PLoS ONE: H. pylori Seropositiviteit vóór de leeftijd van 40 en de daaruit voortvloeiende risico op Maagkanker:? Een glimp van de echte relatie

Abstract

maagcarcinogenese impliceert mucosale en luminale veranderingen die spontaan verdwijnen ten gunste van de Helicobacter pylori
. Daarom is de associatie tussen de infectie en het risico op kanker kunnen meestal worden onderschat. Als verwerving van de infectie bijna altijd plaatsvindt voor volwassenheid, moet de serostatus op leeftijd 16-40 best tijdens de levensduur optreden van de infectie. Daarom voerde een case-control studie genest binnen een historisch cohort van ongeveer 400.000 personen die sera vóór de leeftijd van 40 tot hetzij tussen 1968 en 2006, en waarvan de boekhouding werden gekoppeld aan landelijke registers voltooien schonk twee grote Zweedse biobanken. Voor elke maag adenocarcinoom geval voordoet ten minste 5 jaar na het serum donatie 2 controles werden geselecteerd gematched op leeftijd, geslacht en het jaar van de donatie en biobank. Serum immunoglobuline G antilichamen tegen H. pylori
celoppervlak antigenen (Hp-CSA) werden gemeten met een enzymgekoppelde immunosorbent assay en antilichamen tegen CagA een immunoblot assay. Voorwaardelijke logistische regressie modellen werden gebruikt om odds ratio's (OR's) te schatten voor de maag adenocarcinoom onder de H. pylori
geïnfecteerde ten opzichte van niet-geïnfecteerde. We bevestigden 59 incident gevallen van maag adenocarcinoom (41 non-cardia tumoren) tijdens de follow-up. OR's voor niet-cardia maag adenocarcinoom onder patiënten met Hp-CSA antilichamen (ongeacht CagA serostatus), antilichamen tegen CagA (ongeacht Hp-CSA serostatus), en antilichamen tegen beide, ten opzichte van degenen die seronegatieve beide waren, waren 17,1 ( 95% betrouwbaarheidsinterval [BI] 4,0-72,9), 10,9 (95% BI 3,2-36,9) en 48,5 (95% BI 5,8-407,4), respectievelijk. H.
pylori infectie is een veel sterkere risicofactor voor niet-cardia adenocarcinoom maag dan eerder gerealiseerd. Er zijn echter verdere studies nodig zijn om te beantwoorden of het een noodzakelijke oorzaak, zoals de mogelijkheid van verkeerde indeling van de H. pylori
-status kon niet worden uitgesloten in onze studie

Visum:. Persson C, Jia Y, Pettersson H, Dillner J, Nyrén O, Ye W (2011) H. pylori
Seropositiviteit vóór de leeftijd van 40 en de daaruit voortvloeiende risico op Maagkanker: een glimp van de echte relatie? PLoS ONE 6 (3): e17404. doi: 10.1371 /journal.pone.0017404

Editor: T. Mark Doherty, Statens Serum Institute, Denemarken |

Ontvangen: 19 oktober 2010; Aanvaard: 2 februari 2011; Gepubliceerd: 2 maart 2011

Dit is een open-access artikel gedistribueerd onder de voorwaarden van de verklaring Creative Commons Public Domain die bepaalt dat, eenmaal in het publieke domein geplaatst, dit werk mag vrij worden gereproduceerd, gedistribueerd, doorgegeven, gewijzigd, gebouwd op, of anderszins gebruikt door iedereen voor elk rechtmatig doel

Financiering:. Deze studie werd ondersteund door een subsidie ​​van Martin Rind Stiftelse en deels door een subsidie ​​van de Zweedse Research Council (K2009-69X -15372-05-2). De financiers hadden geen rol in de studie design, het verzamelen van gegevens en analyse, besluit te publiceren, of de voorbereiding van het manuscript

Competing belangen:.. De auteurs hebben verklaard dat er geen tegenstrijdige belangen bestaan ​​

