Vpliv IL17A polimorfizmov na odklonskega metitiranjem DAPK in CDH1 v ne-rakasto želodčne sluznice

Vpliv IL17A
polimorfizmov na odklonskega metitiranjem DAPK
in CDH1
v ne-rakasto želodčne sluznice
Abstract
Ozadje
CpG otoku odklonskega metilacije je pokazala, da je pomemben mehanizem pri gen za dušenje zvoka. je bilo navedeno na pomembno vlogo, IL-17 v vnetni odziv na H. pylori
kolonizacije. Preučevali smo vpliv IL17A
polimorfizmov, -197 G > A (rs2275913) in * 1249 C > T (rs3748067), na metitiranjem DAPK
in CDH1
.
Metode
želodcu vzorce sluznice so bili pridobljeni od 401 osebah brez malignih obolenj. Stanje metilacija gena je bila določena s PPN. Genotipizacijo IL17A
smo izvedli s PCR-SSCP.
Rezultati
Methylations za DAPK
in CDH1
so opazili pri 196 in 149 vseh 401 predmetov, v tem zaporedju. Na splošno, * 1249 T nosilec je bila povezana z manjšim tveganjem za DAPK
metilacije, medtem -197 G > A pa se ne bilo. Pri preiskovancih, starih več kot 60 let, * 1249 T nosilec je bolj povezana z genskim metilacije in -197 Prevoznik večinoma povezana s povečanim tveganjem za CDH1
metilacije. Pri ocenjevanju vnetje spodbujanjem haplotip (-197 mutant prevoznika z * 1249 homozigotu), je ta haplotip bolj močno povečano tveganje za tako DAPK
in CDH1
methylations v razmeroma starejših osebah. Oba atrofija in metaplazijo rezultati so bili znatno povečal s starostjo pri -197 prevoznika ali * 1249 CC homozigoti, medtem ko * 1249 T prevoznik ni bilo v -197 GG homozigotu ali. PG I /razmerje II je bil pri -197 bolj občutno zmanjšala A prevoznika kot v GG homozigotu pod vplivom H. pylori
okužbe.
Sklepi
V -197 alela prevoznik z * 1249 CC homozigoti, na methylations tako DAPK
in CDH1
se lahko postopoma povečuje, vendar hitreje od drugih genotipov, s starostjo in spremembah želodca sluznice konstrukcijo s H. pylori
infekcije inducirane.
Ključne besede
IL17A
Aberrant DNA metilacija DAPK
CDH1
Ozadje
interlevkin-17 (IL-17) je relativno novo opisani citokinov, ki premošča prilagodljiv in prirojene imunske sisteme. IL-17A je citokin odgovoren za patogene aktivnost na Th17 celic [1], ločen rodbine efektorskih celic CD4 + [2]. IL-17A inducira več provnetne mediatorjev, vključno kemokinov, citokini in metaloproteinaz, s epitelnih in fibroblastne celice [3]. Izboljšano ekspresijo IL-17 je tudi dokumentirana in vpleten v patogenezo imunsko bolezni, kot revmatoidnega artritisa, multiple skleroze in psoriaze [4]. Poleg tega IL-17 ima sposobnost, da stimulira IL-8 proizvodnje v obeh epitelijskih celic in makrofagov [5, 6], dvig možnost, da se ta citokin pomembno vlogo pri zaposlovanju vnetnih celic v bakterijskih okužb. Sprva Lussa et al. prijavilo se je, da je bio-aktivne Il-17A proizvodnja v Helicobacter pylori
(H. pylori
) okužbo povečalo, kar kaže na možnost, da lahko ta citokinov igrajo pomembno vlogo pri H. pylori
inducirano vnetnega odziva [7]. Nato so številne študije so poročali, da IL-17 stimulira IL-8 izpustile epitelijskih celic želodca in omogoča kemotakso nevtrofilcev preko mehanizma IL-8-odvisni, in prispeva k izboljšanju 8 IL-ravneh H. pylori
-colonized želodčna sluznica [8-10].
