PLOS ONE: H. pylori seropositividad antes de la edad 40 y el riesgo subsiguiente de cáncer de estómago:? Una mirada a la verdadera relación

Extracto

carcinogénesis de estómago implica la mucosa y cambios luminales que favorecen la desaparición espontánea de Helicobacter pylori
. Por lo tanto, la asociación entre la infección y el riesgo de cáncer por lo general puede ser subestimada. Como adquisición de la infección casi siempre se produce antes de la edad adulta, el estado serológico en 16 a 40 años de edad debe reflejar mejor la aparición de por vida de la infección. Por ello, realizó un estudio de casos y controles anidado en una cohorte histórica de alrededor de 400.000 personas que donaron sueros antes de los 40 años de uno de los dos grandes bancos biológicos suecas entre 1968 y 2006, y cuyos registros se vincularon al completar registros en todo el país. Para cada caso de adenocarcinoma de estómago se produce al menos 5 años después de la donación de suero 2 Los controles fueron seleccionados agrupados por edad, sexo y año de la donación y el biobanco. anticuerpos de inmunoglobulina G en suero contra H. pylori
antígenos de la superficie celular (Hp-CSA) se midieron con una enzima ensayo de inmunoabsorción ligado y los anticuerpos contra CagA con un ensayo de inmunotransferencia. Los modelos de regresión logística condicional se utilizaron para estimar la odds ratio (OR) para el adenocarcinoma de estómago entre los H. pylori
relativa infectada a no infectada. Se confirmó 59 casos incidentes de adenocarcinoma de estómago (41 tumores no cardias) durante el seguimiento. RUP para el adenocarcinoma de estómago no cardias entre los sujetos con anticuerpos Hp-CSA (independientemente de CagA estado serológico), anticuerpos contra CagA (independientemente del estado serológico Hp-CSA), y anticuerpos contra ambos, en relación con aquellos que fueron seronegativos para ambos, fueron 17.1 ( 95% intervalo de confianza [IC] del 4,0-72,9), 10,9 (IC 95% 3,2 a 36,9) y 48,5 (95% CI 5,8 a 407,4), respectivamente. H. pylori
infección es un factor de riesgo mucho más fuerte para el adenocarcinoma de estómago no se dio cuenta de lo que inicialmente se cardias. Sin embargo, se necesitan más estudios para responder si se trata de una causa necesaria, como la posibilidad de errores de clasificación de H. pylori
de estado no se puede descartar en nuestro estudio

Visto:. Persson C, Jia Y, Pettersson H, J Dillner, Nyrén O, YE W (2011) H. La seropositividad pylori
antes de la edad 40 y el riesgo subsiguiente de cáncer de estómago: Una mirada a la verdadera relación? PLoS ONE 6 (3): e17404. doi: 10.1371 /journal.pone.0017404

Editor: T. Marcos Doherty, Statens Serum Institute, Dinamarca

Recibido: 19 Octubre, 2010; Aceptado: February 2, 2011; Publicado: March 2, 2011

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la declaración Creative Commons Public Domain que estipula que, una vez colocado en el dominio público, este trabajo puede ser libremente reproducido, distribuido, transmitirse, modificarse, construida sobre, o de otra forma utilizado por cualquier persona con cualquier objeto lícito

Financiación:. Este estudio fue apoyado por una beca de Martin corteza Stiftelse y en parte por una subvención del Consejo Sueco de Investigación (K2009-69X -15372-05-2). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito

Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia

Introducción

a pesar de que la incidencia de adenocarcinoma de estómago ha disminuido en el mundo industrializado, muy probablemente debido a la disminución de las tasas de Helicobacter pylori gratis ( H. pylori): perfil infecciones, es siendo el cuarto tipo de cáncer más común, y debido al mal pronóstico la segunda causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo [1], [2]. A pesar de su epíteto como el factor de riesgo establecido, con mucho más fuerte para el cáncer de estómago distal [3], H. pylori
infección ha seguido siendo un caballo negro en lo que se refiere a su verdadera fracción atribuible, a su vez determinada por la verdadera fuerza de la asociación. Las pruebas serológicas de anticuerpos frente a H. pylori
antígenos de superficie celular (Hp-CSA) y CagA codificadas por asociado a la citotoxina gen-A, conocido por causar más extensa inflamación en la mucosa del estómago, de largo se han empleado para explorar esta asociación. Sin embargo, la gastritis atrófica crónica, que se producen a un ritmo de 0,9 a 3,6 por 100 años-persona entre los individuos infectados no tratados [4] y, probablemente, a una tasa mucho más alta entre los predestinados a desarrollar cáncer de estómago, destruye nicho natural del microorganismo y puede dar lugar a desaparición de H. pylori
y la disminución de los títulos de anticuerpos. Esto podría haber dado lugar a una subestimación de la fuerza de la asociación en estudios previos. Para medir H. pylori
estado de la infección en la edad adulta temprana hasta 40 años de edad, cuando esencialmente todas las personas infectadas ya han adquirido la infección [5], pero la gastritis atrófica crónica es aún poco frecuente [6], sería fundamental para medir con precisión la verdadera asociación. Por ello, realizó un estudio de casos y controles anidado en una cohorte histórica de alrededor de 400 000 personas que donaron muestras de suero a uno de los dos grandes bancos biológicos suecas en edades jóvenes entre 1968 y 2006 para estimar la verdadera fuerza de la H. pylori
la relación de cáncer -Estómago