Introductie

Hoewel de incidentie van maag adenocarcinoom is afgenomen in de geïndustrialiseerde wereld, waarschijnlijk te wijten aan de dalende tarieven van de Helicobacter pylori
( H. pylori)
infecties, is het nog de vierde meest voorkomende vorm van kanker, en vanwege de slechte prognose de tweede meest voorkomende oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfgevallen wereldwijd [1], [2]. Niettegenstaande de bijnaam als veruit sterkste gevestigde risicofactor voor distale maagkanker [3], H. pylori
infectie is een dark horse bleef in verwijzing naar zijn ware toe te schrijven fractie, op zijn beurt bepaald door de ware kracht van de vereniging. Serologische tests van antilichamen tegen H. pylori
celoppervlakantigenen (Hp-CSA) en CagA gecodeerd door cytotoxine-geassocieerde gen-A, bekend verdergaande ontsteking in het maag mucosa veroorzaken, zijn lang gebruikt om deze associatie te ontdekken. Echter, chronische atrofische gastritis, die zich met een snelheid van 0,9-3,6 per 100 manjaren bij onbehandelde geïnfecteerde individuen [4] en waarschijnlijk op een veel hoger tarief onder degenen voorbestemd om maagkanker te ontwikkelen, vernietigt de natuurlijke niche het micro-organisme en kan leiden tot verdwijning van de H. pylori
en het verminderen van antilichaamtiters. Dit kan hebben geleid tot onderschatting van de sterkte van de associatie in eerdere studies. Voor het meten van H. pylori
infectiestatus in de vroege volwassenheid tot 40 jaar oud, toen vrijwel alle besmette mensen al hebben verworven hun infectie [5], maar chronische atrofische gastritis is nog steeds zeldzaam [6], zou van cruciaal belang voor het nauwkeurig meten van de echte vereniging. Daarom voerde een case-control studie genest binnen een historisch cohort van ongeveer 400 000 mensen die serummonsters tot een van de twee grote Zweedse Biobanks tussen 1968 en 2006 schonk op jonge leeftijd naar de ware kracht van de H te schatten. pylori
-stomach kanker relatie

Methods

Het cohort omvatte alle personen die serum vóór 40 jaar of ouder zijn om een ​​van de twee Zweedse Biobanks geschonken -. het Zweedse Instituut voor Infectious Disease Control biobank (sinds 1957) en Malmö Microbiologie biobank (sinds 1969).

Study biobanken

Swedish Institute for Infectious Disease control biobank.

Het Zweedse Instituut voor Infectious Disease control heeft voerde een reeks basis van de bevolking, landelijke onderzoeken van de immuniteit tegen infecties in de Zweedse bevolking [7]. Al decennia lang, heeft Swedish Institute for Infectious Disease Control diende ook als referentielaboratorium voor veel microbiologische analyses. Als onderdeel van de kwaliteitscontrole en documentatiesysteem deel van de monsters die zijn geanalyseerd werden opgeslagen bij -20 ° C. Monsters zijn opgeslagen sinds 1957 en de volledige reeks van de monsters worden opgeslagen sinds 1977. De biobank opgenomen serummonsters van 93 462 unieke individuen (met geldige Nationale Registratie Numbers [NRNs] - individueel unieke persoonlijke identifiers toegewezen aan alle Zweedse bewoners kort na de geboorte en immigratie ) verzamelde tussen de leeftijd van 16 en 40. de geselecteerd voor de studie cohort monsters aangekomen in de biobank tussen 1968/03/19 en 2001/12/31.

Malmö Microbiologie biobank.

de biobank bevat de aan de afdeling Medische Microbiologie van MAS University Hospital in Malmö, waar de besparing van een deel van het monster voor de klinische diagnose en documentatie doel noodzakelijk is geweest ingediende monsters. Het merendeel van de monsters serummonsters die voor de diagnose van door bloed overgedragen virusinfecties ingediend, b.v. hepatitisvirus, (dan 500.000 monsters). Ongeveer 100.000 monsters in de biobank afkomstig zijn van de bevolking op basis van serologische screening voor virale infecties en rubella immuniteit tijdens de zwangerschap. Het aantal inwoners dat is op dit moment de hele regio Skåne, waar de Afdeling Klinische Microbiologie is momenteel de enige klinisch virologisch laboratorium. De werking van de biobank is gecertificeerd door de Swedish National Accreditation Agency en volgt ISO17025 procedures. De Malmö Microbiologie Biobank opgenomen serummonsters van 374 598 unieke individuen (met geldige NRNs) verzameld tussen de leeftijd van 16 en 40. De geselecteerd voor de studie cohort monsters aangekomen in de biobank tussen 1969/02/10 en 2001/12/31.

