PLOS ONE: H. pylori soropositividade antes da idade de 40 e subsequente risco de cancro do estômago:? Um Olhar sobre o relacionamento verdadeiro

Abstract

Estômago carcinogénese envolve mucosas e luminais mudanças que favorecem o desaparecimento espontâneo de Helicobacter pylori
. Portanto, a associação entre a infecção eo risco de câncer pode normalmente ser subestimada. Como a aquisição da infecção ocorre quase invariavelmente antes da idade adulta, o estado serológico em 16-40 idade deve melhor refletir a ocorrência de vida da infecção. Por isso, realizou um estudo de caso-controle aninhado em uma coorte histórica de cerca de 400.000 pessoas que doaram soros antes dos 40 anos a um dos dois grandes Biobanks suecos entre 1968 e 2006, e cujos registros foram ligados para completar registros em todo o país. Para cada caso de adenocarcinoma de estômago que ocorre pelo menos 5 anos após a doação de soro 2 controles foram selecionados combinado da idade, sexo e ano de doação e biobanco. anticorpos imunoglobulina G soro contra H. pylori
antigénios de superfície celular (HP-CSas) foram medidos com um enzyme-linked immunosorbent assay e anticorpos contra CagA com um ensaio de imunotransferência. modelos de regressão logística condicional foram utilizados para estimar odds ratio (OR) para o adenocarcinoma de estômago entre os H. pylori
parente infectado para não infectado. Nós confirmou 59 casos incidentes de adenocarcinoma de estômago (41 tumores não-cárdia) durante o acompanhamento. RUP para adenocarcinoma de estômago não-cárdia entre os indivíduos com anticorpos Hp-CSA (independentemente do CagA estado serológico), anticorpos contra CagA (independentemente do status sorológico Hp-CSA), e anticorpos para ambos, em relação àqueles que eram soronegativos para ambos, foram 17,1 ( intervalo de confiança de 95% [Cl] 4,0-72,9), 10,9 (95% Cl 3,2-36,9), e 48,5 (95% CI 5,8-407,4), respectivamente. H. pylori
é um fator de risco muito mais forte para não-cárdia adenocarcinoma do estômago do que o inicialmente realizado. No entanto, mais estudos são necessários para responder se é uma causa necessária, como a possibilidade de erros de classificação de H. pylori
status não pode ser descartada em nosso estudo

Citation:. Persson C, Jia Y, Pettersson H, J Dillner, Nyrén O, Ye W (2011) H. pylori
soropositividade antes da idade de 40 e subsequente risco de cancro do estômago: Um Olhar sobre a verdadeira relação? PLoS ONE 6 (3): e17404. doi: 10.1371 /journal.pone.0017404

editor: T. Mark Doherty, Statens Serum Institute, Dinamarca |

Recebido: 19 Outubro, 2010; Aceito: 02 de fevereiro de 2011; Publicação: 02 de março de 2011

Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da declaração Creative Commons Public Domain que estipula que, uma vez colocado no domínio público, este trabalho pode ser livremente reproduzido, distribuído, transmitido, modificado, construído em cima, ou de outra maneira usado por qualquer pessoa para qualquer finalidade lícita

Financiamento:. Este estudo foi apoiado por uma bolsa da Martin Rind Stiftelse e em parte por uma concessão do Conselho de Pesquisa sueco (K2009-69X -15372-05-2). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito

CONFLITO DE INTERESSES:.. Os autores declararam que não existem interesses conflitantes

Introdução

Embora a incidência de adenocarcinoma do estômago diminuiu no mundo industrializado, muito provavelmente devido às taxas declinantes de Helicobacter pylori
( H. pylori)
infecções, é ainda o quarto tipo mais comum de câncer, e devido ao mau prognóstico a segunda causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo [1], [2]. Não obstante a sua epíteto como o fator de risco mais forte de longe estabelecido para o câncer de estômago distal [3], H. pylori
manteve-se um cavalo negro em conta a sua fração atribuível verdade, por sua vez determinada pela verdadeira força da associação. Os testes sorológicos de anticorpos contra o H. pylori
antigénios de superfície celular (HP-CSas) e CagA codificados pelo gene associado a citotoxina-A, conhecido por causar inflamação mais extensiva na mucosa do estômago, têm sido empregues para explorar esta associação. No entanto, gastrite atrófica crônica, ocorrendo a uma taxa de 0,9-3,6 por 100 pessoas-ano entre os indivíduos não tratados infectados [4] e, provavelmente, a uma taxa muito mais elevada entre aqueles predestinados a desenvolver câncer de estômago, destrói nicho natural do microrganismo e pode levar a desaparecimento de H. pylori
e diminuindo títulos de anticorpos. Isso pode ter resultado em subestimação da força da associação em estudos anteriores. Para medir H. pylori
estado da infecção no início da idade adulta até 40 anos de idade, quando essencialmente todas as pessoas infectadas já adquiriram a infecção [5], mas gastrite atrófica crônica ainda é raro [6], seria crítico para medir com precisão a verdadeira associação. Por isso, realizou um estudo de caso-controle aninhado em uma coorte histórica de cerca de 400 000 pessoas que doaram amostras de soro a um dos dois grandes Biobanks suecos em idades jovens entre 1968 e 2006 para estimar a verdadeira força do H. pylori
relacionamento câncer Estômago