Métodos

La cohorte incluyó a todas las personas que donaron el suero antes de los 40 años de edad, para cualquiera de los dos bancos biológicos Sueco -. el Instituto Sueco para el Control de Enfermedades Infecciosas biobanco (desde 1957) y Malmö Microbiología biobanco (desde 1969).

biobancos estudio

Instituto Sueco para el control de Enfermedades Infecciosas biobanco.

El Instituto Sueco para el control de Enfermedades Infecciosas tiene realizado una serie de basados ​​en la población en todo el país, las investigaciones de la inmunidad contra las infecciones en la población sueca [7]. Durante décadas, Instituto Sueco para el Control de Enfermedades Infecciosas también ha servido como laboratorio de referencia para muchos análisis microbiológicos. Como parte del control de calidad y sistema de documentación, parte de las muestras que han sido analizadas han sido almacenados a -20 ° C. Las muestras se han almacenado desde 1957 y la serie completa de las muestras se almacenan desde 1977. El banco biológico incluyó muestras de suero de 93 462 individuos únicos (con números válidos de registro nacional [RRNs] - identificadores personales únicos asignados individualmente a todos los residentes suecos poco después del nacimiento o la inmigración ) recogidos entre los 16 años y 40. las muestras seleccionadas para el estudio de cohortes llegado en el banco biológico entre el 19/03/1968 y 2001-12-31.

Malmö Microbiología biobanco.

el biobanco contiene las muestras presentadas al Departamento de Microbiología clínica del hospital Universitario MAS en Malmö, donde ha sido necesario el ahorro de una parte de la muestra para fines de diagnóstico y documentación clínica. La mayoría de las muestras son muestras de suero que se han presentado para el diagnóstico de infecciones virales transmitidas por la sangre, por ejemplo, virus de la hepatitis, (más de 500.000 muestras). Alrededor de 100.000 muestras en el biobanco emanan de un control serológico basado en la población para las infecciones virales y la inmunidad contra la rubéola durante el embarazo. La población servida es actualmente toda la región de Skåne, donde el Departamento de Microbiología Clínica es actualmente el único laboratorio virológico clínica. El funcionamiento del biobanco está certificada por la Agencia Nacional de Acreditación de Suecia y sigue los procedimientos ISO17025. El Malmö Microbiología Biobanco incluyó muestras de suero de 374 598 individuos únicos (con RRNs válidos) recogidos entre los 16 años y 40. Las muestras seleccionadas para el estudio de cohortes llegó en el banco biológico entre el 10/02/1969 y 2001-12-31.

seguimiento

Vinculación para completar los registros en todo el país, incluyendo el Registro de cáncer de Suecia, causas de muerte y migración Registro Registro, siempre que los datos de seguimiento de la colección de suero hasta el primer diagnóstico de cáncer de estómago, la emigración, la muerte, o el 31 de diciembre de 2006, lo que ocurra primero. Las redes rurales nacionales, que se utiliza tanto en los bancos de datos genéticos y los registros, aseguró coincidencias exactas. Para comprobar la validez de las redes rurales nacionales, se realizó además la vinculación con el Registro de población total. Si un NRN no se pudo encontrar en el registro de población total, Causas de Muerte Registro o migración del Registro, se consideró inválida y la muestra de suero, junto con el registro, no se incluyó en nuestro análisis. casos de adenocarcinoma de estómago se identificaron a través del Registro Nacional del Cáncer, fundada en 1958 y con una integridad estimado de 96-98% [8], [9]. El Registro del Cáncer registró neoplasias mediante la clasificación CIE-7 a través de todo el período de estudio. Un código separado para el cáncer gástrico en el cardias se introdujo por primera vez en 1969 y fue ampliamente utilizado desde 1970. El tipo histológico de cada tumor registrado también fue registrada por un código de histología, aunque estos códigos no distinguen entre los tipos intestinales y difusos de Lauren de adenocarcinoma [10]. Con el fin de reducir la posibilidad de errores de clasificación de H. pylori
estado de infección asociado con el desarrollo del cáncer de estómago, se descartaron los casos de cáncer de estómago que se producen dentro de los 5 años de recogida de suero índice. Para cada caso de cáncer de estómago se seleccionaron 2 controles emparejados por edad, sexo, año de la recogida de muestras de suero y biobanco utilizando el muestreo de densidad de incidencia.

