PLOS ONE: H. pylori Séropositivité avant 40 ans et les risques de cancer de l'estomac: A Glimpse de la relation True

Résumé

Estomac carcinogenèse implique des muqueuses et luminal changements qui favorisent la disparition spontanée de Helicobacter pylori
. Par conséquent, l'association entre l'infection et le risque de cancer peut généralement être sous-estimée. Comme l'acquisition de l'infection se produit presque toujours avant l'âge adulte, la sérologie à 16-40 ans devrait mieux refléter la survenance de la durée de vie de l'infection. Nous avons donc mené une étude cas-témoins nichée dans une cohorte historique d'environ 400 000 personnes qui ont fait don de sérums avant 40 ans l'une des deux grandes biobanques suédois entre 1968 et 2006, et dont les dossiers étaient liés à remplir les registres à l'échelle nationale. Pour chaque cas d'adénocarcinome de l'estomac se produisant au moins 5 ans après le don de sérum 2 témoins ont été choisis appariés sur l'âge, le sexe et l'année du don et de biobanque. Sérum immunoglobuline G anticorps contre H. Les antigènes de surface de pylori (Hp-AGG) ont été mesurées avec une enzyme-linked immunosorbent assay et des anticorps contre CagA avec un test immunoblot. Des modèles de régression logistique conditionnelle ont été utilisées pour estimer les rapports de cotes (RUP) de l'adénocarcinome de l'estomac chez les H. pylori
par rapport infecté non infecté. Nous avons confirmé 59 cas d'incidents d'adénocarcinome gastrique (41 tumeurs non-cardia) au cours du suivi. ORs pour non-cardia adénocarcinome de l'estomac chez les sujets ayant des anticorps Hp-CSA (quelle que soit CagA sérologie), des anticorps contre CagA (quel que soit Hp-CSA sérologie), et des anticorps à la fois, par rapport à ceux qui étaient séronégatifs à la fois, étaient 17.1 ( 95% intervalle de confiance [IC] 4,0 à 72,9), 10,9 (IC 95% 3,2 à 36,9) et 48,5 (IC 95% 5,8 à 407,4), respectivement. H. pylori est une infection par un facteur de risque beaucoup plus forte pour les non-cardia gastrique adénocarcinomes qu'initialement réalisée. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour répondre si elle est une cause nécessaire, que la possibilité d'erreurs de classification des H. pylori de statut ne pouvait pas être exclu dans notre étude

Citation:. Persson C, Jia Y, Pettersson H, Dillner J, Nyrén O, Ye W (2011) H. pylori de Séropositivité avant 40 ans et les risques de cancer de l'estomac: un aperçu de la vraie relation? PLoS ONE 6 (3): e17404. doi: 10.1371 /journal.pone.0017404

Editeur: T. Mark Doherty, Statens Serum Institute, Danemark

Reçu le 19 Octobre 2010; Accepté 2 Février 2011; Publié 2 Mars, 2011

Ceci est un article en accès libre distribué sous les termes de la déclaration Creative Commons Public Domain qui stipule que, une fois placé dans le domaine public, ce travail peut être librement reproduit, distribué, transmis, modifié, construit sur, ou autrement utilisé par quiconque à des fins licites

financement:. Cette étude a été soutenue par une subvention de Martin Rind Stiftelse et en partie par une subvention du Conseil de recherche suédois (K2009-69X -15372-05-2). Les bailleurs de fonds ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier, ou de la préparation du manuscrit

Intérêts concurrents:.. Les auteurs ont déclaré aucun conflit d'intérêts existent