follow-up

Koppeling met landelijke registers, met inbegrip van de Zweedse Kankerregister, doodsoorzaken Register en Migratie Register, mits follow-up gegevens van serum verzamelen tot de eerste diagnose van maagkanker, emigratie voltooien, dood, of 31 december 2006, wat het eerst optrad. De NRNs, zowel in de biobanken en de registers, verzekerd precieze wedstrijden. Om de geldigheid van de NRNs controleren, verdere koppeling aan de Total bevolkingsregister werd uitgevoerd. Als een NRN niet kon worden gevonden in de totale bevolking Register, doodsoorzaken Registreer of Migration Register, werd geacht ongeldig te zijn en het serum monster, samen met het record, werd niet opgenomen in onze analyse. Maag adenocarcinoom gevallen werden geïdentificeerd door de landelijke Kankerregister, opgericht in 1958 en met een geschatte volledigheid van 96-98% [8], [9]. De Kankerregister opgenomen neoplasmen met behulp van ICD-7 classificatie door de gehele studieperiode. Een aparte code voor maagkanker in de cardia werd voor het eerst geïntroduceerd in 1969 en werd op grote schaal gebruikt sinds 1970. De histologische type van elke geregistreerde tumor werd ook opgenomen door een histologie code, alhoewel deze codes geen onderscheid tussen Lauren's darm- en diffuse soorten adenocarcinoom [10]. Om de mogelijkheid van misclassificatie H verminderen. pylori
infectie status van geassocieerd met de ontwikkeling van maagkanker, maagkanker gevallen die zich binnen 5 jaar na index serum collectie werden buiten beschouwing gelaten. Voor elke maagkanker geval hebben we gekozen voor 2 controles gematched op leeftijd, geslacht, jaar van het serum monstername en biobank met behulp van sampling incidentiedichtheid.

Herziening van de medische dossiers

Om verder de diagnose te verifiëren en te specificeren de maag subsite, alle medische gegevens verzameld van overeenkomstige behandeling eenheden werden beoordeeld door een specialist in gastro-intestinale chirurgie (ON) blind voor H. pylori
status en eerder gemeld ICD code in het Zweedse Kankerregister.

Laboratoriumanalyse

Immunoglobuline G antilichamen tegen Hp-CSA werden gemeten met een enzymgekoppelde immunosorbent assay (ELISA) ( Biohit, Finland). De gevoeligheid en specificiteit van de assay werd gerapporteerd als 96% en 94%, respectievelijk [11]. Antilichamen tegen CagA werden gemeten met een immunoblot assay (Helicoblot 2,1, Genelabs Diagnostics, Singapore) volgens de instructies van de fabrikant [12].

Pepsinogen (PG) niveaus in sera werden gemeten met een ELISA methode (Biohit, Finland) volgens de instructies van de fabrikant. Aanwezigheid van ernstige of matige corpus atrofische gastritis werd gedefinieerd als BGA beneden 25 ug /l of BGA: pGII verhouding van minder dan 3. De sensitiviteit en specificiteit werd gerapporteerd als 71% en 98% in een validatie onderzoek uitgevoerd in Zweden [13]. Alle laboratorium analyses werden uitgevoerd in een blinde manier door opgeleid personeel worden uitgevoerd. De kwaliteit controlemonsters voorzien van de kits werden opgenomen in elke assay platen met bijkomende kwaliteitscontrole mbv samengevoegde serummonsters van het laboratorium.

