Einfluss von IL17A Polymorphismen auf die anomale Methylierung von DAPK und CDH1 in Nicht-Krebs Magen mucosa

Einfluss von IL17A
Polymorphismen auf die anomale Methylierung von DAPK
und CDH1
in Nicht-Krebs-Magenschleimhaut
Zusammenfassung
Hintergrund
CpG-Insel anomale Methylierung gezeigt ein wichtiger Mechanismus in der Gen-Silencing zu sein. Die wichtige Rolle von IL-17 in Entzündungsreaktion auf H. pylori
Kolonisierung angezeigt wurde. Wir untersuchten den Einfluss von IL17A
Polymorphismen, -197 G > A (rs2275913) und * 1249 C > T (rs3748067), auf der Methylierung von DAPK
und CDH1
.
Methoden
Magenschleimhaut Proben von 401 Patienten ohne maligne Erkrankungen erhalten. Methylierungsstatus des Gens wurde durch MSP bestimmt. Die Genotypisierung von IL17A
wurde durchgeführt durch PCR-SSCP.
Ergebnisse | Methylierungen von DAPK
und CDH1
196 und 149 aller 401 Probanden gesehen wurden, beziehungsweise. Insgesamt * 1249 wurde T Träger mit einem verringerten Risiko für die Methylierung
DAPK assoziiert, während -197 G > A nicht. Bei den Probanden, die älter als 60 Jahre alt, * 1249 T Träger wurde stärker mit Gen-Methylierung assoziiert und -197 Ein Träger eher mit einem erhöhten Risiko für CDH1
Methylierung in Verbindung gebracht werden. Wenn durch eine Entzündung der Bewertung der Förderung Haplotyp (-197 mutierten Träger mit * 1249 homozygot), hatte diese Haplotyp einen stärker erhöhten Risiko für beide DAPK
und CDH1
Methylierungen in vergleichsweise älteren Probanden. Beide Atrophie und Metaplasie Scores wurden signifikant mit dem Alter in -197 Ein Träger oder * 1249 CC homozygote erhöht, während nicht homozygot in -197 GG waren oder * 1249 T Träger. PG I /II-Verhältnis war mehr deutlich zurückgegangen in -197 Ein Träger als in GG homozygote unter Einfluss von H. pylori-Infektion
.
Schlussfolgerungen
In -197 A-Allel Träger mit * 1249 CC homozygot, die Methylierungen sowohl DAPK
und CDH1
allmählich erhöht werden kann, aber schneller als die anderen Genotypen, mit dem Alter und veränderte Struktur der Magenschleimhaut verursacht durch H. pylori
Infektion.
Schlüsselwörter IL17A
Aberrant DNA-Methylierung DAPK
CDH1
Hintergrund
Interleukin-17 (IL-17) ist ein relativ neu Zytokin beschrieben, die die adaptive und angeborene Immunsystem überbrückt. IL-17A ist ein Cytokin, verantwortlich für die pathogene Aktivität der Th17 Zellen [1], eine deutliche Linie von CD4 + Effektorzellen [2]. IL-17A induziert mehrere proinflammatorische Mediatoren, einschließlich Chemokinen, Cytokinen, und Metalloproteinasen, von Epithel- und Fibroblastzellen [3]. Eine erhöhte Expression von IL-17 wurde in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Psoriasis und [4] ebenfalls dokumentiert und verwickelt. Zusätzlich hat IL-17 die Fähigkeit, IL-8-Produktion in beiden Epithelzellen und Makrophagen zu stimulieren [5, 6], was die Möglichkeit, dass dieses Zytokin eine wichtige Rolle bei der Rekrutierung von Entzündungszellen bei bakteriellen Infektionen spielen. Zunächst Lussa et al. dass bioaktive Il-17A Produktion berichtet wurde, während Helicobacter pylori
(H. pylori
) Infektion, was auf die Möglichkeit erhöht, dass dieses Zytokin eine wichtige Rolle bei der induzierten Entzündungsreaktion
H.pylori spielen [7]. Anschließend berichteten mehrere Untersuchungen, dass IL-17 stimuliert IL-8-Freisetzung durch Magenepithelzellen und erleichtert die Chemotaxis von Neutrophilen durch eine IL-8-abhängigen Mechanismus, und trägt zur Erhöhung der IL-8 Ebenen in H. pylori
-colonized Magenschleimhaut [8-10].