Introduction

Bien que l'incidence de l'adénocarcinome de l'estomac a diminué dans le monde industrialisé, très probablement en raison de la baisse des taux de Helicobacter pylori
( H pylori.)
infections, il est toujours le quatrième type le plus commun de cancer, et en raison du mauvais pronostic de la deuxième cause la plus fréquente de décès liés au cancer dans le monde entier [1], [2]. Malgré son épithète comme de loin le plus fort facteur de risque établi pour le cancer de l'estomac distal [3], H. pylori de l'infection est restée un cheval noir en ce qui concerne sa véritable fraction attribuable, à son tour déterminé par la véritable force de l'association. Les tests sérologiques d'anticorps contre H. pylori des antigènes de surface cellulaire (HP-AGG) et CagA codées par le gène associé à la cytotoxine-A, connu pour causer une inflammation plus étendue dans la muqueuse de l'estomac, ont longtemps été utilisés pour explorer cette association. Cependant, la gastrite atrophique chronique, survenant à un taux de 0,9 à 3,6 pour 100 personnes-années chez les individus infectés non traités [4] et probablement à un taux beaucoup plus élevé parmi les prédestinés de développer un cancer de l'estomac, détruit niche naturelle du micro-organisme et peut conduire à disparition de H. pylori
et la diminution des titres d'anticorps. Cela aurait pu en résulter une sous-estimation de la force de l'association dans les études précédentes. Pour mesurer H. pylori
statut d'infection chez les jeunes adultes jusqu'à 40 ans, lorsque la quasi-totalité des personnes infectées ont déjà acquis leur infection [5], mais la gastrite atrophique chronique est encore rare [6], serait essentielle pour mesurer avec précision la véritable association. Nous avons donc mené une étude cas-témoins nichée dans une cohorte historique d'environ 400 000 personnes qui ont donné des échantillons de sérum ou l'autre des deux grandes biobanques suédois aux jeunes âges entre 1968 et 2006 pour estimer la véritable force de la H. relation de cancer -stomach pylori

Méthodes

La cohorte comprenait tous les individus qui ont fait don de sérum avant 40 ans pour l'une des deux biobanques suédois -. l'Institut suédois de contrôle des maladies infectieuses Biobanque (depuis 1957) et Malmö microbiologie Biobank (depuis 1969).

biobanques d'étude

Institut suédois de contrôle des maladies infectieuses Biobank.

L'Institut suédois de contrôle des maladies infectieuses a effectué une série de basées sur la population, les enquêtes à l'échelle nationale de l'immunité contre les infections dans la population suédoise [7]. Pendant des décennies, l'Institut suédois pour le contrôle des maladies infectieuses a également servi comme laboratoire de référence pour de nombreuses analyses microbiologiques. En tant que partie du contrôle de qualité et le système de documentation, une partie des échantillons qui ont été analysés ont été stockés à -20 ° C. Les échantillons ont été stockés depuis 1957 et la série complète des échantillons sont stockés depuis 1977. La biobanque comprenait des échantillons de sérum à partir de 93 462 individus uniques (avec numéros d'enregistrement national valides [RRN] - identificateurs personnels uniques individuellement affectés à tous les résidents suédois peu après la naissance ou l'immigration ) recueillies entre 16 ans et 40. les échantillons sélectionnés pour la cohorte d'étude est arrivé à la biobanque entre 19/03/1968 et 31/12/2001.

Malmö microbiologie Biobank.

la biobanque contient les échantillons soumis au Département de microbiologie clinique à l'hôpital universitaire MAS à Malmö, où l'épargne d'une partie de l'échantillon a été nécessaire à des fins de diagnostic et de la documentation clinique. La plupart des échantillons sont des échantillons de sérum qui ont été soumises au diagnostic des infections virales par le sang, par exemple, le virus de l'hépatite, (plus de 500 000 échantillons). Environ 100.000 échantillons dans la biobanque émanent du dépistage sérologique basée sur la population pour les infections virales et de l'immunité de la rubéole pendant la grossesse. La population desservie est actuellement toute la région de Scanie, où le Département de microbiologie clinique est actuellement le seul laboratoire virologique clinique. Le fonctionnement de la biobanque est certifiée par l'Agence nationale d'accréditation suédoise et suit les procédures de ISO17025. Le Malmö Microbiologie Biobanque inclus des échantillons de sérum de 374 598 individus uniques (avec RRN valides) recueillies entre 16 ans et 40. Les échantillons sélectionnés pour la cohorte de l'étude est arrivée à la biobanque entre 10/02/1969 et 31/12/2001.

