O estudo abre caminho para o desenvolvimento de novas terapêuticas para a infecção por C. difficile

Um novo estudo abre caminho para o desenvolvimento de terapêuticas de última geração para a prevenção e tratamento de Clostridioides difficile infecção (CDI), a causa mais frequente de infecções gastrointestinais adquiridas na área de saúde e morte em países desenvolvidos.

Publicado hoje em Nature Communications , o estudo revela a primeira estrutura 3D do Clostridioides difficile toxina B (TcdB) em complexo com proteoglicano 4 de sulfato de condroitina (CSPG4), um receptor humano. O estudo foi co-liderado pelo autor sênior Rongsheng Jin, PhD, professor do Departamento de Fisiologia e Biofísica da Universidade da Califórnia, Irvine, Escola de Medicina, e Min Dong, PhD, professor associado da Harvard Medical School.

TcdB é um de dois homólogos C. difficile exotoxinas, que são os principais fatores de virulência responsáveis ​​pela disseminação de C. difficile infecções. O TcdB sozinho é capaz de causar todo o espectro de doenças associadas ao CDI em humanos. "

Rongsheng Jin, PhD, Professor, Departamento de Fisiologia e Biofísica, Universidade da Califórnia, Irvine, Escola de Medicina

Estudos anteriores identificaram CSPG4 como um potencial receptor para TcdB, no entanto, a relevância fisiopatológica e os detalhes moleculares eram desconhecidos. Os resultados deste novo estudo revelam um sítio de ligação único envolvendo TcdB e CSPG4, e também mostram que os resíduos de ligação a CSPG4 são altamente conservados na maioria das variantes de TcdB conhecidas até o momento.

O CDI se tornou a causa mais comum de diarreia associada a antibióticos e morte associada a gastroenterite em países desenvolvidos, representando aproximadamente 223, 900 infecções, 12, 800 mortes, e US $ 1 bilhão em custos de saúde nos Estados Unidos em 2017. É classificado como uma das cinco principais "ameaças urgentes" pelo CDC. Há também uma crescente preocupação global em torno do surgimento de hipervirulentos de rápida disseminação C. difficile Deformação, uma reminiscência da atual pandemia COVID.

"O que essas novas descobertas nos dizem é que um engodo que imita o CSPG4 racionalmente pode neutralizar as principais variantes do TcdB, fornecendo uma via terapêutica única para combater algumas das doenças hipervirulentas C. difficile Deformação, "disse Jin. Em contraste, pesquisadores também revelaram que o mecanismo terapêutico para bezlotoxumab, o único anticorpo anti-TcdB aprovado pela FDA, é sensível a fugas de mutações em algumas cepas bacterianas.

O padrão atual de tratamento para CDI envolve tratamentos com antibióticos de amplo espectro, que frequentemente levam à recorrência frequente da doença. Embora o bezlotoxumabe possa reduzir a taxa de recorrência de CDI em alguns pacientes, os resultados disso e de alguns estudos anteriores indicam que ele tem uma potência mais fraca contra algumas variantes do TcdB.

"Projetamos um chamariz que imita CSPG4 com base na estrutura 3D que observamos, que pode neutralizar as principais variantes de TcdB e é superior ao bezlotoxumabe em uma variante principal de TcdB de uma cepa hipervirulenta (TcdB2) em nossos estudos. Como um receptor celular altamente conservado de TcdB, uma molécula isca CSPG4 seria difícil para TcdB escapar, uma vez que quaisquer mutações que interrompam a ligação da toxina ao chamariz também interromperiam a ligação aos seus receptores nativos, "disse Jin.

A equipe de pesquisadores também desenvolveu uma família de proteínas terapêuticas recombinantes com base nessas novas descobertas, bem como em uma descoberta anterior sobre como o TcdB reconhece outro receptor humano Frizzled (FZD).

"Agora estamos examinando as características terapêuticas dessas novas moléculas de antitoxina, e acreditamos que eles poderiam fornecer proteção de amplo espectro e neutralização contra a maioria das variantes TcdB conhecidas, melhorando assim a terapêutica de anticorpos existentes para CDI, "disse Jin, cuja equipe registrou uma patente sobre essas moléculas neutralizantes.

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