Métodos

A coorte incluiu todos os indivíduos que doaram soro antes dos 40 anos de idade para qualquer um dos dois Biobanks Sueco -. o Instituto Sueco para Controle de Doenças Infecciosas biobanco (desde 1957) e Malmö Microbiologia biobanco (desde 1969).

biobancos Estudo

Instituto Sueco para Controle de Doenças Infecciosas biobanco.

O Instituto Sueco para Controle de Doenças Infecciosas tem realizou uma série de investigações, de âmbito nacional de base populacional da imunidade contra infecções na população sueca [7]. Durante décadas, Instituto Sueco para Controle de Doenças Infecciosas também serviu como laboratório de referência para muitas análises microbiológicas. Como parte do controlo de qualidade e sistema de documentação, uma parte das amostras que foram analisadas foram armazenadas a -20 ° C. As amostras foram armazenadas desde 1957 e completa série de amostras são armazenadas desde 1977. O biobanco incluiu amostras de soro de 93 462 indivíduos únicos (com números de matrícula nacional válido [NRNs] - identificadores pessoais individualmente exclusivos atribuídos a todos os residentes suecos logo após o nascimento ou a imigração ) coletados no período de 16 anos e 40. as amostras selecionadas para o estudo de coorte chegou na biobanco entre 1968/03/19 e 2001/12/31.

Malmö Microbiologia Biobank.

o biobanco contém as amostras submetidas ao Departamento de Microbiologia clínica do Hospital Universitário MAS em Malmö, onde a poupança de uma parte da amostra foi necessário para fins de diagnóstico clínico e documentação. A maioria das amostras são amostras de soro que foram apresentados para o diagnóstico de infecções virais transmitidas pelo sangue, por exemplo vírus da hepatite, (mais de 500.000 amostras). Cerca de 100.000 amostras no biobanco emanam de triagem sorológica de base populacional para infecções virais e imunidade à rubéola durante a gravidez. A população servida é atualmente toda a região de Skåne, onde o Departamento de Microbiologia Clínica é actualmente o único laboratório virológica clínica. O funcionamento do biobanco é certificada pela Agência Nacional de Acreditação sueco e segue procedimentos ISO17025. O Malmö Microbiologia Biobank incluiu amostras de soro de 374 598 indivíduos únicos (com NRNs válidos) coletados entre 16 anos e 40. As amostras selecionadas para o estudo de coorte chegou na biobanco entre 1969/02/10 e 2001/12/31.

follow-up

Linkage para completar registros em todo o país, incluindo o cancro do Registro Sueco, Causas de Morte Registo e Migração Register, desde dados de acompanhamento de coleta de soro até o primeiro diagnóstico de câncer de estômago, a emigração, morte, ou em 31 de dezembro de 2006, o que ocorrer primeiro. Os NRNs, usados ​​tanto nos biobancos e registos, assegurou jogos precisas. Para verificar a validade dos NRNs, foi realizada mais ligação com a população total Register. Se um NRN não pôde ser encontrado na População Total Register, Causas de Morte Registo ou migração Register, foi considerada inválida e a amostra de soro, juntamente com o registo, não foi incluído na nossa análise. casos de adenocarcinoma de estômago foram identificados através do nacional Cancer Register, fundada em 1958 e com uma abrangência estimada de 96-98% [8], [9]. O Cancer Register registrou neoplasias utilizando a classificação ICD-7 através de todo o período do estudo. Um código separado para câncer gástrico na cárdia foi introduzido pela primeira vez em 1969 e foi amplamente utilizado desde 1970. O tipo histológico de cada tumor registrados também foi registrado por um código de histologia, ainda que estes códigos não fez distinção entre os tipos intestinal e difuso de Lauren de adenocarcinoma [10]. A fim de reduzir a possibilidade de erros de classificação de H. pylori
estado de infecção associado com o desenvolvimento de câncer de estômago, casos de câncer de estômago que ocorrem dentro de 5 anos de recolha de soro índice foram desconsiderados. Para cada caso de câncer de estômago foram selecionados 2 controles pareados em idade, sexo, ano de recolha de amostra de soro e biobanco utilizando amostragem densidade de incidência.

