Plos ONE: H. pylori seropozitivnosti preden dobi 40 in posledično tveganje za raka na želodcu:? Vpogled v pravi odnos

Povzetek

Želodec nastanek raka vključuje sluznice in luminalno spremembe, ki so naklonjene spontano izginotje Helicobacter pylori
. Zato bi lahko povezava med okužbo in tveganje za raka običajno podcenjevati. Kot skoraj vedno pride do pridobitve okužbe do odraslosti, je treba serostatus v starosti 16-40 najbolje odražajo življenjsko nastanek okužbe. Zato smo izvedli študijo primera kontrolno ugnezdena v zgodovinskem kohorte okoli 400.000 posameznikov, ki so darovali serum pred starostjo 40 za eno od dveh velikih švedskih biološke banke med 1968 in 2006, in katerih evidence so bile povezane z dokončanje nationwide registrov. Za vsak želodec adenokarcinomom primeru se pojavi vsaj 5 let po darovanju serumu 2 kontrole so bile izbrane ujemajo na starost, spol in leto darovanja in BIOBANK. Serum imunoglobulin G protitelesa proti H. pylori
celice površinski antigeni (HP-CSA), so bile izmerjene z encimsko imunskim testom in protitelesa proti CagA z imunoblot testom. Pogojno Logistični regresijski modeli so bili uporabljeni za oceno razmerja obetov (OR) za želodčni adenokarcinom med H. pylori
okuženo glede na neokuženih. Med spremljanjem smo potrdili 59 primerov incidentov iz želodca adenokarcinom (41 non-Cardia tumorji). Najbolj oddaljene regije za non-Cardia želodčni adenokarcinom med subjekti s HP-CSA protiteles (ne glede na CagA serostatus), protitelesa proti CagA (ne glede na HP-CSA serostatus) in protiteles proti obema, glede na tiste, ki so bili seronegativni za oba, je bilo 17.1 ( 95% interval zaupanja [IZ] 4,0-72,9), 10,9 (95% IZ 3,2-36,9) in 48,5 (95% CI 5,8-407,4), oz. H. pylori
okužba je veliko močnejši dejavnik tveganja za ne-Cardia želodčni adenokarcinom kot je bilo prvotno realiziran. Vendar pa so potrebne nadaljnje študije, da odgovori, ali je potrebno vzrok, kot možnost napačni razvrstitvi za H. pylori
statusa ni mogoče izključiti v naši raziskavi

Navedba. Persson C, Jia Y, Pettersson H, Dillner J, Nyrén O, Ye W (2011) H. pylori
seropozitivnosti preden dobi 40 in posledično tveganje za raka na želodcu: vpogled v pravi odnos? PLoS ONE 6 (3): e17404. doi: 10,1371 /journal.pone.0017404

Urednik: T. Mark Doherty, Statens Serum Institut, Danska

Prejeto: 19. oktober 2010; Sprejeto: 2. februar 2011; Objavljeno: 2. marec 2011

To je odprtega dostopa članek distribuira pod pogoji iz izjave o Creative Commons Public Domain, ki določa, da je, potem ko je dan na razpolago javnosti, to delo lahko prosto reproducirati, distribuirati, prenašati, spreminjati, nadgrajevati, ali kako drugače uporablja kdorkoli za kakršne koli zakonite namene

Financiranje:. Ta študija je bila podprta z donacijo Martin kožo Stiftelse deloma pa tudi donacije iz švedskega raziskovalnega sveta (K2009-69X -15372-05-2). Med financerji imel nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranje in analizo podatkov, sklep, da se objavi, ali pripravi rokopisa

nasprotujočimi si interesi.. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi

Uvod

Čeprav je pojavnost želodca adenokarcinoma v industrializiranem svetu zmanjšalo, najverjetneje zaradi upadanja stopenj Helicobacter pylori
( H. pylori)
okužbe, je še vedno četrta najpogostejša vrsta raka, in zaradi slabo prognozo drugi najpogostejši vzrok smrti zaradi raka na svetu [1], [2]. Ne glede na njeno pridevek kot daleč najmočnejša sedežem dejavnik tveganja za distalnem želodčni rak [3], H. pylori
okužba je ostala temno konja v zvezi z njeno resnično pripada frakciji, pa jih je resnično moč združenja določi. Serološki testi protiteles proti H. pylori
celični površinski antigeni (HP-CSA) in CagA kodirane stranski citotoksin povezana genov-A, je znano, da povzroča več obsežno vnetje želodčne sluznice, ki so že dolgo zaposleni za raziskovanje tega združenja. Vendar kronični atrofični gastritis, ki se pojavljajo v višini 0,9-3,6 na 100 oseb na leto med nezdravljenih okuženih posameznikov [4], in verjetno na veliko višji stopnji, med tistimi, ki že vnaprej določen za razvoj raka na želodcu, uničuje naravno nišo mikroorganizma in lahko povzroči izginotje H. pylori
in zmanjšuje protiteles. To bi lahko povzročilo podcenjevanje moči društva v preteklih študij. Za merjenje H. pylori
stanje okužbe v zgodnji odrasli dobi do 40 let, ko so v bistvu vsi okuženi ljudje že pridobili njihova okužba [5], vendar kronični atrofični gastritis še redki [6], bi bilo ključnega pomena za natančno merjenje dejanske združenje. Zato smo izvedli študijo primera kontrolno ugnezdena v zgodovinskem kohorte približno 400 000 posameznikov, ki so darovala vzorce v serumu na enem od dveh velikih švedskih biološke banke pri mladih starosti med 1968 in 2006, da se oceni resnično moč H. pylori
-stomach odnos rak

Metode

kohorta vključene vse osebe, ki so podarili serum pred 40 let na eno od dveh švedskih biobankah -. Švedski inštitut za nadzor nalezljivih bolezni BIOBANK (od leta 1957) in Malmö Microbiology BIOBANK (od leta 1969).

Študijski biobanke

Švedski inštitut za nadzor nalezljivih bolezni BIOBANK.

Švedski inštitut za nadzor nalezljivih bolezni je izvedli vrsto temeljijo na prebivalstvu, nationwide preiskavah odpornosti proti okužbam v švedskega prebivalstva [7]. Že desetletja, je Švedski inštitut za nadzor nalezljivih bolezni tudi služil kot referenčni laboratorij za mnoge mikrobiološke analize. Kot del kontrole kakovosti in dokumentacijo sistema, del vzorcev, ki so bili analizirani so bili shranjeni pri -20 ° C. Vzorci so bili shranjeni od leta 1957 in celotno serijo vzorcev se hranijo od leta 1977. BioBank vključenih vzorcev v serumu od 93 462 edinstvenih posameznikov (z veljavnimi številke nacionalnih registrih [NMP] - individualno edinstvenih osebnih identifikacijskih oznak, dodeljenih vseh švedskih prebivalcev kmalu po rojstvu ali priseljevanja ), zbrane med starostjo 16 in 40., izbranih za študije kohorte vzorcev prišel v BIOBANK med 1968-03-19 in 2001-12-31.

Malmö Microbiology BIOBANK.

BioBank vsebuje vzorce predloženi oddelku za klinično mikrobiologijo na University Hospital MAS v Malmöju, kjer je bila prihranek del vzorca, potrebna za klinično diagnostiko in dokumentacije namen. Večina vzorcev so vzorci seruma, ki so bili predloženi za diagnostiko virusnih infekcij prenašajo s krvjo, npr Virus hepatitisa, (več kot 500.000 vzorcev). Približno 100.000 vzorcev v BIOBANK izvirajo iz temeljijo na populacijski serološko presejanja za virusne okužbe in rdečkam imunitete med nosečnostjo. Oskrbovane populacije je trenutno celotna regija Skåne, kjer je oddelek za klinično mikrobiologijo trenutno edini klinični virološki laboratorij. Delovanje BIOBANK je potrjen s švedsko Nacionalno agencijo za akreditacijo in sledi postopke ISO17025. Iz Malmöja mikrobiologija BIOBANK vključeni serumskih vzorcih 374 598 edinstvenih posameznikov (z veljavnimi NMP), zbranih med starostjo 16 in 40., izbranih za študije kohorte vzorcev prišel v BIOBANK med 1969-02-10 in 2001-12-31.