po drugi strani, želodčni rak je eden izmed najpogostejših rakov svetu [11, 12], vendar je etiologija tega tumorja ostaja nejasno. H. pylori
okužba je sedaj sprejeta kot ključni dogodek v razvoju peptičnega in atrofičnega gastritisa, in je vpleten v razvoj raka želodca, zlasti ne nahaja v Kardije [13-15]. Številne vrste raka, vključno z želodčnih tumorjev, kažejo methylations iz več genov, vključno z E-kadherina gena (CDH1
),
smrt povezana protein kinaze gena (DAPK
) in CDKN2A
[16, 17]. Nekateri geni so metiliramo tudi v ne-neoplastičnih tkivih s staranjem, in ta sprememba je znan kot starostjo povezanih metilacije [18, 19]. Poleg tega je tudi pokazala, da so lahko prisotne v kroničnem vnetju različnih tkivih [20, 21] gen metilacija. V želodčne sluznice, je bilo navedeno, da je bila metilacija otoka CpG jih povzroča H. pylori
okužbe v ne-rakasto sluznice [22, 23] in se obravnavajo kot predrakavih pogoji v želodcu rakotvornost [24]. Med več genov, DAPK
in CDH1
, kot tudi CDKN2A
, pogosto metiliramo v ne-neoplastičnega želodčne sluznice v zvezi s starostjo, H. pylori
okužba, histološko stopnjo gastritis in želodca karcinogeneza [22, 25, 26]
Nedavno smo poročali, da je gen IL-17A (IL17A
) polimorfizma (rs2275913 G > A). IL-17 F gen (IL17F
) polimorfizem (rs763780 T > C) so tesno povezani z dovzetnostjo za želodčne rakotvornost [27], kot tudi ulcerozni kolitis [28]. Nato so številne študije pokazale povezavo med IL17A
rs2275913 G > A in revmatoidni artritis, želodca karcinogenezi in astma [29-31]. Rs2275913 (G /A), ki se nahaja na položaju -197 od začetnega kodona IL17A
lahko regulira ekspresijo mRNA. Poleg tega, da je polimorfizma rs3748067 (* 1249 C > T) v IL17A
3'-UTR, usmerjene v nekaterih microRNAs. . Predpostavljamo, da lahko te IL17A
genski polimorfizem vpliva na razvoj odklonskega mathylation DNK želodčne sluznice
V tej študiji smo raziskovali povezavo med polimorfizmov IL17A
, rs2275913 (-197 G > A ) in rs3748067 (* 1249 C >. T), in zmotna DNA metilacija DAPK
in CDH1
v ne-rakasto želodčnega epitela
Metode
Klinični vzorci
vzorčnega sestavljajo 401 predmeti brez želodčnih malignimi boleznimi, ki zaposlujejo na endoskopskih center of University Hospital Fujita zdravja ali University Hospital Kanazawa Medical. V HapMap-JPT, pogostost IL17A -
197 alela frekvenca je bila 45,3%. Predvidevamo, da bi bilo 20% zmanjšanje razširjenosti frekvenco alelov Klinični pomen (nemetiliran skupina: 40% v primerjavi z metiliranega skupini: 50%). Ob predpostavki, da je alfa vrednost = 0,05 in moč = 0,80, vsaj 200 nemetilirane predmete in 200 metiliranih predmete bi bilo dovolj za identifikacijo klinično pomembne razlike. V skladu s tem bi bilo 400 predmetov je klinični pomen za preučevanje. Vsi predmeti doživel zgornjo endoskopijo z enim ali dvema biopsijo osebkov od zunaj rakasto sluznico v antruma. Deli vsakega primerka je bila določena pri 10% zapufrani formalina in vdelali v parafin, medtem ko je drugi del takoj zamrznemo in shranimo pri -80 ° C. Kasneje je bil genomske DNK izolirali iz zamrznjenih vzorcev, ki uporabljajo vzorec proteinaze K. A iz predmetov, ki so pristali le na eno biopsijo ni bila uporabljena za histološko vrednotenje.