revisão de registros médicos

Para comprovar o diagnóstico e especificar o subsite gástrico, todos os registros médicos recolhidos a partir de correspondentes unidades de tratamento foram analisados ​​por um especialista em cirurgia gastrointestinal (ON) cegos para H. pylori
estatuto e código CID anteriormente relatados na Swedish Cancer Register.

A análise laboratorial

anticorpos imunoglobulina G contra a Hp-CSAs foram medidos com um ensaio imunoenzimático (ELISA) ( Biohit, Finlândia). A sensibilidade e especificidade para o ensaio foi classificado como 96% e 94%, respectivamente [11]. Os anticorpos contra CagA foi medida com um ensaio de imunotransferência (Helicoblot 2,1, Genelabs Diagnostics, Singapura) de acordo com as instruções do fabricante [12].

Pepsinogênio (PG), os níveis no soro foram medidos usando um método ELISA (Biohit, Finlândia) de acordo com as instruções do fabricante. Presença de gastrite atrófica corpus moderada ou grave foi definido como IGP abaixo de 25 ug /L ou IGP: PGII proporção inferior a 3. A sensibilidade e a especificidade foi classificado como 71% e 98% num estudo de validação realizado na Suécia [13]. Todas as análises laboratoriais foram realizadas de forma cega por pessoal treinado. As amostras de controle de qualidade fornecidos com os kits foram incluídos em cada ensaio placas com amostras de controlo de qualidade adicional, utilizando amostras de soro agrupados de laboratório.

A análise estatística

As odds ratio (OR) e seus correspondentes intervalos de confiança de 95% (95% IC) de desenvolvimento de adenocarcinoma do estômago associada a H. pylori
foi estimada utilizando modelos de regressão logística condicional. Desde controles foram pareados individualmente aos casos em relação à idade, sexo, ano-calendário de coleta de soro e biobanco, esses fatores foram inerentemente ajustados. Todas as análises estatísticas foram realizadas utilizando Stata /SE 9.2 (StataCorp, College Station, TX, EUA). O estudo foi aprovado pela Ética em Pesquisa Vetting Conselho Regional em Estocolmo, Suécia.

Resultados

Figura 1 mostra o fluxograma para identificação de casos de adenocarcinoma de estômago. No total, 105 cancros do estômago (código CID-7 151) que ocorreram pelo menos 5 anos após a coleta de amostra de sangue foram identificados durante o seguimento. Entre estes, 27 foram excluídos por tanto amostras de soro em falta ou o fato de que os cancros foram encontrados incidentalmente na autópsia. Para os restantes 78 casos, nós recuperado com êxito registros médicos relacionados ao diagnóstico de câncer para 68 casos. Após a revisão, 9 casos foram consideradas diferentes do adenocarcinoma do estômago tumores. Entre os restantes 59 casos de adenocarcinoma de estômago, 15 casos de adenocarcinoma de estômago foram determinados como sendo adenocarcinoma da cárdia e 41 como não-cárdia adenocarcinoma do estômago. Em 3 casos de adenocarcinoma do estômago, não foi possível determinar a origem exacta no estômago.

Algumas características básicas dos casos e os seus controlos correspondentes encontram-se resumidos na Tabela 1. Como esperado, não houve diferenças na distribuição por sexo ea idade média na coleta de sangue entre os casos e controles. A média de idade no momento do diagnóstico de adenocarcinoma de estômago foi de 47,3 anos (variação 25-68). O tempo médio entre a coleta de soro e diagnóstico de adenocarcinoma de estômago foi de 16,5 anos (variação 5-33). Presença de gastrite atrófica corpus grave ou moderada durante o período de coleta de soro inicial era mais comum entre os casos de adenocarcinoma de estômago (8,5%), em comparação com controles pareados (0,9%).