Statistische analyse

De odds ratio (OR's) en de bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (95% CI) van maag- adenocarcinoom geassocieerd met H. pylori
infectie werd geschat met behulp van voorwaardelijke logistische regressie modellen. De controles werden individueel aangepast aan de gevallen met betrekking tot leeftijd, geslacht, kalenderjaar serum verzamelen en biobank werden deze factoren inherent aangepast. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met Stata /SE 9.2 (StataCorp, College Station, TX, USA). De studie werd goedgekeurd door de Regional Research Ethics Vetting Board in Stockholm, Zweden.

Resultaten

Figuur 1 toont het stroomschema voor de identificatie van de maag adenocarcinoom gevallen. In totaal zijn 105 maagkanker (ICD-7 code 151) die ten minste 5 jaar zich hebben voorgedaan na bloedmonster collectie werden geïdentificeerd tijdens de follow-up. Van deze 27 werden uitgesloten vanwege ontbrekende serummonsters of dat de kanker incidenteel bij autopsie gevonden. Voor de resterende 78 gevallen hebben we met succes opgehaald medische dossiers in verband met kanker diagnose voor 68 gevallen. Na beoordeling werden 9 gevallen geacht dan maag adenocarcinoom tumoren. Van de resterende 59 maag adenocarcinoom gevallen werden 15 maag adenocarcinoom gevallen vastbesloten om cardia adenocarcinoom en 41 als niet-cardia maag adenocarcinoom zijn. In 3 maag adenocarcinoom gevallen was het niet mogelijk om de exacte oorsprong in de maag te bepalen.

Een aantal basiskenmerken van gevallen en de gematchte controles worden samengevat in tabel 1. Zoals verwacht, waren er geen verschillen in de geslachtsverdeling en de gemiddelde leeftijd bij bloedmonster collectie tussen patiënten en controles. De gemiddelde leeftijd bij diagnose van maag adenocarcinoom was 47,3 jaar (range 25-68). De gemiddelde tijd tussen serum collectie en maag adenocarcinoom diagnose was 16,5 jaar (range 5-33). Aanwezigheid van ernstige of matige corpus atrofische gastritis ten tijde van de initiële serum collectie was onder meer gemeenschappelijke maag adenocarcinoom gevallen (8,5%) in vergelijking met gematchte controles (0,9%).

OR's voor alle maag adenocarcinoom onder patiënten met Hp CsA antilichamen (ongeacht CagA serostatus) en antistoffen tegen CagA (ongeacht Hp-CSA serostatus) was 4,1 (95% CI 1,9-8,5) en 3,5 (95% CI 1,7-7,1), respectievelijk (tabel 2). We verder geanalyseerd gegevens door het combineren van Hp-CSA en CagA antilichamen en gebruikt onderwerpen seronegatieve voor zowel de niet-blootgestelde referentiegroep. In vergelijking met deze 'schone' referentiegroep, die seropositief met ofwel Hp-CSA of CagA antilichamen had een meer dan 3-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van maag adenocaricnoma. Het verhoogde risico was meer uitgesproken bij de groep seropositieve zowel Hp-CSA en CagA antilichamen (OR = 5.5, 95% CI 2,3-12,9) (tabel 2).

Bij analyse werd beperkt tot 41 gevallen van niet -cardia maag adenocarcinoom, OR's waren 17,1 (95% BI 4,0-72,9) en 10,9 (95% BI 3,2-36,9) bij dragers van antilichamen tegen Hp-CSA's en CagA, respectievelijk. De bijbehorende resultaten voor cardia adenocarcinoom was 0,5 (95% CI 0,1-2,8) en 0,6 (95% CI 0,2-2,5), respectievelijk (tabel 2). In vergelijking met de 'schone' referentiegroep, die seronegatief voor zowel Hp-CSA en CagA antilichamen, onderwerpen seropositief met ofwel Hp-CSA of CagA antilichamen had een bijna 10-voudig verhoogd risico (95% BI 2,9-32,9), en de verhoogd risico verder steeg tot bijna 50-voudig onder die seropositieve met beide antilichamen (95% betrouwbaarheidsinterval 5,8-407,4). De bijbehorende resultaten voor cardia adenocarcinoom was 0,8 (95% CI 0,2-2,7) en 0,3 (95% CI 0,03-2,6), respectievelijk (tabel 2).