Predmete brez metilacije tako DAPK
in CDH1
so bile razvrščene v non CIHM (otok CpG visoko metiliranega) skupini, medtem ko so drugi, razen prepovedi CIHM razvrščene v skupino CIHM. Poleg tega so bili udeleženci razdeljeni v 2 skupini po genotipu takole:
HR (visoko tveganje) skupina: IL17A -
197 Nosilec z * 1249 CC genotipom
LR (nizko tveganje) skupina: predmeti, razen HR skupina
odbori za etiko na univerzi Fujita zdravja in Kanazawa Medical University odobril protokol, in preden je bila napisana privolitev pridobljena iz vseh sodelujočih subjektov.
Bisulfatna spremembo in metilacije specifične PCR (PPN)
preučiti DNA metilacije, je genomsko DNA, obdelan z natrijevim bisulfitom uporabo BislFast DNA modifikacija Kit za metiliranih odkrivanje DNK (TOYOBO, Co., Ltd, Osaka, Japonska). MSP za DAPK
in CDH1
so bile izvedene z uporabo metod, ki jih Katzenellenbogen et al poročali. [32] Herman sod. [33], v tem zaporedju. Na kratko, so bile izvedene izrabe PPN reakcije ven z primarni pari opisano spodaj, z uporabo EX Taq HS (Takara Bio, Inc., Šiga, Japonska)
Primer parova DAPK. Metilira naprej; 5'-ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 ', obratno; 5'-ccctcccaaacgccga-3 ',
DAPK: nemetiliran naprej; 5'-ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ', obratno; 5'-caaatccctcccaaacaccaa-3 '
CDH1: metilira naprej; 5'-ttaggttagagggttatcgcgt-3 ', obratno; 5'-taactaaaaattcacctaccgac-3 ',
CDH1: nemetiliran naprej; 5'-taattttaggttagagggttattgt-3 ', obratno; 5'-cacaaccaatcaacaacaca-3 ',
žarilni temperaturi in časi so bili določeni s pomočjo DNK iz periferne krvi mladega posameznika brez H. pylori
okužbe in DNA metiliramo z SssI methylase (New England BioLabs Inc., Beverly, MA). PDČ smo izvedli v volumnu 20μL vsebuje 0,1 ig bislufite-modificirani DNK. Pasovih v PPN so odkrili z elektroforezo v 3,0% agaroznem gelu, obarvanih z ethdium bromida. Hypermethylation bil definiran kot prisotnost pozitivnega metilacijskega pasu kaže signale približno enake ali večje kot pri velikosti označevalca (10 ng /xl: 100 bp DNA Lestev, Takara Bio, Inc., Shiga, Japonska), ne glede na prisotnost je bila uporabljena nemetiliran pasovih.
Genotipizacija polimorfizmov
DNA izoliranih iz biopsijo ali periferni krvi. Polimorfizem je genotip z metodo PCR-SSCP kot prej [27, 28] poročajo. Za odkrivanje IL-17A
* 1249 C > T z uporabo primarnih parov (1249F: 5'-cccctcagagatcaacagaccaaca-3'and 1249R: 5'-gcgaaaatggttacgatgtgaaacttg-3 '), PCR smo izvedli v volumnu 20 ul, ki vsebujejo 0,1 ig genomske DNA. DNA smo denaturirali pri 95 ° C 3 minute, čemur sledi 35 ciklov pri 95 ° C 30 sekund, 52 ° C 40 sekund in 72 ° C za 45 sekund, s končno razširitvijo pri 72 ° C 5 minut. Nato smo 2 xl produkta PCR denaturiran z 10 ml formamida (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, USA), pri 90 ° C 5 minut. SSCP je bila izvedena na 18 ° C, z uporabo sistema GenePhor DNA ločevanja z GeneGel Excel 12,5 /24 (Amersham Biosciences Corp., ZDA), po katerem so bili odkriti v denaturirani single strand DNA pasovi z uporabo DNA Silver obarvanje Kit (Amersham bioznanosti Corp. .)