Revisión de las historias clínicas

A fin de verificar el diagnóstico y especifique el subsitio gástrico, todos los expedientes médicos recogidos de los correspondientes unidades de tratamiento fueron revisados ​​por un especialista en cirugía gastrointestinal (eN) cegado a H. pylori
estado y código CIE se informó anteriormente en el Registro de Cáncer de Suecia.

Análisis de laboratorio

anticuerpos de inmunoglobulina G contra Hp-CSA se midieron con un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) ( Biohit, Finlandia). La sensibilidad y especificidad para el ensayo se informó como 96% y 94%, respectivamente [11]. Los anticuerpos contra CagA se midieron con un ensayo de inmunotransferencia (Helicoblot 2,1, Genelabs Diagnostics, Singapur) de acuerdo con las instrucciones del fabricante [12].

pepsinógeno (PG) los niveles en suero se midieron usando un método de ELISA (Biohit, Finlandia) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La presencia de gastritis atrófica corpus severa o moderada se definió como IGP por debajo de 25 ug /l o IGP: relación PGII menos de 3. La sensibilidad y especificidad se informó en un 71% y un 98% en un estudio de validación realizado en Suecia [13]. Todos los análisis de laboratorio se llevaron a cabo de una manera ciega por personal capacitado. Las muestras de control de calidad proporcionados con los kits se incluyeron en cada placas de ensayo con muestras de control de calidad adicional utilizando muestras mezcladas de suero del laboratorio.

El análisis estadístico

Las odds ratio (OR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) de desarrollar adenocarcinoma de estómago asociado a H. pylori
la infección se estimó mediante modelos de regresión logística condicional. Dado que los controles fueron agrupados de forma individual para los casos en cuanto a edad, sexo, año calendario de recogida de suero, y biobanco, estos factores se ajustaron para inherentemente. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando Stata /SE 9.2 (StataCorp, College Station, TX, EE.UU.). El estudio fue aprobado por el Consejo de Ética de Investigación Regional de procesos de depuración en Estocolmo, Suecia.

Resultados

La figura 1 muestra el diagrama de flujo para la identificación de los casos de adenocarcinoma de estómago. En total, 105 cánceres de estómago (CIE-7 código 151) que se produjeron al menos 5 años después de la recogida de muestras de sangre fueron identificados durante el seguimiento. Entre estos, 27 fueron excluidos debido a cualquiera de las muestras de suero que faltan o el hecho de que los cánceres se encontraron por cierto en la autopsia. Para los 78 casos restantes, se recuperaron con éxito registros médicos relacionados con el diagnóstico de cáncer de 68 casos. Después de la revisión, 9 casos, se consideró que los tumores distintos de adenocarcinoma de estómago. Entre los 59 casos de adenocarcinoma de estómago restantes, 15 casos de adenocarcinoma de estómago se determinó que eran adenocarcinoma de cardias y 41 como adenocarcinoma de estómago no cardias. En 3 casos de adenocarcinoma de estómago que no era posible determinar el origen exacto en el estómago.

Algunas características básicas de los casos y sus controles emparejados se resumen en la Tabla 1. Como se esperaba, no hubo diferencias en la distribución por sexos y la media de edad en el momento de recogida de muestras de sangre entre los casos y controles. La edad media al diagnóstico de adenocarcinoma de estómago fue de 47,3 años (rango 25-68). La media de tiempo entre la recolección de suero y el diagnóstico de adenocarcinoma de estómago fue de 16,5 años (rango 5-33). La presencia de gastritis atrófica corpus severa o moderada en el momento de la recogida del suero inicial era más común entre los casos de adenocarcinoma de estómago (8,5%) en comparación con los controles emparejados (0,9%).