Nadaljnji

Povezava za dokončanje nationwide registrov, vključno s švedskim Registra raka, vzroki smrti register in migracije register, ki nadaljnjih podatkov iz zbirke serumu pred prvo diagnozo raka na želodcu, izseljevanje, smrt, ali 31. december 2006, kar je prišlo prej. V NMP, ki se uporablja tako v biološke banke in registrov, zagotoviti natančne tekme. Da bi preverili veljavnost NMP, smo izvedli dodatno povezava z Total registra prebivalstva. Če NRN ni bilo mogoče najti v skupnem registru prebivalstva, vzroki smrti Registrirajte se ali migracije register, se je zdelo, da je neveljaven in vzorec seruma, skupaj s poročilom, ni bila vključena v naši analizi. primeri adenokarcinomom v želodcu so bile ugotovljene po vsej državi Registra raka, ustanovljeno leta 1958 in z ocenjeno popolnosti 96-98% [8], [9]. Registra raka zabeležili neoplazme uporabo klasifikacije ICD-7 skozi celotno obdobje študija. Ločena koda za raka želodca v Kardije je bil prvič predstavljen leta 1969 in je bil pogosto uporablja od leta 1970. Histološka tip vsake posnete tumorja je bil posnet tudi s šifro histologijo, čeprav te oznake ne razlikuje med črevesnih in razpršenih vrste Lauren z dne adenokarcinoma [10]. Da bi zmanjšali možnost napačni razvrstitvi s H. pylori
stanje okužbe, povezane z razvojem raka na želodcu, niso bile upoštevane primerov raka želodca, ki se pojavljajo v 5 letih zbiranja indeks serumu. Za vsak primer raka na želodcu smo izbrali 2 kontrole ujemajo na starost, spol, leto zbiranje in BIOBANK serumskega vzorca uporabljajo vzorčenje gostoto incidence.

Pregled zdravstvenih kartotek

Za nadaljnje preverjanje diagnoze in določite želodca podstran, so bile vse zdravstvene kartoteke, zbrane iz ustreznih enot zdravljenja pregledal specialist v prebavnem operaciji (ON) zaslepljeni s H. pylori
stanje in prej poročali ICD kodo v švedski Registra raka.

Laboratorijske analize

imunoglobulin G protitelesa proti HP-varnostnima smo izmerili z imunskim testom encimsko (ELISA) ( BIOHIT, Finska). Občutljivost in specifičnost za analizo so poročali, da 96% in 94%, v tem zaporedju [11]. Protitelesa proti CagA smo izmerili z imunoblot testom (Helicoblot 2.1, Genelabs Diagnostics, Singapur), v skladu z navodili proizvajalca [12].

Pepsinogen (PG) ravni v serumih so bile izmerjene z uporabo metode ELISA (BIOHIT, Finska) v skladu z navodili proizvajalca. Prisotnost hudo ali zmerno corpus atrofični gastritis je bil opredeljen kot ZGO pod 25 ng /l ali ZGO: razmerje PGII manj kot 3. občutljivost in specifičnost so poročali, da 71% in 98%, v validacijski študiji, opravljeni na Švedskem [13]. Vse laboratorijske analize so bile izvedene v slepi način usposobljeno osebje. Vzorci za nadzor kakovosti, predvideni s sklopi so bili vključeni na vsaki preizkusnih tablic z kontrolnih vzorcev dodatno kakovosti z uporabo skupinske vzorce serumov iz laboratorija.