Za odkrivanje IL-17A -197 G > A, z uporabo primarnih parov (IL17AF: 5'-aacaagtaagaatgaaaagaggacatggt-3 'in IL17AR: 5'-cccccaatgaggtcatagaagaatc-3'), PCR smo izvedli v volumnu 20 ul, ki vsebujejo 0,1 ig genomske DNA. DNA smo denaturirali pri 96 ° C 90 sekund, čemur sledi 35 ciklov pri 96 ° C 15 s, 58 ° C za 30 sekund in 72 ° C za 45 sekund, s končnim razširitvijo pri 72 ° C 3 minute. Nato smo SSCP izvedena na 6 ° C kot enak način, opisan zgoraj.
Histološka
V 286 od 401 predmetov, je resnost kroničnega gastritisa so razvrščena glede na posodobljen sistem Sydney [34], ki ga je patolog ki je imel dostop do vseh kliničnih podatkov.
Serološka oceno
pepsinogen (PG) /II razmerje mi je bil izračunan na podlagi podatkov v serumu PS I in ravni PG II, merjeno po radioimunsko v 74 od 401 predmetov. Razmerje PG I /II, ki je pokazala zmanjšanje sorazmerno z resnostjo želodčne sluznice atrofije smo uporabili kot marker atrofičnega gastritisa [35, 36].
Statistična analiza
bili podatki izraženi kot povprečje ± SD. Povprečni starosti med 2 skupinama smo primerjali s testom t-
študenta. Razmerje H. pylori
statusa okužbe in moški /ženske je bila v primerjavi s Fisherjev test. Alelov in genotipov smo izračunali z neposrednim štetjem. Grofje alelov smo primerjali tudi neke Fisherjev test. Moč povezave med alelov frekvenc in bolezni, je bila ocenjena z izračunom razmerje obetov (OR) in 95% intervale zaupanja (CI), ki ga logistično regresijsko analizo. Prilagojene oddaljene regije so bili izračunani po prilagoditvi za starost, spol in H. pylori
stanje okužbe. Vsak posodobljen Sydney ocena sistema in razmerje PG I /II med 2 skupinama smo primerjali s Mann Whitney U-test. Razmerje med starostjo in posodobljeno oceno Sydney sistema je bila ocenjena s ANCOVA. Pri določanju a = 0,05, je β vrednost izračunana s Post-hoc analize. Za vse analize, je raven pomembnosti, določene na str
< 0,05.
Rezultati
Predmeti in genotip
značilnosti predmetov so povzeti v preglednici 1. H. pylori
pozitivno razmerje je bilo v skupini CIHM bistveno višja kot v non skupini CIHM. Porazdelitev -197 G > Genotip v non skupini CIHM je 65GG, 74GA in 14AA. Bilo je v Hardy-Weinberg ravnovesje (p = 0,36). Da od * 1249 C > T je 124cm 3, 20CT in 9TT, ki ni bil v Hardy-Weinberg ravnovesju. Porazdelitev -197 G > Genotip ne razlikuje med obema skupinama. Vendar pa je frekvence * 1249 manjši alel je bil v skupini CIHM bistveno nižje od zunaj skupine CIHM (p = 0,023, 1-βpower = 0,636) .table 1 Značilnosti predmetov in pogostost genotipov
Total

non CIHM
CIHM
vrednost p *
število predmetov
401
153
248
povprečna starost ± SD
60,0 ± 13,8
60,2 ± 13,7
59,9 ± 13,9
NS
moški: ženski
230: 171