Auf der anderen Seite, ist Magenkrebs eine der häufigsten Krebserkrankungen weltweit [11, 12], aber die Ätiologie dieser Tumor bleibt unklar. H. pylori
ist jetzt eine Infektion als ein entscheidendes Ereignis in der Entwicklung von Magengeschwüren und atrophische Gastritis angenommen, und es ist in der Entwicklung von Magenkarzinom eine Rolle, vor allem nicht in Cardia in [13-15]. Mehrere Krebsarten, einschließlich Magentumoren, zeigen Methylierungen von mehreren Genen, einschließlich E-Cadherin-Gen (CDH1
), Frankreich Tod assoziierten Protein-Kinase-Gen (DAPK
) und CDKN2A
[16, 17]. Einige Gene werden auch in nicht-neoplastischen Gewebe mit dem Altern methyliert, und diese Veränderung wird als altersbedingte Methylierungs [18, 19]. Darüber hinaus hat es sich auch gezeigt, dass die Methylierung des Gens in eine chronische Entzündung der verschiedenen Geweben vorhanden sein kann [20, 21]. In der Magenschleimhaut, wurde angedeutet, dass die Methylierung von CpG-Insel, die von H. pylori
Infektion in nicht-kanzerösen mucosa induziert wurde [22, 23] und als die Präkanzerosen in Magen Karzinogenese angesehen [24]. Unter mehreren Genen, DAPK
und CDH1
sowie CDKN2A
werden in nicht-neoplastischen Magenschleimhaut in Bezug auf Alter, H.-pylori-Infektion
, histologische Grad der Gastritis häufig methyliert, und Magen Karzinogenese [22, 25, 26]
Kürzlich haben wir berichtet, dass die IL-17A-Gen (IL17A
) Polymorphismus (rs2275913 G > A). und IL-17-F-Gen (IL17F
) Polymorphismus (rs763780 T > C) sind eng mit der Anfälligkeit für Magen Karzinogenese assoziiert [27] sowie Colitis ulcerosa [28]. Danach zeigte mehrere Studien, die den Zusammenhang zwischen IL17A
rs2275913 G > A und rheumatoider Arthritis, Magen-Krebsentstehung und Asthma [29-31]. Die rs2275913 (G /A), an einer Position -197 von dem Startcodon von IL17A
kann die Expression von mRNA regulieren. Darüber hinaus gibt es einen Polymorphismus rs3748067 (* 1249 C > T) in IL17A
3'-UTR, die von einigen Mikro-RNAs ausgerichtet. . Wir nehmen an, dass diese IL17A
Gen-Polymorphismen, die Entwicklung von anomalen DNA mathylation der Magenschleimhaut beeinflussen können
In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Assoziation zwischen Polymorphismen von IL17A
, rs2275913 (-197 G > A ) und rs3748067 (* 1249 C >. T) und die anomale DNA-Methylierung von DAPK
und CDH1
in nicht-Krebs-Magenepithels
Methoden
Klinische Proben
die untersuchten Population umfasste 401 Probanden ohne Magen-malignen Erkrankungen der Endoskopie-Mitte von Fujita Health University Hospital oder Kanazawa Medical University Hospital zu rekrutieren. In HapMap-JPT, die Häufigkeit von IL17A -
197 war eine Allelfrequenz 45,3%. Wir gehen davon aus, dass eine 20% ige Abnahme der Prävalenz einer Allelfrequenz klinische Relevanz (unmethylierte Gruppe: 40% vs. methylierte Gruppe: 50%) sein würde. Unter der Annahme eines Alpha-Wert = 0,05 und einer Leistung = 0,80, mindestens 200 unmethylierte Themen und 200 methylierte Themen würde ausreichen, um eine klinisch relevante Unterschied zu erkennen. Dementsprechend würde 400 Probanden für die Studie die klinische Relevanz sein. Alle Probanden wurden oberen Endoskopie mit einem oder zwei Biopsien von nicht kanzerösen Schleimhaut in Antrum. Teile jeder Probe wurde in 10% gepuffertem Formalin und in Paraffin eingebettet, während der andere Teil bei -80 ° C sofort eingefroren und aufbewahrt wurde. Später wurde genomischer DNA aus gefrorenen Proben isoliert unter Verwendung von Proteinase K. Eine Probe von Probanden, die nur auf eine Biopsie eingewilligt nicht für die histologische Untersuchung verwendet wurde., Die Probanden ohne Methylierung von sowohl DAPK
und CDH1
wurden in nicht CIHM (CpG-Insel hoch methyliert) Gruppe eingestuft, während die anderen mit Ausnahme von nicht CIHM in CIHM Gruppe eingestuft wurden. Des Weiteren wurden die Probanden in zwei Gruppen von Genotyp wie folgt aufgeteilt:
HR (hohes Risiko) Gruppe: IL17A -
197 Ein Träger mit * 1249 CC-Genotyp
LR (geringes Risiko) Gruppe: die Themen außer HR Gruppe
die Ethik-Kommissionen der Fujita Health University und Kanazawa Medical University das Protokoll genehmigt und vorherige schriftliche Einwilligung wurde von allen teilnehmenden Probanden erhalten.