Statistična analiza

razmerja obetov (OR) in ustrezni 95% intervali zaupanja (95% KI) za razvoj želodca adenokarcinom, povezane s H. pylori
okužba je bila ocenjena s pomočjo pogojnih logističnih regresijskih modelov. Ker so bile kontrole individualno ujemajo primerih glede na starost, spol, koledarsko leto zbiranja serumu in BIOBANK, so ti dejavniki sami po sebi prilagoditi. Vse statistične analize smo izvedli s pomočjo stata /SE 9.2 (StataCorp, College Station, TX, ZDA). Študija je odobrila regionalno raziskovalno etiko varnostnega preverjanja sveta v Stockholmu na Švedskem.

Rezultati

Slika 1 prikazuje diagram poteka za prepoznavanje primerov želodec adenokarcinom. Skupaj 105 želodcu raka (ICD-7 kode 151), ki so se zgodile vsaj 5 let po odvzemu vzorca krvi so bile ugotovljene med spremljanjem. Med njimi je 27, so bili izključeni bodisi zaradi manjkajočih vzorcih seruma ali dejstvo, da so rak na voljo po naključju na obdukcijo. Za preostalih 78 primerih smo uspešno najdena zdravstveno dokumentacijo v zvezi z diagnozo raka za 68 primerov. Po pregledu je bilo 9 primerov šteje, da niso na želodcu adenokarcinom tumorji. Med preostalih 59 primerih adenokarcinom želodca, je bilo 15 primerov želodec adenokarcinomom ugotovljeno, da je Cardia adenokarcinom in 41 ne-Cardia želodčni adenokarcinom. V 3 primerih želodec adenokarcinom ni bilo mogoče natančno določiti izvor v želodcu.

Nekaj ​​osnovnih značilnosti primerov in njihovih ustreznimi kontrolnimi so povzete v tabeli 1. Kot je bilo pričakovati, ni bilo razlike v distribuciji spola in povprečna starost na odvzem krvi vzorca med primerov in kontrol. Povprečna starost ob diagnozi želodčne adenokarcinom je bila 47,3 let (razpon 25-68). Povprečni čas med odvzemom serumu in želodec adenokarcinomom diagnoze je bila 16,5 let (od 5-33). Prisotnost hudo ali zmerno corpus atrofični gastritis v času začetnega zbiranja serumu je pogostejša pri primerih adenokarcinom želodca (8,5%) v primerjavi z ustreznimi kontrolnimi (0,9%).

oddaljene regije za vse želodčne adenokarcinom med osebami z Hp CsA protitelesa (ne glede na CagA serostatus) in protitelesa proti CagA (ne glede na HP-CSA serostatus) je bilo 4,1 (95% CI 1.9-8.5) in 3,5 (95% CI 1.7-7.1), oziroma (tabela 2). Dodatno smo analizirali podatke, ki jih združuje HP-CSA in CagA protitelesa, in se uporabljajo predmeti seronegativne tako kot neizpostavljeni referenčno skupino. V primerjavi s tem "čisto" referenčno skupino, tiste seropozitivni bodisi HP-CSA ali CagA protiteles imel več kot 3-krat povečano tveganje za nastanek želodčne adenocaricnoma. Povečano tveganje je bilo bolj izrazito med skupino seropozitivni s tako HP-CSA in CagA protiteles (OR = 5,5, 95% IZ 2,3-12,9) (tabela 2).

Ko je bila analiza omejena na 41 primerih, ki niso -cardia želodec adenokarcinom, so najbolj oddaljene regije med nosilci protiteles proti HP-varnostnima in CagA, oziroma 17,1 (95% CI 4.0-72.9) in 10,9 (95% CI 3,2-36,9). Ustrezni rezultati za Cardia adenokarcinom je bila 0,5 (95% CI 0.1-2.8) in 0,6 (95% CI 0.2-2.5), oziroma (tabela 2). V primerjavi s "čisto" referenčno skupino, tiste, seronegativni tako HP-CSA in CagA protiteles, predmeti seropozitivni bodisi HP-CSA ali CagA protiteles imel skoraj 10-krat večje tveganje (95% IZ 2,9-32,9), in povečano tveganje še dodatno povečal na skoraj 50-krat med tistimi seropozitivni z obema protitelesa (95% CI 5.8-407.4). Ustrezni rezultati za Cardia adenokarcinom je bila 0,8 (95% CI 0,2-2,7) in 0,3 (95% IZ 0,03-2,6), oziroma (tabela 2).

