Исследование открывает путь к разработке новых лекарств от инфекции C. difficile

Новое исследование открывает путь к разработке терапевтических средств следующего поколения для профилактики и лечения Clostridioides difficile инфекция (CDI), наиболее частая причина желудочно-кишечных инфекций и смерти в развитых странах.

Опубликовано сегодня в Nature Communications , исследование выявляет первую трехмерную структуру Clostridioides difficile токсин B (TcdB) в комплексе с хондроитинсульфат протеогликаном 4 (CSPG4), рецептор человека. Исследование проводилось совместно со старшим автором Ронгшенг Джин, Кандидат наук, профессор кафедры физиологии и биофизики Калифорнийского университета, Ирвин, Школа медицины, и Мин Донг, Кандидат наук, доцент Гарвардской медицинской школы.

<цитата>

TcdB является одним из двух гомологичных C. difficile экзотоксины, которые являются основными факторами вирулентности, ответственными за распространение C. difficile инфекции. Один только TcdB способен вызывать у людей полный спектр заболеваний, связанных с CDI ».

Ронгшэн Джин, Кандидат наук, Профессор, Кафедра физиологии и биофизики, Калифорнийский университет, Ирвин, Школа медицины

Предыдущие исследования идентифицировали CSPG4 как потенциальный рецептор TcdB, однако патофизиологическая значимость и молекулярные детали были неизвестны. Результаты этого нового исследования показывают уникальный сайт связывания с участием TcdB и CSPG4, а также показывают, что CSPG4-связывающие остатки являются высококонсервативными для большинства известных на сегодняшний день вариантов TcdB.

ИКД стала наиболее частой причиной диареи, связанной с приемом антибиотиков, и смерти, связанной с гастроэнтеритом, в развитых странах. что составляет примерно 223, 900 инфекций, 12, 800 смертей, и 1 миллиард долларов расходов на здравоохранение в США в 2017 году. CDC классифицирует его как одну из пяти основных «неотложных угроз». Также растет глобальная обеспокоенность в связи с появлением быстро распространяющихся гипервирулентных C. difficile штаммы, напоминает текущую пандемию COVID.

«Эти новые результаты говорят нам о том, что рационально разработанная приманка, имитирующая CSPG4, может нейтрализовать основные варианты TcdB, обеспечение уникального терапевтического пути для борьбы с некоторыми гипервирулентными C. difficile штаммы, - сказал Джин. исследователи также обнаружили, что терапевтический механизм безлотоксумаба, единственное одобренное FDA антитело против TcdB, чувствителен к ускользающим мутациям в некоторых штаммах бактерий.

Текущий стандарт лечения ИКД включает лечение с использованием антибиотиков широкого спектра действия, которые часто приводят к частым рецидивам заболевания. Хотя безлотоксумаб может снизить частоту рецидивов ИКД у некоторых пациентов, результаты этого и некоторых более ранних исследований показывают, что он имеет более слабую эффективность против некоторых вариантов TcdB.

«Мы разработали приманку, имитирующую CSPG4, на основе наблюдаемой нами трехмерной структуры, который может нейтрализовать основные варианты TcdB и превосходит безлотоксумаб в отношении основного варианта TcdB из гипервирулентного штамма (TcdB2) в наших исследованиях. Как высококонсервативный клеточный рецептор TcdB, TcdB будет трудно сбежать от молекулы-приманки CSPG4, поскольку любые мутации, которые нарушают связывание токсина с приманкой, также нарушают связывание с его природными рецепторами, "сказал Джин.

Команда исследователей также разработала семейство терапевтических рекомбинантных белков на основе этих новых открытий. а также о более раннем открытии того, как TcdB распознает другой человеческий рецептор Frizzled (FZD).

"Сейчас мы изучаем терапевтические свойства этих новых молекул антитоксина, и мы считаем, что они могут обеспечить защиту и нейтрализацию широкого спектра действия от большинства известных вариантов TcdB, таким образом улучшая существующие терапевтические антитела для ИКД, "сказал Джин, чья команда запатентовала эти нейтрализующие молекулы.

• Комменсальные бактерии в кишечнике человека производят соединения, ингибирующие SARS-CoV-2.
• Белок, обнаруженный в иммунной системе мышей, может защитить детей от некротического энтероколита.