suivi

​​Linkage pour compléter les registres à l'échelle nationale, y compris le cancer Registre suédois, causes de décès Registre et migration Register, ont fourni des données de suivi de la collection de sérum jusqu'à ce premier diagnostic de cancer de l'estomac, l'émigration, la mort, ou le 31 Décembre 2006, selon la première occurrence. Les RRN, utilisé à la fois dans les biobanques et les registres, assuré matchs précis. Pour vérifier la validité des RRN, outre la liaison avec le registre de la population totale a été réalisée. Si un NRN n'a pu être trouvée dans le registre de la population totale, les causes de décès enregistrer ou de la migration Register, il a été considéré comme non valide et l'échantillon de sérum, ainsi que le dossier, n'a pas été inclus dans notre analyse. cas d'adénocarcinome de l'estomac ont été identifiés par le cancer Registre national, fondé en 1958 et avec une complétude estimée à 96-98% [8], [9]. Le registre du cancer enregistré néoplasmes utilisant la CIM-7 classification par la période de l'étude. Un code distinct pour le cancer gastrique dans le cardia a été introduit en 1969 et a été largement utilisé depuis 1970. Le type histologique de chaque tumeur enregistrée a également été enregistrée par un code d'histologie, bien que ces codes ne permettent pas de distinguer entre les types intestinaux et diffus de LAUREN d'adénocarcinome [dix]. Afin de réduire la possibilité d'erreurs de classification des H. l'état d'infection de pylori associée au développement du cancer de l'estomac, les cas de cancer de l'estomac qui se produisent dans les 5 années de collecte de sérum d'index ont été ignorés. Pour chaque cas de cancer de l'estomac, nous avons sélectionné 2 témoins appariés sur l'âge, le sexe, l'année de collecte des échantillons de sérum et biobanque par échantillonnage de densité d'incidence.

Examen des dossiers médicaux

Pour vérifier davantage le diagnostic et préciser le subsite gastrique, tous les dossiers médicaux recueillis à partir d'unités de traitement correspondantes ont été examinés par un spécialiste en chirurgie gastro-intestinale (ON) aveuglée H. pylori de l'état et le code de la CIM signalé plus tôt dans le cancer Registre suédois.

analyse de laboratoire

G Immunoglobuline anticorps contre Hp-AGG ont été mesurées avec un dosage immuno-enzymatique (ELISA) ( Biohit, Finlande). La sensibilité et la spécificité de l'essai a été rapporté que 96% et 94%, respectivement [11]. Des anticorps contre CagA ont été mesurées avec un test immunoblot (Helicoblot 2.1, Genelabs Diagnostics, Singapour) selon les instructions du fabricant [12].

Pepsinogène (PG) niveaux dans le sérum ont été mesurés en utilisant une méthode ELISA (Biohit, Finlande) selon les instructions du fabricant. Présence de gastrite atrophique corpus sévère ou modérée a été définie comme IGP en dessous de 25 ug /l ou IGP: rapport PGII inférieur à 3. La sensibilité et la spécificité a été rapporté que 71% et 98% dans une étude de validation effectuée en Suède [13]. Toutes les analyses de laboratoire ont été effectuées en aveugle par un personnel qualifié. Les échantillons de contrôle de qualité fournis avec les kits ont été inclus dans chaque essai des plaques avec des échantillons de contrôle de qualité supplémentaire en utilisant les échantillons de sérum du laboratoire.

L'analyse statistique

Les rapports de cotes (RC) et de leur correspondant intervalles de 95% de confiance (95% IC) de développer un adénocarcinome gastrique associé à H. pylori de l'infection a été estimée à l'aide de modèles de régression logistique conditionnelle. Depuis les contrôles ont été appariés individuellement pour les cas en ce qui concerne l'âge, le sexe, l'année civile de la collecte de sérum, et biobanque, ces facteurs ont été intrinsèquement ajustés. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées en utilisant Stata /SE 9.2 (StataCorp, College Station, TX, USA). L'étude a été approuvée par le Comité d'éthique de la recherche vetting régional à Stockholm, en Suède.