Discussie

Hoewel de H. pylori
werd geclassificeerd als een klasse I carcinogeen voor maagkanker door het Internationaal Agentschap voor Kankeronderzoek (IARC) reeds in 1994 [14], de kracht van de vereniging blijft onzeker. In een vroeg meta-analyse van 42 studies die typisch een dwarsdoorsnede aard waren (met H. Pylori
diagnose op het moment van diagnose kanker), de samenvatting odds ratio slechts 2,04 [15]. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het feit dat maag adenocarcinoom ontwikkelt latere leeftijd (55+) en de histologische veranderingen in de maag tijdens de ontwikkeling van kanker kunnen leiden tot spontane verdwijning van de bacteriën. H. pylori
is aangetoond dat de productie van inflammatoire mediatoren zoals IL-1β en TNF-α, beide krachtige onderdrukkers van maag sap secretie bevorderen. De toename van pH in de maag kan leiden tot verspreiding van H. pylori
van het antrum naar corpus, die tot meer ontsteking in het slijmvlies van het corpus, gevolgd door pariëtale cel vernietiging en onomkeerbare hypochlorhydria [2], [16].

Al in 1994 een gecombineerde analyse van 3 prospectieve studies bleek dat teveel risico's nam toe met toenemende tijdvenster tussen monstername en de diagnose van kanker [17]. Deze bevinding werd later bevestigd door een samengevoegde analyse van 12 prospectieve studies [18], waarin een zesvoudige verhoogd risico voor niet-cardia adenocarcinoom werd gevonden bij patiënten waarbij de monsters werden verzameld 10 jaar of meer voor kankerdiagnose, terwijl het relatieve risico binnen 10 jaar na serotesting was 2,4. Ook in het alfa-tocoferol, beta-caroteen Cancer Prevention (ATBC) prospectieve cohortstudie, een in de buurt van 8-voudige relatieve risico voor niet-cardia maagkanker geassocieerd met H. pylori
infectie werd gemeld [19]. H.
pylori stammen die de CagA
gen bekend verdergaande ontsteking in het maagslijmvlies en antilichamen tegen CagA veroorzaken blijven lang na de opruiming [20], [21]. In een Zweedse bevolking gebaseerde case-control studie [22], wanneer Hp-CSA- /CagA + proefpersonen (vermoedelijk met een "burn-out" H. Pylori
infectie) van de seronegatieve referentiegroep werden verwijderd, onderwerpt seropositieve HP-CSA had een OR van 21,0. Met name de groep Hp-CSA- /CagA +, vergeleken met de referentiegroep seronegatieve met beide testen, heeft een odds ratio zo hoog als 68,0. Dit komt overeen met een recente Japanse cohort studie onder middelbare leeftijd onderwerpen [23]. Daar een meer dan 100-voudige overmaat risico op maagkanker werd opgemerkt in de groep met seronegatieve H. pylori
antilichamen, maar met een lage pepsinogeen I: II ratio. Sommige studies suggereerden zelfs dat H. pylori
infectie kan een noodzakelijke oorzaak voor niet-cardia adenocarcinoom zijn. In een kleine case-control studie uitgevoerd in Duitsland, na uitsluiting van de gevallen met bloedmonsters verzameld meer dan 90 dagen na gastrectomie, T4 stadium, HP-/CagA + of borderline IgG resultaten, alle resterende 32 non-cardia maag adenocarcinoom gevallen waren seropositief met H. pylori
infectie [24]. Ook in een klein cohort studie, waarin H. pylori
status werd vastgesteld door histologisch onderzoek, snelle urease test, en serologische test, 3% van de geïnfecteerde patiënten, maar geen van de niet-geïnfecteerde ontwikkelde een maagkanker, na een gemiddelde follow-up periode van 7,8 jaar [25]. Een andere studie, uitgevoerd in Taiwan met een soortgelijke studie design rapporteerden ook geen van de maag maligniteiten waargenomen bij de niet-geïnfecteerde patiënten na een gemiddelde follow-up van 6,3 jaar [26].