RUP para todos adenocarcinoma de estômago entre os indivíduos com Hp anticorpos CsA (independentemente de CagA status sorológico) e anticorpos contra CagA (independentemente do status sorológico Hp-CSA) foram de 4,1 (IC 95% 1,9-8,5) e 3,5 (IC 95% 1,7-7,1), respectivamente (Tabela 2). Foram analisados ​​dados adicionais através da combinação de anticorpos Hp-CSA e CagA, e usou indivíduos seronegativos para ambos como grupo de referência não exposto. Comparado com este grupo de referência "limpa", os seropositivos ou com Hp-CSA ou CagA anticorpos teve um mais de 3 vezes maior risco de desenvolver adenocaricnoma estômago. O aumento do risco foi mais pronunciada entre os soropositivos grupo com anticorpos tanto Hp-CSA e CagA (OR = 5,5, IC 95% 2,3-12,9) (Tabela 2).

Quando a análise foi limitada a 41 casos de não -cardia adenocarcinoma de estômago, RUP foram 17,1 (IC 95% 4,0-72,9) e 10,9 (IC 95% 3,2-36,9) entre os portadores de anticorpos para Hp-CSAs e CagA, respectivamente. Os resultados correspondentes para o adenocarcinoma cárdia foram de 0,5 (IC 95% 0,1-2,8) e 0,6 (IC 95% 0,2-2,5), respectivamente (Tabela 2). Comparado com o grupo de referência "limpa", os seronegativos para os anticorpos tanto Hp-CSA e CagA, indivíduos soropositivos com anticorpos tanto Hp-CSA ou CagA tinha um perto de 10 vezes maior risco (IC 95% 2,9-32,9), ea aumento do risco aumentou para perto de 50 vezes entre os soropositivos, com ambos os anticorpos (95% CI 5.8-407.4). Os resultados correspondentes para adenocarcinoma da cárdia foram de 0,8 (IC 95% 0,2-2,7) e 0,3 (IC 95% 0,03-2,6), respectivamente (Tabela 2).

Discussão

Apesar de H. pylori
foi classificada como classe I carcinógeno para o câncer de estômago pela Agência Internacional de Investigação do Cancro (IARC), já em 1994 [14], a força da associação permanece incerta. Em uma meta-análise inicial de 42 estudos que eram tipicamente de natureza transversal (com H. Pylori diagnóstico
no momento do diagnóstico de câncer), o odds ratio somente resumo 2,04 [15] era. Isto é provavelmente devido ao facto de adenocarcinoma do estômago se desenvolve mais tarde na vida (55 anos), e as alterações histológicas no estômago durante o desenvolvimento do cancro pode conduzir ao desaparecimento espontânea da bactéria. H. pylori
foram mostrados para promover a produção de mediadores inflamatórios tais como IL-1β e TNF-α, ambos os supressores potentes da secreção de suco gástrico. O aumento do pH do estômago pode levar à disseminação de H. pylori
do antro do corpus, resultando em inflamação aumentada na mucosa do corpus, seguido por destruição das células parietais e hypochlorhydria irreversível [2], [16].

Já em 1994, uma análise combinada de 3 estudos prospectivos descobriram que os riscos em excesso aumenta com o aumento janela de tempo entre a recolha de amostras e diagnóstico de câncer [17]. Esse achado foi confirmado mais tarde por uma análise combinada de 12 estudos prospectivos [18], em que um aumento do risco seis vezes para o adenocarcinoma não-cárdia foi encontrada em pacientes cujas amostras foram recolhidas 10 anos ou mais antes do diagnóstico de câncer, enquanto o risco relativo dentro de 10 anos após serotesting foi de 2,4. Da mesma forma, na alfa-tocoferol, Beta-caroteno Cancer Prevention (ATBC) estudo prospectivo de coorte, um perto de risco relativo de 8 vezes para câncer de estômago não-cárdia associada a H. pylori
foi relatada [19]. H. pylori
estirpes contendo o gene CagA
são conhecidos por causar inflamação mais extensa na mucosa do estômago e os anticorpos contra CagA persistir por muito tempo após a erradicação [20], [21]. Em um estudo caso-controle de base populacional Sueco [22], quando Hp-CSA /assuntos CagA + (presumivelmente com "queimado" H. Pylori
infecção) foram retirados do grupo de referência soronegativa, indivíduos soropositivos com Hp-CSAs teve um OR de 21,0. Em particular, o grupo com Hp-CSA /CagA +, em comparação com o grupo de referência seronegativos com ambos os testes, tem uma razão de probabilidade tão elevado como 68.0. Isto é consistente com um recente estudo de coorte japonesa entre os indivíduos de meia-idade [23]. Lá, um mais do que 100 vezes o excesso de risco de câncer de estômago foi observado no grupo soronegativo com H. pylori
anticorpos, mas com um pepsinogen baixa relação I: II. Alguns estudos ainda sugerem que H. pylori
pode ser uma causa necessária para o adenocarcinoma não-cárdia. Em um pequeno estudo de caso-controle realizado na Alemanha, após a exclusão de casos com amostras de sangue coletadas mais de 90 dias após a gastrectomia, estádio T4, HP-/CagA +, ou resultados de IgG de fronteira, todas as restantes 32 não-cárdia casos de adenocarcinoma de estômago eram seropositivos com H. pylori
infecção [24]. Da mesma forma, em um pequeno estudo de coorte, em que H. pylori
status foi determinada por exame histológico, teste rápido da urease e teste sorológico, 3% dos indivíduos infectados, mas nenhum dos não infectados desenvolveu um câncer de estômago, depois de um tempo médio de acompanhamento de 7,8 anos [25]. Outro estudo realizado em Taiwan com um design estudo semelhante também relataram nenhum dos tumores malignos do estômago detectada entre os sujeitos não infectados após um acompanhamento médio de 6,3 anos [26].