RUP para todo el adenocarcinoma de estómago entre los sujetos con Hp anticuerpos-CsA (independientemente del estado serológico CagA) y anticuerpos contra CagA (independientemente del estado serológico Hp-CSA) fueron de 4,1 (IC del 95% 1.9 a 8.5) y 3,5 (95% CI 01/07 a 07/01), respectivamente (Tabla 2). Asimismo, analizaron los datos mediante la combinación de anticuerpos Hp-CSA y CagA, y utilizamos los sujetos seronegativos para ambos como grupo de referencia no expuestos. En comparación con este grupo de referencia "limpia", los seropositivos con anticuerpos ya sea Hp-CSA o CagA tenían un más de 3 veces más riesgo de desarrollar adenocaricnoma estómago. El aumento del riesgo era más pronunciado entre los seropositivos grupo con anticuerpos tanto Hp-CSA y CagA (OR = 5,5, IC 95% 2.3 a 12.9) (Tabla 2).

Cuando el análisis se limitó a 41 casos de falta adenocarcinoma de estómago -cardia, OR fueron 17,1 (IC 95% 4,0 a 72,9) y 10,9 (IC 95% 3,2-36,9) entre los portadores de anticuerpos a Hp-ASA y CagA, respectivamente. Los resultados correspondientes para adenocarcinoma cardia eran 0,5 (CI 95% 0,1 a 2,8) y 0,6 (95% CI 0,2 a 2,5), respectivamente (Tabla 2). En comparación con el grupo de referencia "limpia", los seronegativos para anticuerpos tanto Hp-CSA y CagA, los sujetos seropositivos con anticuerpos ya sea Hp-CSA o CagA tenían un cerca de 10 veces más riesgo (IC del 95%: 2,9 a 32,9), y el aumento del riesgo aumentó aún más a cerca de 50 veces entre los seropositivos con ambos anticuerpos (95% 5.8-407.4 CI). Los resultados correspondientes para el adenocarcinoma de cardias fueron de 0,8 (IC 95% 0,2-2,7) y 0,3 (IC 95% 0,03 a 2,6), respectivamente (Tabla 2).

Discusión

A pesar de MARIDO. pylori
fue clasificado como un carcinógeno de clase I para el cáncer de estómago por la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC) ya en 1994 [14], la fuerza de la asociación sigue siendo incierto. En uno de los primeros meta-análisis de 42 estudios que eran por lo general de carácter transversal (con H. Pylori diagnóstico
en el momento del diagnóstico de cáncer), el odds ratio fue sólo 2,04 [15]. Esto es probablemente debido al hecho de que el adenocarcinoma de estómago desarrolla tarde en la vida (55), y los cambios histológicos en el estómago durante el desarrollo del cáncer podría llevar a la desaparición espontánea de las bacterias. H. pylori
han demostrado promover la producción de mediadores inflamatorios tales como IL-1β y TNF-α, ambos supresores potentes de la secreción de jugo gástrico. El aumento del pH del estómago puede conducir a la propagación de H. pylori
del antro al corpus, lo que resulta en la inflamación mejorada en la mucosa del corpus, seguido de la destrucción de las células parietales y hipoclorhidria irreversible [2], [16].

Ya en 1994, un análisis combinado de 3 estudios prospectivos han encontrado que el exceso de riesgos aumentaron con el aumento de la ventana de tiempo entre la recogida de muestras y el diagnóstico del cáncer [17]. Este hallazgo fue corroborado más tarde por un análisis combinado de 12 estudios prospectivos [18], en la que se encontró un aumento del riesgo seis veces para el adenocarcinoma no cardias en pacientes cuyas muestras se recogieron 10 años o más antes del diagnóstico de cáncer, mientras que el riesgo relativo 10 años después de la prueba serológica fue de 2,4. Del mismo modo, en el alfa-tocoferol, beta-caroteno Prevención del Cáncer (ATBC) estudio de cohorte prospectivo, cerca de un riesgo relativo de 8 veces para el cáncer de estómago no cardias asociado con H. se informó pylori
la infección [19]. H. Se conocen pylori
cepas que contienen el CagA
gen que produzca algo más extensa inflamación en la mucosa del estómago y los anticuerpos contra CagA persistir mucho tiempo después de la erradicación [20], [21]. En un estudio realizado en Suecia población de casos y controles [22], cuando HP-CSA /+ sujetos CagA (presumiblemente con "quemado" H. Pylori
) se retiraron del grupo de referencia seronegativos, los sujetos seropositivos con Hp-CSA tuvo un OR de 21,0. En particular, el grupo con Hp-CSA /CagA +, en comparación con el grupo de referencia seronegativos con ambas pruebas, tiene una razón de posibilidades tan alto como 68,0. Esto es consistente con un estudio de cohorte japonesa reciente entre sujetos de mediana edad [23]. Allí, una más de 100 veces el exceso de riesgo de cáncer de estómago se observó en el grupo seronegativo con H. pylori
anticuerpos pero con una baja pepsinógeno relación I: II. Incluso, algunos estudios sugirieron que H. pylori
la infección podría ser una causa necesaria para el adenocarcinoma no cardias. En un pequeño estudio de casos y controles realizado en Alemania, después de excluir los casos con muestras de sangre recogidas más de 90 días después de la gastrectomía, etapa T4, HP- /CagA +, o resultados de IgG límite, todos los 32 casos de adenocarcinoma de estómago no cardias restantes fueron seropositivos con H. pylori
la infección [24]. Del mismo modo, en un pequeño estudio de cohortes, en el que H. pylori
estado se determinó mediante el examen histológico, prueba rápida de ureasa, y la prueba serológica, 3% de los sujetos infectados, pero ninguno de los no infectados desarrollado un cáncer de estómago, después de un tiempo medio de seguimiento de 7,8 años [25]. Otro estudio realizado en Taiwán, con un diseño de estudio similar también informó de que ninguno de los tumores malignos de estómago detectado entre los sujetos no infectados después de un seguimiento medio de 6,3 años [26].

