei Jin.

Het team van onderzoekers heeft ook een familie van recombinante eiwittherapieën ontwikkeld op basis van deze nieuwe bevindingen, evenals op een eerdere ontdekking over hoe TcdB een andere menselijke receptor Frizzled (FZD) herkent.

"We onderzoeken nu de therapeutische eigenschappen van deze nieuwe antitoxinemoleculen, en we geloven dat ze breedspectrumbescherming en neutralisatie kunnen bieden tegen de meeste bekende TcdB-varianten, waardoor bestaande antilichaamtherapieën voor CDI worden verbeterd, " zei Jin, wiens team een ​​patent heeft aangevraagd op deze neutraliserende moleculen.

• Commensale bacteriën in de menselijke darm produceren verbindingen die SARS-CoV-2 . remmen
• Eiwit gevonden in het immuunsysteem van muizen kan baby's beschermen tegen necrotiserende enterocolitis