Lo studio apre la strada allo sviluppo di nuove terapie per l'infezione da C. difficile

Un nuovo studio apre la strada allo sviluppo di terapie di nuova generazione per la prevenzione e il trattamento di Clostridioides difficile infezione (CDI), la causa più frequente di infezioni gastrointestinali acquisite e di morte nei paesi sviluppati.

Pubblicato oggi in Comunicazioni sulla natura , lo studio rivela la prima struttura 3D del Clostridioides difficile tossina B (TcdB) in complesso con condroitin solfato proteoglicano 4 (CSPG4), un recettore umano. Lo studio è stato co-guidato dall'autore senior Rongsheng Jin, dottorato di ricerca, professore presso il Dipartimento di Fisiologia e Biofisica dell'Università della California, Irvine, Scuola di Medicina, e Min Dong, dottorato di ricerca, professore associato alla Harvard Medical School.

TcdB è uno dei due omologhi C. difficile esotossine, quali sono i principali fattori di virulenza responsabili della diffusione di C. difficile infezioni. TcdB da solo è in grado di causare l'intero spettro delle malattie associate alla CDI negli esseri umani".

Rongsheng Jin, dottorato di ricerca, Professoressa, Dipartimento di Fisiologia e Biofisica, Università della California, Irvine, scuola di Medicina

Precedenti studi avevano identificato CSPG4 come un potenziale recettore per TcdB, tuttavia la rilevanza fisiopatologica e i dettagli molecolari erano sconosciuti. I risultati di questo nuovo studio rivelano un sito di legame unico che coinvolge TcdB e CSPG4, e mostrano anche che i residui che legano CSPG4 sono altamente conservati nella maggior parte delle varianti di TcdB conosciute fino ad oggi.

CDI è diventata la causa più comune di diarrea associata agli antibiotici e morte associata a gastroenterite nei paesi sviluppati, pari a circa 223, 900 infezioni, 12, 800 morti, e $ 1 miliardo di spese sanitarie negli Stati Uniti nel 2017. È classificato come una delle prime cinque "minacce urgenti" da CDC. C'è anche una crescente preoccupazione globale che circonda l'emergere di ipervirulenti a rapida diffusione C. difficile tensioni, ricordando l'attuale pandemia di COVID.

"Ciò che queste nuove scoperte ci dicono è che un'esca che mima CSPG4 progettata razionalmente potrebbe neutralizzare le principali varianti di TcdB, fornendo una via terapeutica unica per combattere alcuni degli ipervirulenti C. difficile tensioni, " disse Jin. Al contrario, i ricercatori hanno anche rivelato che il meccanismo terapeutico per bezlotoxumab, l'unico anticorpo anti-TcdB approvato dalla FDA, è sensibile alla fuga di mutazioni in alcuni ceppi batterici.

L'attuale standard di cura per CDI prevede trattamenti che utilizzano antibiotici ad ampio spettro, che spesso portano a frequenti recidive della malattia. Mentre bezlotoxumab potrebbe ridurre il tasso di recidiva di CDI in alcuni pazienti, i risultati di questo e alcuni studi precedenti indicano che ha una potenza più debole contro alcune varianti di TcdB.

"Abbiamo progettato un'esca che imita CSPG4 basata sulla struttura 3D che abbiamo osservato, che potrebbe neutralizzare le principali varianti di TcdB ed è superiore a bezlotoxumab su una principale variante di TcdB da un ceppo ipervirulento (TcdB2) nei nostri studi. Come recettore cellulare altamente conservato di TcdB, una molecola esca CSPG4 sarebbe difficile da sfuggire per TcdB, poiché qualsiasi mutazione che interrompe il legame della tossina all'esca interromperebbe anche il legame ai suoi recettori nativi, " disse Jin.

Il team di ricercatori ha anche sviluppato una famiglia di terapie proteiche ricombinanti basate su queste nuove scoperte, così come su una precedente scoperta su come TcdB riconosce un altro recettore umano Frizzled (FZD).

"Stiamo ora esaminando le caratteristiche terapeutiche di queste nuove molecole di antitossina, e crediamo che potrebbero fornire protezione e neutralizzazione ad ampio spettro contro le varianti TcdB più conosciute, migliorando così le terapie anticorpali esistenti per CDI, " disse Jin, il cui team ha depositato un brevetto su queste molecole neutralizzanti.

• I batteri commensali nell'intestino umano producono composti che inibiscono SARS-CoV-2
• Le proteine ​​trovate nel sistema immunitario dei topi potrebbero proteggere i bambini dall'enterocolite necrotizzante