bisulfate Modifikation und Methylierungs-spezifische PCR (MSP)
Um die DNA-Methylierung, genomische DNA untersuchen wurde mit Natriumbisulfit behandelt unter Verwendung von BislFast DNA Umrüstsatz für methylierte DNA-Nachweis (Toyobo, Co., Ltd., Osaka, Japan). MSP für DAPK
und CDH1
wurden mit den Methoden, die von Katzenellenbogen et al durchgeführt. [32] und Herman et al. [33], respectively. Kurz gesagt, wurden MSP Reaktionen durchgeführt mit Primerpaare unten beschrieben, unter Verwendung von EX-Taq HS (Takara Bio Inc., Shiga, Japan)
Primerpaare DAPK. Methyliert vorwärts; 5'-ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 ', umzukehren; 5'-ccctcccaaacgccga-3 ',
DAPK: unmethylierten nach vorn; 5'-ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ', umzukehren; 5'-caaatccctcccaaacaccaa-3 '
CDH1: methyliert nach vorn; 5'-ttaggttagagggttatcgcgt-3 ', umzukehren; 5'-taactaaaaattcacctaccgac-3 ',
CDH1: unmethylierten nach vorn; 5'-taattttaggttagagggttattgt-3 ', umzukehren; 5'-cacaaccaatcaacaacaca-3 ',
Eine Temper-Temperatur und Zeiten wurden unter Verwendung von DNA aus dem peripheren Blut eines jungen Individuum ohne H. pylori-Infektion
bestimmt und DNA methyliert mit SssI Methylase (New England Biolabs Inc., Beverly, MA). Der MSP wurde in einem Volumen von 20 ul 0,1 ug von bislufite-modificated DNA durchgeführt. Die Bänder von MSP wurden durch Elektrophorese in 3,0% Agarose-Gelen, gefärbt mit ethdium Bromid nachgewiesen. Hypermethylation wurde als das Vorhandensein eines positiven Methylierungsband definiert Signale etwa gleich oder größer ist als die der Größenmarker zeigt (10 ng /&mgr; l: 100 bp DNA Ladder, Takara Bio Inc., Shiga, Japan), unabhängig von der Gegenwart von unmethylierte Bands.
Genotypisierung von Polymorphismen
Die DNA aus Biopsien oder dem peripheren Blut isoliert wurde verwendet. Polymorphismus wurde durch PCR-SSCP-Verfahren genotypisiert wie früher berichtet [27, 28]. Zum Nachweis von IL-17A
* 1249 C > T unter Verwendung der Primerpaare (1249F: 5'-3'- cccctcagagatcaacagaccaaca-1249R: 5'-gcgaaaatggttacgatgtgaaacttg-3 ') PCR wurde in einem Volumen von 20 &mgr; l, die 0,1 &mgr; g der genomischen DNA durchgeführt. Die DNA wurde für 3 Minuten bei 95 ° C denaturiert, für 30 Sekunden bei 95 ° C von 35 Zyklen, gefolgt, 52 ° C für 40 Sekunden und 72 ° C für 45 Sekunden, mit abschließenden Verlängerung bei 72 ° C für 5 Minuten. Danach wurden 2 &mgr; l des PCR-Produkts wurde für 5 Minuten bei 90 ° C mit 10 &mgr; l Formamid (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, USA) denaturiert. SSCP wurde bei 18 ° C ausgeführt, um ein GenePhor DNA-Trennsystem unter Verwendung von mit GeneGel Excel 12,5 /24 (Amersham Biosciences Corp., USA), wonach die denaturierten Einzelstrang-DNA-Banden nachgewiesen wurden ein DNA Silber Staining Kit (Amersham Biosciences Corp. .)