Pogovor

Čeprav H. pylori
je bil razvrščen kot razred I rakotvorne snovi za raka na želodcu, ki ga je Mednarodna agencija za raziskave raka (IARC) že leta 1994 [14], moč združenja ostaja negotova. V zgodnji metaanalizi 42 študij, ki so običajno iz narave prečnega prereza (s H. Pylori
diagnoze v času diagnoze raka), je razmerje med povzetke kvote le 2,04 [15]. To je verjetno posledica dejstva, da želodčne adenokarcinom razvije pozno v življenju (55+) in histološke spremembe želodca med razvojem raka lahko privede do spontanega izginotje bakterije. H. pylori
se je pokazalo, za pospeševanje proizvodnje vnetnih mediatorjev, kot so IL-1β in TNF-a, tako močnih razbijal izločanja želodčne sok. Povečanje v želodcu pH lahko povzroči širjenje H. pylori
iz antruma do korpusa ter posledično poveča vnetja v sluznici korpusa, ki mu sledi uničenje parietalnih celic in nepovraten hypochlorhydria [2], [16].

Že v letu 1994 je kombinirani analizi 3 prospektivnih študij je pokazala, da presežne tveganja veča s časovno okno med odvzemom vzorca in diagnozo raka [17]. Ta ugotovitev je podkrepljena kasneje združeni analizi 12 prospektivnih študij [18], v katerem je bilo ugotovljeno šest-krat povečano tveganje za ne-Cardia adenokarcinom pri bolnikih, pri katerih so odvzeli vzorce 10 let ali več pred diagnozo raka, medtem ko je relativno tveganje v 10 letih po serotesting je bila 2,4. Podobno je v alfa-tokoferol, beta karoten preprečevanje raka (ATBC) prospektivna študija kohorte, skoraj 8-krat relativno tveganje za ne-Cardia želodčni rak, povezane s H. pylori
okužbe so poročali [19]. H. pylori
sevi, ki vsebujejo CagA
gen je znano, da povzroča več obsežno vnetje želodčne sluznice in protitelesa proti CagA trajajo še dolgo po izkoreninjenju [20], [21]. V študiji švedska prebivalstva na osnovi primerov in kontrol [22], ko je HP-CSA- /+ predmeti CagA (verjetno z "zgorela-out" H. Pylori
okužba) odstrani iz seronegativnih referenčne skupine, podreja seropozitivni s HP-varnostnima imela ali 21,0. Zlasti je skupina s HP-CSA- /CagA +, v primerjavi z referenčno skupino seronegativnih z obeh testih, ima razmerje obetov visok kot 68,0. To je v skladu z nedavnim japonski študiji kohorte med srednjih let subjektov [23]. Tam je več kot 100-krat povečano tveganje za nastanek raka na želodcu je bilo ugotovljeno v skupini seronegativnih s H. pylori
protiteles, vendar z nizko pepsinogen I: razmerje II. Nekatere študije so celo predlagali, da H. pylori
okužba lahko nujen razlog za ne-Cardia adenokarcinom. V majhni študiji primerov in kontrol izvedli v Nemčiji, po izključitvi primerov z krvnih vzorcih, odvzetih več kot 90 dni po odstranitvi želodca, stopnji T4, HP-/CagA + ali mejnih IgG rezultate, so bili vsi preostali 32 non-Cardia primeri želodec adenokarcinomom seropozitivni s H. pylori
okužba [24]. Podobno je v majhni študiji kohorte, v katerem H. pylori
stanje je bilo ugotovljeno s histološko preiskavo, hitri test sečnine in serološko testiranje, 3% okuženih predmetov, vendar nič od neokuženih razvil rak želodca, po spremljevalnega povprečno 7,8 let [25]. Druga študija, izvedena v Tajvanu s podobno zasnovo študije poročajo tudi nobeden od želodčne malignih bolezni odkrita med neokuženih osebah po povprečni nadaljnjega ukrepanja 6,3 let [26].