87: 66
143: 105
NS
H. pylori
pozitivna stopnja
241/401
71/153
170/248
< 0,0001
-197 G >
GG
155
65
90
GA
204
74
130
AA
41
14
27
(neznano)
1
0
1
A alelov frekvenco
35,8%
33,3%
37,2%
NS
* 1249 C > T
CC
340
124
216
0.058a
CT
42
20
22
TT
16
9
7
(neznano)
3
0
3
alel T frekvenca
9,3%
12,4%
7,3%
0,023
non CIHM. niti DAPK
niti CDH1
so metilira
CIHM: tako ali bodisi DAPK
ali CDH1
je methyaled
*:.. nemetiliran vs. metilira
:. frekvenca * 1249 CC genotipom
Razdelitev IL17A genotipov in genskih mathylations
H. pylori
pozitivno razmerje je bilo v metiliranega skupini bistveno višja kot v nemetiliran skupini DAPK
ali CDH1
(tabela 2). Porazdelitev -197 G > Genotip ne razlikuje med dvema skupinama obeh genov, medtem ko je pogostnost * 1249 CC homozigotu v metiliranega skupini bistveno višja kot v nemetiliran skupini DAPK
(p = 0,023). Poleg tega je bila manjša alel frekvenca v metiliranega skupini precej nižja kot v nemetiliran skupini DAPK
(p
= 0,020, 1-βpower = 0,641). Vendar pa je porazdelitev * 1249 C > T genotip ne razlikuje med dvema skupinama CDH1
.table 2 porazdelitve IL17A genotipov in genskih mathylations
DAPK
CDH1
nemetiliran

methylated
vrednost p *
nemetiliran
methylated
vrednost p *
število oseb
205
196
252
149
povprečna starost ± SD
59,3 ± 13,6
60,8 ± 13,9
NS
60,1 ± 14,1
59,9 ± 13,2
NS
moški: ženski
118: 87
112: 84
NS
145: 107
85: 64
NS
H. pylori
pozitivna stopnja
104/205
137/196
< 0,0001
131/252
110/149
< 0,0001
-197 G >
GG
86
69
98
57
GA
99
105
128
76
AA
19
22
26
15
(neznano)
1
0
0
1
A alelov frekvenco
33,6%
38,0%
NS
35,7%
35,8%
NS
* 1249 C > T
CC
167
173
0.023a
210
130
CT
28
14
28
14
TT
10
6
11
5
(neznano)
0
3
3
0
alelov T frequency11.
7%
6,7%
0.020
10,0%
8,2% NS
*. nemetiliran vs. metilira
a: pogostost * 1249 CC genotipom
Nevarnost IL17A polimorfizmov za. gen metilacija
-197 G > A niso povezana z CIHM in ni bila povezana z vsako DAPK
in CDH1
methylations (tabela 3). Po drugi strani, * 1249, C > T večinoma povezana z CIHM (ALI 0.611; 95% CI, 0,343-1,09; p = 0,096, tabela 4). Medtem, * 1249 mutant prevoznik imeli zmanjšano tveganje za razvoj DAPK
metilacije (ALI 0,513; 95% CI, 0,282-0,933; p = 0,028), in niso imeli veliko tveganje za razvoj CDH1
metilacija (p = 0,62, tabela 4) .table 3 zveza med IL17A -197 G > Polimorfizma in gene metilacija
CIHM (DAPK
orCDH1)
GG
GA
AA
neznano
nosilec vs. GG; ALI (95% CI)
p vrednost
nemetiliran (153)
65
74
14
0
referenčni
-
metilirana (248)
90
130
27
1
1,33 (0.870-2.04)
0.19
DAPK
nemetiliran (205)
86
99
19
1
reference -
metilira (196)
69
105
22
0
1,37 ( 0,907-2,08)
0,13
CDH1
nemetiliran (252)
98
128
26
0
referenčni -
methylated (149)
57
76
15
1
1.04 (0.676-1.60)
0,86