IL-17A -197 G >zu erfassen; A, unter Verwendung der Primerpaare (IL17AF: 5'-aacaagtaagaatgaaaagaggacatggt-3 'und IL17AR: 5'-cccccaatgaggtcatagaagaatc-3') PCR wurde in einem Volumen von 20 &mgr; l, die 0,1 &mgr; g der genomischen DNA durchgeführt. Die DNA wurde 90 s bei 96 ° C denaturiert, für 15 s bei 96 ° C von 35 Zyklen, gefolgt, 58 ° C für 30 s und 72 ° C für 45 s, mit abschließenden Verlängerung bei 72 ° C für 3 min. Danach wurde SSCP bei 6 ° C als gleiche Weise wie oben beschrieben durchgeführt.
Histologische Auswertung
In 286 von 401 Probanden wurde die Schwere der chronischen Gastritis klassifiziert nach dem aktualisierten Sydney System [34] durch einen Pathologen die hatte keinen Zugang zu klinischen Informationen.
serologische Auswertung
der Pepsinogen (PG) I /II-Verhältnis berechnet wurde, basierend auf den Daten des Serum-PG I und PG II durch Radioimmunoassay in 74 von 401 Probanden gemessen Ebenen. Ein PG I /II-Verhältnis, das eine Abnahme im Verhältnis zu der Schwere der Magenschleimhaut Atrophie zeigten, wurde als Marker der atrophischen Gastritis [35, 36].
Statistische Analyse verwendet
Die Daten als Mittelwert ± SD ausgedrückt wurden. Mittelalter zwischen zwei Gruppen wurde durch den Student-t-
Test verglichen. Das Verhältnis von H. pylori
Infektionsstatus und männlich /weiblich wurde von Fisher-Test verglichen. Allele und Genotyp-Frequenzen wurden durch direkte Zählung berechnet. Die Allel-Zählungen wurden auch von einer exakten Fisher-Test verglichen. Die Stärke des Zusammenhangs zwischen Allelfrequenzen und die Krankheit wurde durch Berechnung des Odds Ratio (OR) und 95% Konfidenzintervall (CI) durch logistische Regressionsanalyse beurteilt. Das bereinigte OPs wurden nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und H. pylori
Infektionsstatus berechnet. Jedes aktualisiert Sydney System Partitur und PG I /II-Verhältnis zwischen 2 Gruppen wurden von Mann Whitney U-Test verglichen. Die Beziehung zwischen dem Alter und aktualisiert Sydney-System-Score wurde von ANCOVA bewertet. Wenn α Einstellung = 0,05 wurde der β-Wert von Post-hoc-Analyse berechnet. Für alle Analysen wurde das Signifikanzniveau bei p <
gesetzt; 0.05.