Na kratko, več novejših študij je predlagal da je moč H. pylori
-noncardia želodec adenokarcinom povezava lahko giblje med 6-krat na neskončno (potrebno vzrok). Vendar pa prejšnje študije so različne omejitve, vključno z majhnim vzorcem, krvnih vzorcih, odvzetih v starosti ali ob diagnozi raka, in napačno razvrstitev v anatomskem mestu raka na želodcu. Naša raziskava, ki temelji na dveh velikih biološke banke na Švedskem, je lahko ugotoviti relativno velik kohorto subjektov, ki darovanih vzorcev krvi starosti med 16-40, kar je najboljši čas okno ujeti življenjsko nastanek okužbe, kot nakup okužba skoraj vedno pojavi pred odraslosti. Poleg tega smo najdena in pregledali zdravstvene kartoteke vseh primerov raka želodca, in uspelo pojasniti Cardia /noncardia izvira iz vseh, ampak 3 primerih. Naši rezultati kažejo, da je moč povezave med H. pylori
okužbe in tveganja, ki niso Cardia želodčni adenokarcinom je bila večja kot je bilo navedeno prej v nekaterih prejšnjih prospektivnih študij, med starejšimi osebami. Vendar pa naši podatki ne dajejo jasne podpore za hipotezo, da je H. pylori
je potrebno vzrok za ne-Cardia želodčni adenokarcinom. Kljub majhnemu številu Cardia adenokarcinoma, so naši rezultati v skladu s prejšnjim poročilom null povezavi s H. pylori
okužbe na območjih z nizko stopnjo tveganja [27].

Kljub našim prizadevanjem za zajemanje H. pylori
stanje okužbe v najboljšem časovnem oknu, ne moremo izključiti možnosti za napačno razvrstitev v H. pylori
stanje okužbe. Precej podatkov podpirajo tega suma, kot pri štirih primerih adenokarcinom non-Cardia brez kakršnih koli dokazov o H. pylori
okužba, je bila ena z zmerno /hudo corpus atrofijo v času vzorčenja v serumu, kar kaže, (čeprav ne dokazuje) prejšnjega pojava H. pylori
na neki točki. Povezava na bolnišničnih register je tudi ugotovila, da je bil ta bolnik hospitaliziran za virusni hepatitis pred datumom vzorčenja krvi. Za ostale 3 primerih, eden je bil hospitaliziran zaradi kronične nefritis pred odvzemom krvi, kar lahko vodi tudi do nenatančnega merjenja H. pylori
protitelesa. Druga omejitev naše študije je, da zaradi starostne strukture naših kohorte osebah, je bila večina primerov raka želodca od mladosti. Povezava med H. pylori
raka okužba in želodec se lahko razlikujejo difuzni tip je pogostejša med mladimi primerih, čeprav so prejšnje študije pa so pokazale podobne asociacije tako za difuzni in črevesne vrst [19], [22]. Nadalje, čeprav so primeri in kontrole ujemajo na starost, spol, koledarsko leto zbiranja in BIOBANK serumu, nismo imeli podatke o drugih morebitnih confounders, kot so socialno-ekonomski status, kajenje in prehrana, itd Tako, možnost ostanka zavajajočih ne more izključiti.

Naši rezultati dodati zaupanje do zaključka, da H. pylori
okužba je veliko močnejši dejavnik tveganja za ne-Cardia želodčni adenokarcinom kot na začetku spoznali, vendar pa verjetno ni potrebno vzrok. Ker pa napačno razvrstitev v H. pylori
stanje je lahko prišlo tudi v tej študiji, bi združenje lahko celo močnejši od naših podatkih je navedeno.

• Plos ONE: Vultures of the Seas: Hyperacidic želodcev v Wandering albatrosov kot prilagoditev razpršene vire hrane, vključno z ribiškimi Wastes
• Plos ONE: Kakšne vrste kapsule endoskopa je primerna za krmiljenim lastni pogon kapsule endoskopa? Eksperimentalna študija Uporaba prašičjo Želodec Model za klinično uporabo (z Videos)