jih logistično regresijsko analizo po prilagoditvi za starost, spol in H. pylori
stanje okužbe
():.. število oseb
Tabela 4 zveza med IL17A * 1249 C > T polimorfizem in gene metilacija
CIHM (DAPK
orCDH1)
CC
CT
TT
neznani
T nosilec vs. CC; ALI (95% CI)
p vrednost
nemetiliran (153)
124
20
9
0
referenčni
-
metilirana (248)
216
22
7
3
0,611 (0,343-1,09)
0,096
DAPK
nemetiliran (205)
167
28
10
0
reference -
metilira (196)
173
14
6
3
0,513 ( 0,282-0,933)
0,028
CDH1
nemetiliran (252)
210
28
11
3
referenčni -
methylated (149)
130
14
5
0
0,856 (0,466-1,57)
0,62
jih logistično regresijsko analizo po prilagoditvi za starost, spol in H. pylori <. br> okužba stanje
(). število oseb PODJETJA
Ker je povprečna starost naših preiskovancih je približno 60 let in gen metilacija se poveča s staranjem, smo naredili nadaljnje ocene iz predmetov, starih več kot 60 let. Nato je imel -197 Prevoznik povečano tveganje za razvoj CIHM (ALI 1.80; 95% CI, 1,01-3,19; p = 0,046), nasprotno * 1249 T nosilec imeli zmanjšano tveganje (ali 0.463; 95% IZ , 0,224-0,959; p = 0.038, Tabela 5). Pri ocenjevanju tveganja za vsako DAPK
in CDH1
metilacije, -197 Prevoznik večinoma imajo povečano tveganje za razvoj CDH1
metilacije (p = 0,068), medtem ko * je 1.249 T nosilec zmanjšal tveganje za razvoj DAPK
metilacije (ALI 0,427; 95% CI, 0,204-0,893; p = 0,024) .table 5 nevarnost IL17A plymorphisms za genske metilacije v osebah starih več kot 60 let
CIHM ( DAPK
orCDH1)
IL17A
-197 G >
GG
GA
AA
neznano
A prevoznika v primerjavi z GG; ALI (95% CI)
p vrednost
nemetiliran (83)
38
39
6
0
reference -
metilira (143)
46
79
18
0
1,80 (1,01-3,19)
0,046
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
neznano
T nosilec vs. CC; ALI (95% CI)
p vrednost
nemetiliran (83)
63
15
5
0
reference -
metilira (143)
124
13
5
1
0,463 (0,224-0,959)
0,038
DAPK
IL17A
-197 G >
GG
GA
AA
neznano
A prevoznika v primerjavi z GG; ALI (95% CI)
p vrednost
nemetiliran (103)
44
50
9
0
reference -
metilira (123)
40
68
15
0
1.57 (0,897-2,75)
0,11
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
neznano
T nosilec vs. CC; ALI (95% CI)
p vrednost
nemetiliran (103)
79
19
5
0
reference -
metilira (123)
108
9
5
1
0,427 (0,204-0,893)
0.024
CDH1
IL17A
-197 G >
GG
GA
AA
neznano
A prevoznika v primerjavi z GG; ALI (95% CI)
p vrednost
nemetiliran (145)
60
71
14
0
referenčni -
metiliranih (81)
24
47
10
0
1,76 (0,958-3,22)
0.068
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
neznano
T nosilec vs. CC; ALI (95% CI)
p vrednost
nemetiliran (145)
116
22
6
1
referenčnem -
metilira (81)
71
6
4
0
0,590 (0,263-1,32)
0,20
jih logistično regresijsko analizo po prilagoditvi za starost, spol in pylori
statusa okužbe H. .
