Studie baner vei for utvikling av nye terapier for C. difficile infeksjon

En ny studie baner vei for utvikling av neste generasjons terapi for forebygging og behandling av Clostridioides difficile infeksjon (CDI), den hyppigste årsaken til helse-ervervede gastrointestinale infeksjoner og død i utviklede land.

Publisert i dag i Naturkommunikasjon , studien avslører den første 3D -strukturen til Clostridioides difficile toksin B (TcdB) i kompleks med kondroitinsulfat proteoglycan 4 (CSPG4), en menneskelig reseptor. Studien ble ledet av seniorforfatter Rongsheng Jin, PhD, professor ved Institutt for fysiologi og biofysikk ved University of California, Irvine, Skolen for medisin, og Min Dong, PhD, lektor ved Harvard Medical School.

TcdB er en av to homologe C. difficile eksotoksiner, som er viktige virulensfaktorer som er ansvarlige for spredningen av C. difficile infeksjoner. TcdB alene er i stand til å forårsake hele spekteret av sykdommer assosiert med CDI hos mennesker. "

Rongsheng Jin, PhD, Professor, Institutt for fysiologi og biofysikk, University of California, Irvine, School of Medicine

Tidligere studier hadde identifisert CSPG4 som en potensiell reseptor for TcdB, den patofysiologiske relevansen og molekylære detaljer var imidlertid ukjent. Resultatene fra denne nye studien avslører et unikt bindingssted som involverer TcdB og CSPG4, og viser også at CSPG4-bindingsrester er sterkt konservert på tvers av de fleste TcdB-varianter som er kjent hittil.

CDI har blitt den vanligste årsaken til antibiotikeassosiert diaré og gastroenterittassosiert død i utviklede land, står for omtrent 223, 900 infeksjoner, 12, 800 dødsfall, og 1 milliard dollar i helsekostnader i USA i 2017. Det er klassifisert som en av de fem beste "presserende truslene" av CDC. Det er også en økende global bekymring rundt fremveksten av raskt spredende hypervirulent C. difficile belastninger, minner om den nåværende COVID -pandemien.

"Det disse nye funnene forteller oss er at en rasjonelt designet CSPG4-etterlignende lokkefugl kan nøytralisere store TcdB-varianter, gir en unik terapeutisk måte for å bekjempe noe av det hypervirulente C. difficile belastninger, "sa Jin. I kontrast, forskere avslørte også at den terapeutiske mekanismen for bezlotoxumab, det eneste FDA-godkjente anti-TcdB antistoffet, er følsom for rømmende mutasjoner i noen bakteriestammer.

Den nåværende standarden for omsorg for CDI innebærer behandlinger som bruker bredspektret antibiotika, som ofte fører til hyppig sykdomssykdom. Mens bezlotoxumab kan redusere gjentakelsen av CDI hos noen pasienter, resultater fra dette og noen tidligere studier indikerer at den har svakere potens mot noen TcdB -varianter.

"Vi har designet et CSPG4-etterlignende lokkedyr basert på 3D-strukturen vi observerte, som kan nøytralisere store TcdB -varianter og er bedre enn bezlotoxumab på en større TcdB -variant fra en hypervirulent stamme (TcdB2) i våre studier. Som en svært konservert cellulær reseptor for TcdB, et CSPG4 lokkemolekyl ville være vanskelig for TcdB å unnslippe, siden eventuelle mutasjoner som forstyrrer toksinbinding til lokkefuglen også ville forstyrre bindingen til dens opprinnelige reseptorer, "sa Jin.

Forskerteamet har også utviklet en familie av rekombinante proteinerapi basert på disse nye funnene, så vel som på en tidligere oppdagelse om hvordan TcdB gjenkjenner en annen menneskelig reseptor Frizzled (FZD).

"Vi undersøker nå de terapeutiske egenskapene til disse nye antitoksinmolekylene, og vi tror de kan gi bredspektret beskyttelse og nøytralisering mot de fleste kjente TcdB-varianter, og dermed forbedre eksisterende antistoffterapi for CDI, "sa Jin, hvis team har patent på disse nøytraliserende molekylene.

• Kommensale bakterier i tarmen produserer forbindelser som hemmer SARS-CoV-2
• Protein som finnes i musenes immunsystem kan beskytte babyer mot nekrotiserende enterokolitt