Študija utira pot razvoju novih zdravil za okužbo s C. difficile

Nova študija utira pot razvoju novih zdravil za preprečevanje in zdravljenje Clostridioides difficile okužba (CDI), najpogostejši vzrok okužb prebavil, pridobljenih z zdravstvom, in smrti v razvitih državah.

Objavljeno danes v Nature Communications , študija razkriva prvo 3D strukturo Clostridioides difficile toksin B (TcdB) v kompleksu s hondroitin sulfat proteoglikanom 4 (CSPG4), človeški receptor. Študijo je vodil višji avtor Rongsheng Jin, Doktor znanosti, profesor na Oddelku za fiziologijo in biofiziko na Kalifornijski univerzi, Irvine, Medicinska šola, in Min Dong, Doktor znanosti, izredni profesor na Medicinski fakulteti Harvard.

TcdB je eden od dveh homolognih C. difficile eksotoksini, ki so glavni dejavniki virulence, ki so odgovorni za širjenje C. difficile okužbe. Samo TcdB je sposoben povzročiti celoten spekter bolezni, povezanih s CDI pri ljudeh. "

Rongsheng Jin, Doktor znanosti, Profesor, Oddelek za fiziologijo in biofiziko, Kalifornijska univerza, Irvine, Medicinska šola

Prejšnje študije so identificirale CSPG4 kot potencialni receptor za TcdB, pa patofiziološki pomen in molekularni podatki niso bili znani. Rezultati te nove študije razkrivajo edinstveno vezavno mesto, ki vključuje TcdB in CSPG4, in tudi kažejo, da so ostanki, ki vežejo CSPG4, zelo ohranjeni pri večini do danes znanih variant TcdB.

CDI je postal najpogostejši vzrok driske, povezane z antibiotiki, in smrti zaradi gastroenteritisa v razvitih državah, predstavlja približno 223, 900 okužb, 12, 800 smrti, in milijardo ameriških dolarjev stroškov zdravstvenega varstva v Združenih državah Amerike leta 2017. CDC ga uvršča med prvih pet "nujnih groženj". Vse večja je tudi svetovna zaskrbljenost zaradi nastanka hitro širjenega se hipervirulentnega C. difficile sevi, spominja na trenutno pandemijo COVID.

"Te nove ugotovitve nam povedo, da bi lahko racionalno oblikovana vaba, ki posnema CSPG4, nevtralizirala glavne variante TcdB, ponuja edinstven terapevtski način za boj proti nekaterim hipervirulentnim C. difficile sevi, "je rekel Jin. Nasprotno pa Raziskovalci so tudi razkrili, da je terapevtski mehanizem za brezlotoksumab, edino protitelo proti TcdB, odobreno s strani FDA, je občutljiv na izogibanje mutacijam pri nekaterih sevih bakterij.

Trenutni standard oskrbe za CDI vključuje zdravljenje z antibiotiki širokega spektra, ki pogosto vodijo do pogostih ponovitev bolezni. Čeprav bi lahko brezlotoksumab pri nekaterih bolnikih zmanjšal stopnjo ponovitve CDI, rezultati te in nekaterih prejšnjih študij kažejo, da ima šibkejšo moč proti nekaterim različicam TcdB.

"Na podlagi 3D strukture, ki smo jo opazili, smo oblikovali vabo, ki posnema CSPG4, ki bi lahko nevtraliziral glavne variante TcdB in je v naših študijah boljši od brezlotoksumaba pri večji različici TcdB iz hipervirulentnega seva (TcdB2). Kot zelo ohranjen celični receptor TcdB, vabljiva molekula CSPG4 bi TcdB težko ušla, ker bi vse mutacije, ki motijo ​​vezavo toksina na vabo, motile tudi vezavo na njene naravne receptorje, "je rekel Jin.

Ekipa raziskovalcev je na podlagi teh novih ugotovitev razvila tudi družino zdravil z rekombinantnimi beljakovinami, pa tudi o prejšnjem odkritju, kako TcdB prepozna drugega človeškega receptorja Frizzled (FZD).

"Zdaj preučujemo terapevtske lastnosti teh novih molekul antitoksinov, in verjamemo, da bi lahko zagotovili zaščito širokega spektra in nevtralizacijo proti večini znanih variant TcdB, s čimer bi izboljšali obstoječa zdravila za protitelesa proti CDI, "je rekel Jin, čigar ekipa je vložila patent za te nevtralizirajoče molekule.

• Komenzalne bakterije v človeškem črevesju proizvajajo spojine, ki zavirajo SARS-CoV-2
• Beljakovine v imunskem sistemu miši bi lahko zaščitile dojenčke pred nekrotizirajočim enterokolitisom