En resumen, varios de los estudios más recientes sugieren que la fuerza de la H. estómago -noncardia pylori
asociación de adenocarcinoma podría oscilar entre un 6 veces a infinito (causa necesaria). Sin embargo, los estudios anteriores tienen varias limitaciones, incluyendo el tamaño pequeño de la muestra, las muestras de sangre recogidas en la vejez o al diagnóstico de cáncer, y la clasificación errónea del sitio anatómico de cáncer de estómago. Nuestro estudio, basado en dos grandes bancos de datos genéticos en Suecia, fue capaz de identificar una gran cohorte relativa de los sujetos, que donaron muestras de sangre entre las edades de 16-40, que es la mejor ventana de tiempo para capturar la ocurrencia curso de la vida de la infección, como la adquisición de la infección se produce casi siempre antes de la edad adulta. Además, se recuperaron y revisaron los registros médicos de todos los casos de cáncer de estómago, y dirigido a aclarar el origen cardias /noncardia pero en todos los casos 3. Nuestros resultados sugieren que la fuerza de la asociación entre H. pylori
la infección y el riesgo de adenocarcinoma de estómago no cardias fue mayor que lo reportado antes en algunos estudios prospectivos anteriores entre los sujetos de mayor edad. Sin embargo, nuestros datos no proporcionan un claro apoyo a la hipótesis de que H. pylori
es una causa necesaria de adenocarcinoma de estómago no cardias. A pesar del pequeño número de adenocarcinoma de cardias, nuestros resultados fueron consistentes con el informe previo de una asociación nula con H. pylori
infección en zonas de bajo riesgo [27].

A pesar de nuestros esfuerzos para capturar H. pylori
estado de infección de la mejor ventana de tiempo, que no podía excluir la posibilidad de errores de clasificación de H. pylori
estado de infección. Varias líneas de evidencia apoyan esta sospecha, como uno de los cuatro casos de adenocarcinoma no cardias sin ninguna evidencia de H. pylori
infección, tenía una atrofia corpus moderada /severa al momento de la toma de muestras de suero, lo que sugiere (aunque no demostrando) aparición anterior de H. pylori
en algún momento. La vinculación con el Registro para pacientes hospitalizados también encontró que este paciente había sido hospitalizado por hepatitis viral antes de la fecha de la toma de muestras de sangre. Para los otros 3 casos, uno había sido hospitalizado por nefritis crónica antes de la extracción de sangre, lo que también podría dar lugar a mediciones inexactas de los H. pylori
anticuerpos. Otra limitación de nuestro estudio es que, debido a la estructura de edad de los sujetos de cohortes, mayoría de los casos de cáncer del estómago estaban en edad joven. La asociación entre el H. la infección y el estómago pylori
cáncer podría diferir de tipo difuso como es más común entre los casos de jóvenes, aunque los estudios previos encontraron asociaciones similares para ambos tipos intestinal y difuso [19], [22]. Además, si bien los casos y los controles fueron emparejados por edad, sexo, año calendario de recogida de suero y biobanco, nos faltaba la información sobre otros posibles factores de confusión, como el estatus socioeconómico, el tabaquismo y la dieta, etc Por lo tanto, la posibilidad de confusión residual no no puede descartarse.

Nuestros resultados añaden confianza a la conclusión de que H. pylori
infección es un factor de riesgo mucho más fuerte para el adenocarcinoma de estómago no cardias dado cuenta de que en un principio, pero probablemente no es una causa necesaria. Sin embargo, dado que la clasificación errónea de H. pylori
estado puede haber ocurrido también en este estudio, la asociación podría ser incluso más fuerte que el indicado por nuestros datos.

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