Résultats

La figure 1 montre l'organigramme pour l'identification des cas d'adénocarcinome de l'estomac. Au total, 105 cancers de l'estomac (CIM-7 Code 151) qui se sont produits au moins 5 ans après la collecte des échantillons de sang ont été identifiés au cours du suivi. Parmi ceux-ci, 27 ont été exclus en raison soit des échantillons de sérum manquants ou le fait que les cancers ont été découverts par hasard à l'autopsie. Pour les 78 cas restants, nous avons récupéré avec succès les dossiers médicaux relatifs au diagnostic de cancer pour les 68 cas. Après examen, 9 cas ont été considérés comme des tumeurs autres que adénocarcinome de l'estomac. Parmi les 59 cas d'adénocarcinome de l'estomac restant, 15 cas d'adénocarcinome de l'estomac ont été jugées adénocarcinome du cardia et 41 comme non-cardia gastrique adénocarcinome. Dans 3 cas d'adénocarcinome de l'estomac, il n'a pas été possible de déterminer l'origine exacte dans l'estomac.

Quelques caractéristiques de base des cas et de leurs témoins appariés sont résumés dans le tableau 1. Comme prévu, il n'y avait pas de différences dans la répartition par sexe et l'âge moyen à la collecte d'échantillons de sang entre les cas et les témoins. L'âge moyen au moment du diagnostic d'adénocarcinome de l'estomac était de 47,3 ans (extrêmes 25-68). Le temps moyen entre la collecte de sérum et le diagnostic d'adénocarcinome de l'estomac était de 16,5 ans (extrêmes 5-33). Présence de gastrite atrophique corpus sévère ou modérée au moment de la collecte initiale du sérum était plus fréquent parmi les cas d'adénocarcinome de l'estomac (8,5%) par rapport à des témoins appariés (0,9%).

ORs pour tous adénocarcinome de l'estomac chez les sujets avec Hp anticorps CsA (quel que soit CagA sérologie) et des anticorps contre CagA (quel que soit Hp-CSA sérologie) ont été de 4,1 (IC 95% 1,9 à 8,5) et 3,5 (IC 95% 1,7 à 7,1), respectivement (tableau 2). Nous avons également analysé les données en combinant des anticorps Hp-CSA et CagA, et utilisé des sujets séronégatifs à la fois en tant que groupe de référence non exposée. Par rapport à ce groupe «propre» de référence, les séropositifs avec des anticorps soit Hp CSA ou CagA avait un plus de 3 fois plus de risque de développer adenocaricnoma de l'estomac. L'augmentation du risque était plus prononcée chez les séropositifs du groupe avec les deux Hp-CSA et CagA anticorps (OR = 5,5, IC à 95%) 02/03 au 12/09 (tableau 2).

Lorsque l'analyse a été limitée à 41 cas de non -cardia adénocarcinome de l'estomac, ORs étaient de 17,1 (IC 95% 4,0 à 72,9) et 10,9 (IC 95% 3,2 à 36,9) chez les porteurs d'anticorps anti-Hp-AGG et CagA, respectivement. Les résultats correspondants pour les adénocarcinomes du cardia étaient de 0,5 (IC 95%: 0,1 à 2,8) et 0,6 (95% CI 0,2-2,5), respectivement (tableau 2). Par rapport au groupe de référence «propre», les séronégatifs pour les anticorps à la fois Hp-CSA et CagA, les sujets séropositifs avec des anticorps soit Hp CSA ou CagA avait un près de 10 fois plus de risque (IC à 95% 2,9 à 32,9), et le risque accru encore augmenté à près de 50 fois chez les séropositifs avec les deux anticorps (95% CI 5.8-407.4). Les résultats correspondants pour cardia adénocarcinome étaient de 0,8 (IC à 95% 0,2-2,7) et 0,3 (IC à 95% 0,03 à 2,6), respectivement (tableau 2).

