Publié aujourd'hui dans Communication Nature , l'étude révèle la première structure 3D du Clostridioides difficile toxine B (TcdB) en complexe avec chondroïtine sulfate protéoglycane 4 (CSPG4), un récepteur humain. L'étude a été co-dirigée par l'auteur principal Rongsheng Jin, Doctorat, professeur au Département de physiologie et de biophysique de l'Université de Californie, Irvine, Ecole de Médecine, et Min Dong, Doctorat, professeur agrégé à la Harvard Medical School.
TcdB est l'un des deux homologues C. difficile exotoxines, qui sont des facteurs de virulence majeurs responsables de la propagation de C. difficile infections. Le TcdB seul est capable de provoquer le spectre complet des maladies associées à l'ICD chez l'homme."
Rongsheng Jin, Doctorat, Professeur, Département de physiologie et biophysique, Université de Californie, Irvine, Ecole de Médecine
Des études antérieures avaient identifié CSPG4 comme un récepteur potentiel de TcdB, cependant, la pertinence physiopathologique et les détails moléculaires étaient inconnus. Les résultats de cette nouvelle étude révèlent un site de liaison unique impliquant TcdB et CSPG4, et montrent également que les résidus de liaison à CSPG4 sont hautement conservés dans la plupart des variants de TcdB connus à ce jour.
L'ICD est devenue la cause la plus fréquente de diarrhée associée aux antibiotiques et de décès associé à la gastro-entérite dans les pays développés, soit environ 223, 900 contaminations, 12, 800 morts, et 1 milliard de dollars de dépenses de santé aux États-Unis en 2017. Il est classé parmi les cinq principales « menaces urgentes » par le CDC. Il existe également une inquiétude mondiale croissante concernant l'émergence de virus hypervirulents à propagation rapide. C. difficile souches, rappelant la pandémie actuelle de COVID.
"Ce que ces nouvelles découvertes nous disent, c'est qu'un leurre imitant le CSPG4 de conception rationnelle pourrait neutraliser les principales variantes de TcdB, offrant une avenue thérapeutique unique pour lutter contre certains des hypervirulents C. difficile souches, " dit Jin. En revanche, chercheurs ont également révélé que le mécanisme thérapeutique du bezlotoxumab, le seul anticorps anti-TcdB approuvé par la FDA, est sensible aux mutations échappantes de certaines souches bactériennes.
La norme actuelle de soins pour l'ICD implique des traitements utilisant des antibiotiques à large spectre, qui conduisent souvent à des récidives fréquentes de la maladie. Alors que le bezlotoxumab pourrait réduire le taux de récidive de l'ICD chez certains patients, les résultats de cette étude et de certaines études antérieures indiquent qu'il a une puissance plus faible contre certaines variantes de TcdB.
"Nous avons conçu un leurre imitant le CSPG4 basé sur la structure 3D que nous avons observée, qui pourrait neutraliser les variants majeurs de TcdB et est supérieur au bezlotoxumab sur un variant majeur de TcdB d'une souche hypervirulente (TcdB2) dans nos études. En tant que récepteur cellulaire hautement conservé de TcdB, une molécule leurre CSPG4 aurait du mal à s'échapper pour TcdB, puisque toute mutation qui perturbe la liaison de la toxine au leurre perturberait également la liaison à ses récepteurs natifs, " dit Jin.
L'équipe de chercheurs a également développé une famille de thérapies à base de protéines recombinantes basées sur ces nouvelles découvertes, ainsi que sur une découverte antérieure sur la façon dont TcdB reconnaît un autre récepteur humain Frizzled (FZD).
« Nous examinons maintenant les caractéristiques thérapeutiques de ces nouvelles molécules antitoxines, et nous pensons qu'ils pourraient fournir une protection et une neutralisation à large spectre contre la plupart des variantes TcdB connues, améliorant ainsi les thérapies par anticorps existantes pour l'ICD, " dit Jin, dont l'équipe a déposé un brevet sur ces molécules neutralisantes.
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