A tanulmány új utakat nyit a C. difficile fertőzés kezelésére

A TcdB egyike a két homológnak C. difficile exotoxinok, amelyek a terjedésért felelős fő virulencia tényezők C. difficile fertőzések. A TcdB önmagában képes a CDI-vel összefüggő betegségek teljes spektrumát okozni az emberekben. "

Rongsheng Jin, PhD, Egyetemi tanár, Élettani és Biofizikai Tanszék, Kaliforniai Egyetem, Irvine, Orvostudományi Kar

Korábbi vizsgálatok szerint a CSPG4 potenciális receptor a TcdB számára, a patofiziológiai relevancia és a molekuláris részletek azonban nem ismertek. Ennek az új vizsgálatnak az eredményei egyedülálló kötőhelyet tárnak fel TcdB és CSPG4 bevonásával, és azt is kimutatják, hogy a CSPG4-kötő aminosavak erősen konzerváltak a legtöbb eddig ismert TcdB variánsban.

A CDI az antibiotikumokkal összefüggő hasmenés és a gasztroenteritisz okozta halál leggyakoribb oka a fejlett országokban, megközelítőleg 223, 900 fertőzés, 12, 800 haláleset, és 1 milliárd dollár egészségügyi költség az Egyesült Államokban 2017 -ben. A CDC az első öt "sürgős fenyegetés" közé sorolja. A gyorsan terjedő hipervirulánsok megjelenésével kapcsolatban is egyre nagyobb globális aggodalom tapasztalható C. difficile törzsek, a jelenlegi COVID -járványra emlékeztet.

"Ezek az új eredmények azt mondják nekünk, hogy egy racionálisan megtervezett CSPG4-et utánzó csalik semlegesíthetik a főbb TcdB variánsokat, egyedülálló terápiás utat biztosít a hipervirulánsok elleni küzdelemhez C. difficile törzsek, - mondta Jin. Ezzel szemben a kutatók azt is felfedezték, hogy a bezlotoxumab terápiás mechanizmusa, az egyetlen FDA által jóváhagyott anti-TcdB antitest, érzékeny a baktériumtörzsek menekülő mutációira.

A CDI jelenlegi ellátási színvonala kiterjedt spektrumú antibiotikumokat alkalmaz, amelyek gyakran a betegség gyakori kiújulásához vezetnek. Míg a bezlotoxumab egyes betegeknél csökkentheti a CDI kiújulási arányát, Ebből és néhány korábbi tanulmány eredményei azt mutatják, hogy gyengébb a hatékonysága egyes TcdB variánsokkal szemben.

"Az általunk megfigyelt 3D szerkezet alapján CSPG4 utánzó csalétket terveztünk, amely semlegesítheti a főbb TcdB variánsokat, és jobb a bezlotoxumabnál a hipervirulens törzsből (TcdB2) származó fő TcdB változatban. A TcdB erősen konzervált sejtreceptoraként egy CSPG4 csalétszerű molekula nehezen menekülne a TcdB számára, mivel minden olyan mutáció, amely megzavarja a toxin kötődését a csalikhoz, megzavarja a természetes receptorokhoz való kötődést is, - mondta Jin.

A kutatócsoport ezen új eredmények alapján rekombináns fehérjeterápiák családját is kifejlesztette, valamint egy korábbi felfedezés arra vonatkozóan, hogy a TcdB hogyan ismeri fel a másik Frizzled (FZD) humán receptort.

"Most megvizsgáljuk ezen új antitoxin molekulák terápiás tulajdonságait, és úgy gondoljuk, hogy széles spektrumú védelmet és semlegesítést nyújthatnak a legtöbb ismert TcdB változat ellen, így javítva a meglévő CDI antitest terápiákat, - mondta Jin, amelynek csapata szabadalmat nyújtott be ezekre a semlegesítő molekulákra.

• Az emberi bélben lévő kommenális baktériumok olyan vegyületeket termelnek, amelyek gátolják a SARS-CoV-2-t
• Az egerek immunrendszerében található fehérje megvédheti a csecsemőket a nekrotizáló enterokolitistól