Ergebnisse | Themen und Genotyp
Die Merkmale der Probanden wurden in Tabelle 1 H. pylori
positive Verhältnis zusammengefasst signifikant höher als bei CIHM Gruppe als in nicht CIHM Gruppe war. Die Verteilung von -197 G > Ein Genotyp in nicht CIHM Gruppe war 65GG, 74GA und 14AA. Es wurde im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht (p = 0,36). Das von * 1249 C > T war 124cm 3, 20CT und 9TT, die nicht im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht war. Die Verteilung von -197 G > Ein Genotyp war unter beiden Gruppen nicht anders. Allerdings war die Frequenzen * 1249-Allel Moll signifikant niedriger in CIHM Gruppe als nicht CIHM Gruppe (p = 0,023, 1-βpower = 0,636) .Tabelle 1 Merkmale der Probanden und der Häufigkeit von Genotypen
Gesamt

nicht CIHM
CIHM
p-Wert *
Anzahl der Probanden
401
153
248
Alter Mittelwert ± SD
60,0 ± 13,8
60,2 ± 13,7
59,9 ± 13,9
NS
männlich: weiblich
230: 171
87: 66
143: 105
NS
H. pylori
positive Rate
241/401
71/153
170/248
< 0,0001
-197 G > A
GG
155
65
90
GA
204
74
130
AA
41
14
27
(unbekannt)
1 0 seite 1 A Allelfrequenz
35,8%
33,3%
37,2%
NS
* 1249 C > T
CC
340
124
216
0.058a
CT
42
20
22
TT
16
9
7
(unbekannt)
3
0
3
T Allelfrequenz
9,3%
12,4%
7,3%
0,023
nicht CIHM. weder DAPK
noch CDH1
methyliert
CIHM: beide oder eine DAPK oder in CDH1
methyaled wurde
*:.. unmethylierte vs. methyliert
ein :. Häufigkeit * 1249 CC-Genotyp
Verteilungen von IL17A Genotypen und Gen mathylations
Die H. pylori
positive Verhältnis in methylierte Gruppe war signifikant höher als in nicht-methylierte Gruppe von DAPK
oder CDH1
(Tabelle 2). Die Verteilung von -197 G > Ein Genotyp war nicht unterschiedlich zwischen beiden Gruppen beider Gene, während die Häufigkeit von * 1249 CC homozygote signifikant höher in methylierte Gruppe war als in nicht-methylierte Gruppe von DAPK
(p = 0,023). Zusätzlich wurde die Neben Allelfrequenz signifikant niedriger in methylierte Gruppe als in unmethylierten Gruppe von DAPK
(p
= 0,020, 1-βpower = 0,641). Jedoch ist die Verteilung von * 1249 C > T-Genotyp war nicht anders zwischen zwei Gruppen von CDH1
.Tabelle 2 Verteilungen von IL17A Genotypen und Gen mathylations
DAPK
CDH1
Unmethylierte

methylierte
p-Wert *
unmethylierte
methylierte
p-Wert *
Anzahl der Probanden
205
196
252
149
Alter Mittelwert ± SD
59,3 ± 13,6
60,8 ± 13,9
NS
60,1 ± 14,1
59,9 ± 13,2
NS
männlich: weiblich
118: 87
112: 84
NS
145: 107
85: 64
NS
H. pylori
positive Rate
104/205
137/196
< 0,0001
131/252
110/149
< 0,0001
-197 G > A
GG
86
69
98
57
GA
99
105
128
76
AA
19
22
26
15
(unbekannt)
1 0
0 seite 1 A Allelfrequenz
33,6%
38,0%
NS
35,7%
35,8%
NS
* 1249 C > T
CC
167
173
0.023a
210
130
CT 28
14
28
14
TT

10
6 11
5
(unbekannt)
0
3
3
0
T-Allels frequency11.
7%
6,7%
0,020
10,0%
8,2% NS
*:. unmethylierte vs. methyliert
ein: Häufigkeit von * 1249 CC-Genotyp
Gefahr IL17A Polymorphismen für. die Methylierung des Gens
der -197 G > A wurde nicht mit CIHM assoziiert und nicht mit jedem DAPK Karten und CDH1
Methylierungen (Tabelle 3) zugeordnet ist. Auf der anderen Seite, * 1249 C > T neigten mit CIHM verbunden zu sein (OR 0,611; 95% CI, 0,343 bis 1,09; p = 0,096, Tabelle 4). Inzwischen * 1249 mutant Träger hatte ein vermindertes Risiko für die Entwicklung von DAPK
Methylierung (OR, 0,513, 95% CI, von 0,282 bis 0,933; p = 0,028), und hatte kein signifikantes Risiko für die Entwicklung von CDH1
Methylierung (p = 0,62, Tabelle 4) .Tabelle 3 Assoziation zwischen IL17A -197 G > Ein Polymorphismus und Genmethylierung