Discussion

Bien que H. pylori
a été classé comme une classe I carcinogène pour le cancer de l'estomac par l'Agence Internationale pour la Recherche sur le Cancer (CIRC), déjà en 1994 [14], la force de l'association reste incertain. Dans une méta-analyse précoce de 42 études qui étaient généralement de nature transversale (avec H. Pylori diagnostic
au moment du diagnostic de cancer), le rapport de cotes sommaires était seulement 2,04 [15]. Ceci est probablement dû au fait que l'adénocarcinome de l'estomac se développe en fin de vie (55+), et les changements histologiques dans l'estomac au cours du développement du cancer pourrait conduire à la disparition spontanée des bactéries. H.
pylori ont été montrés pour favoriser la production de médiateurs inflammatoires comme l'IL-1β et TNF-α, les deux suppresseurs puissants de la sécrétion gastrique du jus. L'augmentation de pH de l'estomac peut conduire à la propagation de H. pylori
du antrum au corpus, entraînant une inflammation accrue dans la muqueuse du corpus, suivie par la destruction des cellules pariétales et hypochlorhydria irréversible [2], [16].

Déjà en 1994, une analyse combinée de 3 études prospectives ont constaté que les risques excédentaires ont augmenté avec l'augmentation de la fenêtre de temps entre le prélèvement de l'échantillon et le diagnostic du cancer [17]. Cette constatation a été corroborée plus tard par une analyse groupée de 12 études prospectives [18], dans lequel six fois un risque accru de non-cardia adénocarcinome a été trouvé chez les patients dont les échantillons ont été prélevés 10 ans ou plus avant le diagnostic de cancer, tandis que le risque relatif à moins de 10 ans après dépistage sérologique était de 2,4. De même, dans l'alpha-tocophérol, la prévention du cancer de bêta-carotène (ATBC) étude de cohorte prospective, un proche de risque relatif de 8 fois pour le cancer de l'estomac non-cardia associée à H. pylori de l'infection a été rapportée [19]. H. Les souches pylori de contenant le CagA
gène sont connues pour causer plus étendue inflammation de la muqueuse de l'estomac et des anticorps contre CagA persister longtemps après l'éradication [20], [21]. Dans une étude population suédoise cas-témoins [22], lorsque Hp-CSA- /+ sujets CagA (probablement avec "grillée" H. Pylori
infection) ont été retirés du groupe de référence séronégatifs, les sujets séropositifs avec Hp-AGG eu un OR de 21,0. En particulier, le groupe avec Hp-CSA- /CagA +, par rapport à la séronégatifs du groupe de référence avec les deux tests, a un rapport de cotes aussi élevé que 68,0. Ceci est cohérent avec une étude de cohorte japonaise récente chez les sujets d'âge moyen [23]. Là, un plus de 100 fois excès de risque de cancer de l'estomac a été noté dans le groupe séronégatif avec H. pylori
anticorps, mais avec une faible pepsinogène rapport I: II. Certaines études ont même suggéré que H. pylori de l'infection pourrait être une cause nécessaire pour les non-cardia adénocarcinome. Dans une petite étude cas-témoins réalisée en Allemagne, après exclusion des cas avec des échantillons de sang prélevés plus de 90 jours après gastrectomie, stade de T4, HP- /CagA +, ou les résultats d'IgG limites, toutes les 32 non-cardia cas d'adénocarcinome gastrique restants étaient séropositifs avec H. pylori de l'infection [24]. De même, dans une petite étude de cohorte, dans laquelle H. pylori de statut a été vérifiée par examen histologique, test uréase rapide, et le test sérologique, 3% des sujets infectés, mais aucun des non infectés développé un cancer de l'estomac, après un temps de suivi moyen de 7,8 ans [25]. Une autre étude menée à Taïwan avec une conception d'étude semblable a également signalé aucune des tumeurs malignes de l'estomac détectée parmi les sujets non infectés après un suivi moyen de 6,3 ans [26].

