Publicado hoy en Comunicaciones de la naturaleza , el estudio revela la primera estructura 3D del Clostridioides difficile toxina B (TcdB) en complejo con condroitín sulfato proteoglicano 4 (CSPG4), un receptor humano. El estudio fue codirigido por el autor principal Rongsheng Jin, Doctor, profesor del Departamento de Fisiología y Biofísica de la Universidad de California, Irvine, Escuela de Medicina, y Min Dong, Doctor, profesor asociado de la Facultad de Medicina de Harvard.
TcdB es uno de los dos homólogos C. difficile exotoxinas, que son los principales factores de virulencia responsables de la propagación de C. difficile infecciones. TcdB solo es capaz de causar el espectro completo de enfermedades asociadas con CDI en humanos ".
Rongsheng Jin, Doctor, Profesor, Departamento de Fisiología y Biofísica, Universidad de California, Irvine, escuela de Medicina
Estudios anteriores habían identificado a CSPG4 como un receptor potencial para TcdB, sin embargo, se desconocían la relevancia fisiopatológica y los detalles moleculares. Los resultados de este nuevo estudio revelan un sitio de unión único que involucra a TcdB y CSPG4, y también muestran que los residuos de unión a CSPG4 están altamente conservados en la mayoría de las variantes de TcdB conocidas hasta la fecha.
La ICD se ha convertido en la causa más común de diarrea asociada a antibióticos y muerte asociada a gastroenteritis en los países desarrollados. que representan aproximadamente 223, 900 infecciones, 12, 800 muertes, y $ 1 mil millones en costos de atención médica en los Estados Unidos en 2017. Los CDC la clasifican como una de las cinco principales "amenazas urgentes". También existe una creciente preocupación mundial en torno a la aparición de hipervirulentos de rápida propagación. C. difficile son, recuerda a la actual pandemia de COVID.
"Lo que estos nuevos hallazgos nos dicen es que un señuelo que imite a CSPG4 diseñado racionalmente podría neutralizar las principales variantes de TcdB, proporcionando una vía terapéutica única para combatir algunos de los hipervirulentos C. difficile son, "dijo Jin. En contraste, Los investigadores también revelaron que el mecanismo terapéutico del bezlotoxumab, el único anticuerpo anti-TcdB aprobado por la FDA, es sensible a escapar de mutaciones en algunas cepas bacterianas.
El estándar actual de atención para la ICD implica tratamientos que utilizan antibióticos de amplio espectro, que a menudo conducen a la recurrencia frecuente de la enfermedad. Si bien el bezlotoxumab podría reducir la tasa de recurrencia de la ICD en algunos pacientes, Los resultados de esto y algunos estudios anteriores indican que tiene una potencia más débil contra algunas variantes de TcdB.
"Hemos diseñado un señuelo que imita a CSPG4 basado en la estructura 3D que observamos, que podría neutralizar las variantes principales de TcdB y es superior al bezlotoxumab en una variante principal de TcdB de una cepa hipervirulenta (TcdB2) en nuestros estudios. Como receptor celular altamente conservado de TcdB, una molécula señuelo CSPG4 sería difícil de escapar para TcdB, dado que cualquier mutación que interrumpa la unión de la toxina al señuelo también interrumpiría la unión a sus receptores nativos, "dijo Jin.
El equipo de investigadores también ha desarrollado una familia de terapias de proteínas recombinantes basadas en estos nuevos hallazgos, así como en un descubrimiento anterior sobre cómo TcdB reconoce otro receptor humano Frizzled (FZD).
"Ahora estamos examinando las características terapéuticas de estas nuevas moléculas de antitoxina, y creemos que podrían proporcionar protección y neutralización de amplio espectro contra las variantes de TcdB más conocidas, mejorando así la terapéutica de anticuerpos existente para CDI, "dijo Jin, cuyo equipo ha presentado una patente sobre estas moléculas neutralizantes.
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