(). število oseb
Pri ocenjevanju tveganja HR (-197 prevoznika, s * 1249 CC genotip), HR večinoma imajo povečano tveganje za CIHM (p = 0,081), in je imel znatno povečala tveganje za razvoj DAPK
methytation (OR, 1,57; 95% iZ, 1,04-2,35; p = 0,031, Tabela 6). Pri preiskovancih, starih več kot 60 let, HR imeli povečano tveganje za CIHM (OR, 1,93; 95% CI, 1,10-3,39; p = 0,023), in je povečano tveganje za razvoj vsakega DAPK
metilacije in CDH1
metilacija (OR, 1,91; 95% IZ, 1,10-3,30; p = 0,021 in OR, 2,01; 95% IZ, 1,12-3,62; p = 0.020, v tem zaporedju). Poleg tega je imel HR bolj povečano tveganje za razvoj metitiranjem obeh dveh genov (OR 2,42, 95% IZ, 1,25-4,68; p = 0,0087, 1-βpower = 0,709) .table 6 Nevarnost rs2275913 in rs3748067 genske methylations
CIHM (DAPK
orCDH1)
nad vsemi
VP
LR
neznano
HR vs. LR; ALI (95% CI)
p vrednost
nemetiliran (153)
76
77
0
referenčni -
metiliranih (248)
144
101
3
1.45 (0,955-2,20)
0,081
60 = <
nemetiliran (83)
38
45
0
sklicujejo -
metilira (143)
89
54
0
1,93 (1,10-3,39)
0,023
DAPK
nad vsem
HR
LR
neznano
HR vs. LR; ALI (95% CI)
p vrednost
nemetiliran (205)
102
102
1
referenčnem -
metilira (196)
118
76
2
1,57 (1,04-2,35)
0.031
60 = <
nemetiliran (103)
49
54
0
sklicujejo -
metilira (123)
78
45
0
1.91 (1.10-3.30)
0.021
CDH1
nad vsemi
HR
LR
neznano
HR vs. LR; ALI (95% CI)
p vrednost
nemetiliran (252)
134
116
2
referenčnem -
metilira (149)
86
62
1
1.20 (0,787-1,83)
0,40
60 = <
nemetiliran (145)
73
72
0
sklicujejo -
metilira (81)
54
27
0
2.01 (1.12-3.62)
0,020
DAPK
in CDH1

nad vsemi
VP
LR
neznano
HR vs LR; ALI (95% CI)
p vrednost
nemetiliran (304)
160
141
3
referenčnem -
metilira (97)
60
37
0
1.44 (0,890-2,34)
0,14
60 = <
nemetiliran (165)
84
81
0
sklicujejo -
metilira (61)
43
18
0
2.42 (1.25-4.68)
0,0087
HR: -197 prevoznika, s * 1249 CC genotipom LR. ostali z logistično regresijsko analizo, po prilagoditvi za starost, spol in H. pylori
stanja okužba
(). število oseb
zveza med IL17A polimorfizmov in histoloških ali serološko želodca sluznice atrofijo
Oba atrofija in metaplazijo rezultati so močno povezane s starostjo pri -197 A nosilec (p = 0,0012 in 0.0097 z ANOVA, oziroma, slika 1), medtem ko ni bilo nobene povezave med starostjo in obeh točk v GG homozigotu (p = 0,092 in p = 0,73 oz). Oba rezultati so bili prav tako močno povezana s starostjo, v * 1249 CC homozigotu (p = 0,0022 in 0,0064, oziroma, slika 2), medtem ko je le ocena atrofija šibko povezana s starostjo v nosilcem T (p = 0,044). Slika 1 zveza med želodčne sluznice atrofijo in IL17A -197 G > Polimorfizma. Oba atrofija in metaplazijo rezultati so bistveno povezana s starostjo v nosilcu (mutant prevoznika), medtem ko ni v GG homozigotu (divji homozigoti)
Slika 2 pridružitvi med želodčne sluznice atrofijo in IL17A * 1249 C >.; T polimorfizem. Oba atrofija in metaplazijo rezultati so bistveno povezana s starostjo v CC homozigotu (divji homozigoti), medtem ko je bila le ocena atrofija povezana s starostjo, vendar šibko, v nosilcem T (mutant prevoznika).
Razmerje PG I /II je bila bistveno nižja v H. pylori
pozitivnim kot negativnim predmetov v obeh -197 prevoznika in GG homozigoti, vendar v nekdanji bolj pomembne (p = 0,0017 in 0,018, oziroma, slika 3). Povezava med * 1249 C > T in razmerje PG I /II ni bilo mogoče oceniti, ker je število T nosilca ocenjena zelo majhna. Slika 3 Sprememba PG I /razmerje II pod vplivom okužbe H. pylori, ki ga IL17A -197 G > Genotip. PG I razmerje /II je bila precej nižja v H. pylori
pozitivnim kot negativnim predmetov v obeh -197 prevoznika in GG homozigoti, vendar v nekdanji bolj pomembnega.