In het kort, een aantal van de meer recente studies suggereerden dat de sterkte van de H. pylori
-noncardia maag adenocarcinoom associatie zou kunnen variëren tussen een 6-voudige tot oneindig (noodzakelijke oorzaak). Echter, eerdere studies hebben verschillende beperkingen, met inbegrip van kleine steekproef, bloedmonsters verzameld op hoge leeftijd of op kankerdiagnose en misclassificatie van de anatomische plaats van maagkanker. Onze studie, gebaseerd op twee grote biobanken in Zweden, kon een relatief grote groep personen, die bloedmonsters tussen leeftijden 16-40 gewonnen, wat de beste tijdvenster de levensduur optreden van de infectie te vangen identificeren als verwerving van de infectie treedt bijna altijd vóór volwassenheid. Verder hebben we opgehaald en beoordeeld medische dossiers voor alle maagkanker gevallen, en slaagde erin om de cardia /noncardia oorsprong te verduidelijken, maar in alle 3 gevallen. Onze resultaten suggereren dat de sterkte van de associatie tussen H. pylori
infectie en het risico van non-cardia maag adenocarcinoom was groter dan wat voorheen werd gemeld in een aantal eerdere prospectieve studies onder oudere proefpersonen. Echter, onze gegevens geen duidelijke steun voor de hypothese dat H. pylori
is een noodzakelijke oorzaak van niet-cardia maag adenocarcinoom. Ondanks het geringe aantal cardia adenocarcinoom, onze resultaten waren in overeenstemming met eerdere verslag van een nul-associatie met H. pylori
infectie bij een laag risico gebieden [27].

Ondanks onze inspanningen om vast te leggen H. pylori
infectiestatus in de beste tijd raam, konden we niet de mogelijkheid van een verkeerde indeling van de H uit te sluiten. pylori
infectiestatus. Verschillende lijnen van bewijs ondersteunen dit vermoeden, als een van de vier niet-cardia adenocarcinoom gevallen zonder enig bewijs van H. pylori
infectie, één had matige /ernstige corpus atrofie op het moment van de bemonstering serum, wat suggereert (maar niet bewijst) vorige optreden van H. pylori
op een bepaald punt. Koppeling met de Inpatient Register vonden ook dat deze patiënt was opgenomen in het ziekenhuis voor virale hepatitis vóór de datum van bloedafname. Voor de andere 3 gevallen, was één in het ziekenhuis opgenomen voor chronische nefritis vóór bloedafname, die ook kan leiden tot onjuiste meting van de H. pylori
antilichamen. Een andere beperking van onze studie is dat, vanwege de ouderdom structuur van ons cohort patiënten, maagkanker meeste gevallen waren jonge leeftijd. De associatie tussen H. pylori
infectie en maagkanker kunnen verschillen als diffuse soort komt vaker voor bij jonge gevallen, hoewel eerdere studies hebben gelijkaardige verenigingen voor zowel diffuse en intestinale soorten [19], [22]. Verder, hoewel de gevallen en controles werden gematched op leeftijd, geslacht, kalenderjaar van serum collectie en biobank, we de informatie over andere mogelijke verstorende variabelen ontbrak, zoals sociaal-economische status, roken en voeding, enz. Zo is de mogelijkheid van de resterende verwarrende kan niet niet worden uitgesloten.

Onze resultaten toe te voegen vertrouwen tot de conclusie dat H.
pylori infectie is een veel sterkere risicofactor voor niet-cardia adenocarcinoom maag dan eerder gerealiseerd, maar het is waarschijnlijk niet een noodzakelijke oorzaak. Echter, aangezien verkeerde indeling van de H. pylori
-status kan ook zijn opgetreden in deze studie, zou de vereniging nog sterker dan wordt aangegeven door onze gegevens.

• PLoS ONE: Gieren of the Seas: hyperacidic Magen in Wandering Albatrossen als een aanpassing aan de gespreide voedselbronnen, met inbegrip van Visserij Afval
• PLoS ONE: Wat voor soort capsule endoscoop is geschikt voor een Controleerbaar zelfrijdende Capsule endoscoop? Experimentele studie Met behulp van een Varkens Maag Model for Clinical Application (met …