Em resumo, vários dos estudos mais recentes sugeriram que a força do H. pylori
associação adenocarcinoma de estômago -noncardia pode variar entre um vezes 6 a infinito (causa necessário). No entanto, estudos anteriores têm várias limitações, incluindo pequeno tamanho da amostra, as amostras de sangue coletadas na velhice ou pelo diagnóstico de câncer e má classificação da localização anatômica do câncer de estômago. Nosso estudo, com base em dois grandes biobancos na Suécia, foi capaz de identificar uma grande coorte relativa de assuntos, que doaram amostras de sangue entre as idades de 16-40, que é a melhor janela de tempo para capturar a ocorrência de vida da infecção, como a aquisição de a infecção quase invariavelmente ocorre antes da idade adulta. Além disso, nós recuperados e revisados ​​registros médicos para todos os casos de câncer de estômago, e conseguiu esclarecer a /origem noncardia cárdia em todos, mas 3 casos. Nossos resultados sugerem que a força da associação entre o H. pylori
infecção e risco de não-cárdia adenocarcinoma do estômago foi maior do que o que foi relatado antes em algumas anteriores estudos prospectivos entre os indivíduos mais velhos. No entanto, nossos dados não fornecem um claro apoio a hipótese de que H. pylori
é uma causa necessária de não-cárdia adenocarcinoma do estômago. Apesar de pequeno número de adenocarcinoma da cárdia, nossos resultados foram consistentes com relatório anterior de uma associação nulo com H. pylori
em áreas de baixo risco [27].

Apesar de nossos esforços para capturar H. pylori
estado da infecção no melhor janela de tempo, não foi possível excluir a possibilidade de erros de classificação de H. pylori
estado da infecção. Diversas linhas de evidência apoiar esta suspeita, como entre os quatro casos de adenocarcinoma não-cárdia sem qualquer evidência de H. pylori
infecção, um tinha atrofia corpus moderada /grave no momento da amostragem sérico, sugerindo que (embora não provar) ocorrência anterior do H. pylori
em algum ponto. Ligação ao regime de internamento Register também descobriu que esse paciente tinha sido hospitalizado para a hepatite viral antes da data de colheita de sangue. Para os outros 3 casos, um tinha sido hospitalizado para a nefrite crônica antes da coleta de sangue, o que também pode levar a medições imprecisas da H. pylori
anticorpos. Outra limitação do nosso estudo é que, devido à estrutura etária dos nossos temas de coorte, a maioria dos casos de câncer de estômago estavam em idade jovem. A associação entre o H. pylori
infecção e câncer de estômago pode ser diferente tipo difusa é mais comum entre os casos novos, embora estudos anteriores encontraram associações semelhantes para ambos difusa e tipos intestinais [19], [22]. Além disso, embora os casos e controles foram pareados em idade, sexo, ano-calendário de coleta de soro e biobanco, não tínhamos a informação sobre outros fatores potenciais, como nível socioeconômico, tabagismo e dieta, etc. Assim, a possibilidade de confusão residual não não pode ser descartada.

Nossos resultados adicionar confiança à conclusão de que H. pylori
é um fator de risco muito mais forte para não-cárdia adenocarcinoma do estômago do que o inicialmente realizado, mas provavelmente não é uma causa necessária. No entanto, desde erros de classificação de H. pylori
estatuto pode ter ocorrido também neste estudo, a associação pode ser ainda mais forte do que o indicado pelos nossos dados.

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