En résumé, plusieurs des études plus récentes ont suggéré que la force de H. association d'adénocarcinome de l'estomac -noncardia de pylori pourrait varier entre un facteur 6 à l'infini (cause nécessaire). Toutefois, des études antérieures ont diverses limitations, y compris la petite taille de l'échantillon, les échantillons de sang prélevés à la vieillesse ou au moment du diagnostic de cancer, et une mauvaise classification de site anatomique de cancer de l'estomac. Notre étude, basée sur deux grandes biobanques en Suède, a été en mesure d'identifier une grande cohorte relative des sujets, qui ont donné des échantillons de sang entre les 16-40 ans, ce qui est la meilleure fenêtre de temps pour capturer l'apparition de la vie de l'infection, comme l'acquisition de l'infection se produit presque toujours avant l'âge adulte. En outre, nous avons récupéré et examiné les dossiers médicaux pour tous les cas de cancer de l'estomac, et a réussi à clarifier le cardia /origine noncardia dans tous les cas, mais 3. Nos résultats suggèrent que la force de l'association entre H. pylori de l'infection et le risque de non-cardia gastrique adénocarcinome était supérieure à ce qui a été rapporté auparavant dans certaines études prospectives précédentes chez les sujets âgés. Cependant, nos données ne fournissent pas un soutien clair à l'hypothèse que H. pylori
est une cause nécessaire de non-cardia gastrique adénocarcinome. Malgré petit nombre de cardia adénocarcinome, nos résultats étaient cohérents avec le rapport précédent d'une association nulle avec H. pylori de l'infection dans les zones à faible risque [27].

Malgré nos efforts pour capturer H. l'état d'infection de pylori dans la meilleure fenêtre de temps, nous ne pouvions pas exclure la possibilité d'erreurs de classification des H. pylori
statut d'infection. Plusieurs preuves soutiennent ce soupçon, comme parmi les quatre cas d'adénocarcinome non-cardia sans aucune preuve de H. pylori de l'infection, on a eu modérée sévère atrophie /corpus au moment du prélèvement de sérum, ce qui suggère (mais pas prouver) occurrence précédente de H. pylori
à un moment donné. Lien avec le Registre des patients hospitalisés a également constaté que ce patient avait été hospitalisé pour une hépatite virale avant la date de prélèvement de sang. Pour les 3 autres cas, on avait été hospitalisé pour néphrite chronique avant le prélèvement de sang, ce qui pourrait également conduire à une mesure inexacte de H. pylori de les anticorps. Une autre limitation de notre étude est que, en raison de la structure d'âge de nos sujets de la cohorte, la plupart des cas de cancer de l'estomac étaient des jeunes. L'association entre H. l'infection et de l'estomac cancer de pylori pourrait différer type que diffuse est plus fréquente chez les jeunes des cas, bien que des études précédentes ont trouvé des associations similaires à la fois diffus et types intestinaux [19], [22]. En outre, bien que les cas et les témoins ont été appariés sur l'âge, le sexe, l'année civile de collecte et de biobanque sérum, nous avons manqué de l'information sur d'autres facteurs de confusion potentiels, comme le statut socioéconomique, le tabagisme et l'alimentation, etc. Ainsi, la possibilité de confusion résiduelle ne peut pas être exclue.

Nos résultats ajoutent confiance à la conclusion que H. pylori de l'infection est un facteur de risque beaucoup plus forte pour les non-cardia adénocarcinome de l'estomac que d'abord réalisé, mais il est probablement pas une cause nécessaire. Toutefois, étant donné que des erreurs de classification H. pylori de statut peut se produire également dans cette étude, l'association pourrait être encore plus forte que celle indiquée par nos données.

• PLOS ONE: Vultures of the Seas: hyperacidité Estomacs dans albatros comme une adaptation à Dispersées ressources alimentaires, y compris la pêche Wastes
• PLOS ONE: Quel type de Capsule endoscope est adapté pour un Contrôlable automoteur Capsule Endoscope? Etude expérimentale utilisant un ventre Modèle Porcin pour l'application clinique (avec vidéo…