Pogovor
Prej smo najden povezava med IL17A
-197 G > A in metilacija tako DAPK
in CDH1
[37]. V tej študiji z velikim številom oseb, smo potrdili te rezultate. Vendar pa naš ta študija je pokazala, da IL17A -
197 Prevoznik večinoma imajo povečano tveganje za razvoj metilacije, zlasti CDH1
, pri preiskovancih, starih več kot 60 let. Poleg tega je združenje * 1249 C > T nahaja na 3'-UTR smo raziskali tudi v tej študiji. Znak * 1249 T nosilec je bil povečan dejavnik tveganja za DAPK
metilacije in močneje povezana s povečanim tveganjem za gensko metilacije v razmeroma starejših osebah (60 let = <). Nad vsem, * 1249, C > T je zdelo, da se tesneje povezana z genskim metilacije kot -197 G > A. Pri ocenjevanju združenje IL17A
haplotipom, imel -197 mutant (A alel) prevoznik z * 1249 wild homo alelov (CC homozigotu) bolj močno povečano tveganje za razvoj genske metilacije. Ker je bil alel frekvenca nižja od prejšnjih predpostavk, je študija prebivalstva dokaj majhen. Zato je učinek napake tipa II ni mogoče izključiti pri oceni alelov ali genotipa združenja polimorfizmov z genskim metilacije. To je eden od glavnih omejitev v naši raziskavi.
Čeprav so mehanizmi genske metilacije neznan, lahko več dejavniki prispevajo k temu metilacije, kot eksogenih rakotvorne snovi, ki nastanejo reaktivni kisik in gostijo genetskih razlik [38]. Eden od najpomembnejših dejavnikov, ki povzročajo genske metilacije v želodcu, je H. pylori
okužba [17], ki je prva povzroča kronično površno gastritis, ki lahko privedejo do kronične atrofični gastritis, intestinalno metaplazijo in displazijo, ki vodi proti želodčnega raka [39 ]. V dejstev je metilacija določenih genov v ne-neoplastične želodčne sluznice v korelaciji s H. pylori PODJETJA
povezane histološkega ali serološki resnost gastritis [26] in želodca nastanka raka [23, 40, 41]. IL-17A spodbuja želodčne vnetje sluznice prek povečane proizvodnje IL-8 [8-10]. Poleg tega, IL-17A povzroča povečane ravni reaktivnih vrst kisika, kar je eden od glavnih vnetnih mediatorjev [42]. Metilacija ostankov citozina v DNA lahko močno vplivajo hidroksilnih prostih radikalov aduktov na sosednjih ostankov gvanina [43]. IL-17A lahko prispeva k večji genov metilacije v H. pylori
inducirano želodčne vneto sluznico preko teh mehanizmov
V zadnjem času pa so poročali tudi, da IL17A -.
197 AA homozigotu je povezana z več asthma- povezane lastnosti in daje genetsko dovzetnost za otroško astmo v kitajski [31]. Poleg tega je v našem tej študiji, tako atrofija in metaplazijo rezultati poveča s starostjo pri -197 nosilcu, ker ni storil GG homozigotu. Razmerje PG I /II je bolj pomembno zmanjšala s H. pylori
okužbe v nosilcu, kot GG homozigotu. Na splošno, želodčni atrofija sluznični razvije zaradi hudega vnetja, da nadaljujemo dolgoročno [39]. Ti kažejo, da IL17A -
197 alela lahko spodbujajo vnetje. Vendar pa smo ugotovili nobene pomembne razlike v vnetje rezultat med genotipom (podatki niso prikazani).

• IL-1β inducirana aktivacija p38 spodbuja metastaz v želodčni adenokarcinom z uravnavanjem AP-1 /C-fos, MMP2 in MMP9
• NF-kappaB odvisna od MicroRNA-425 Povecanje spodbuja rast želodčni rak celic z usmerjanjem PTEN na IL-1β induction