CIHM (DAPK
orCDH1)
GG
GA
AA
unbekannt
Ein Träger gegen GG; OR (95% CI)
p-Wert
unmethyliert (153)
65
74
14
0
Referenz
-
methyliert (248)
90
130
27 seite 1 von 1,33 (0,870 bis 2,04)
0,19
DAPK
unmethyliert (205)
86
19 seite 1 von Referenz
- methyliert (196)
69
105
22
0
1,37 ( 0,907 bis 2,08)
0,13
CDH1
unmethyliert (252)
98
128
26
0
Referenz
- methylierte (149)
57
76
15
1 1,04 (0,676 bis 1,60)
0,86 und Videos logistische Regressionsanalyse nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und H. pylori
Infektionsstatus
():.. Anzahl der Probanden
Tabelle 4 Assoziation zwischen IL17A * 1249 C > T-Polymorphismus und Genmethylierung
CIHM (DAPK
orCDH1)
CC
CT
TT
unbekannt
T Träger gegen CC; OR (95% CI)
p-Wert
unmethyliert (153)
124
20
9
0
Referenz
-
methyliert (248)
216
22
7
3
0,611 (0,343 bis 1,09)
0.096
DAPK
unmethyliert (205)
167
28 10
0
Referenz
- methyliert (196)
173
14
6 3
0.513 ( 0,282 bis 0,933)
0,028
CDH1
unmethyliert (252)
210
28
11
3
Referenz
- methylierte (149)
130
14
5
0
0,856 (0,466 bis 1,57)
0,62 und Videos logistische Regressionsanalyse nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und H. pylori <. br> Infektionsstatus
(.): Anzahl der Probanden
Weil Alter unserer Probanden bedeuten etwa 60 Jahre alt und die Methylierung des Gens wird mit dem Altern erhöht, wir weitere Beurteilung in den Probanden, die älter als 60 Jahre alt gemacht. Dann -197 Ein Träger hatte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von CIHM (OR, 1,80; 95% CI, 1,01 bis 3,19; p = 0,046) umgekehrt * 1249 T Träger hatte ein verringertes Risiko (OR, 0,463, 95% CI , 0,224 bis 0,959; p = 0,038, Tabelle 5). Wenn das Risiko für jeden DAPK
und CDH1
Methylierung Beurteilung -197 Ein Träger eher ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von CDH1
Methylierung zu haben (p = 0,068), während * 1249 T Träger ein abgenommen hatte Risiko für die Entwicklung von DAPK
Methylierung (OR 0,427; 95% CI, 0,204-0,893; p = 0,024) .Tabelle 5 Gefahr IL17A plymorphisms für die Methylierung des Gens in den Probanden, die älter als 60 Jahre alt
CIHM ( DAPK
orCDH1)
IL17A
-197 G > A
GG
GA
AA
unbekannt
Ein Träger gegen GG; OR (95% CI)
p-Wert
unmethyliert (83)
38
39
6 0
Referenz
- methyliert (143)
46
79
18
0
1,80 (1,01-3,19)
0,046
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
unbekannt
T Träger gegen CC; OR (95% CI)
p-Wert
unmethyliert (83)
63
15
5
0
Referenz
- methyliert (143)
124
13
5 seite 1 von 0,463 (0,224-0,959)
0,038
DAPK
IL17A
-197 G > A
GG
GA
AA
unbekannt
Ein Träger gegen GG; OR (95% CI)
p-Wert
unmethyliert (103)
44
50
9
0
Referenz
- methyliert (123)
40
68
15
0
1,57 (0,897 bis 2,75)
0,11
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
unbekannt
T Träger gegen CC; OR (95% CI)
p-Wert
unmethyliert (103)
79
19
5
0
Referenz
- methyliert (123)
108
9
5 seite 1 von 0,427 (0,204-0,893)
0,024
CDH1
IL17A
-197 G > A
GG
GA
AA
unbekannt
Ein Träger gegen GG; OR (95% CI)
p-Wert
unmethyliert (145)
60
71
14
0
Referenz
- methyliert (81)
24
47 10
0
1,76 (0,958 bis 3,22)
0.068
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
unbekannt
T Träger gegen CC; OR (95% CI)
p-Wert
unmethyliert (145)
116
22
6 1 | Referenz
- methyliert (81)
71
6 4
0
0,590 (0,263 bis 1,32)
0,20 und Videos logistische Regressionsanalyse nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und H. pylori
Infektionsstatus .
(.): Anzahl der Probanden
Wenn das Risiko von HR (-197 ein Träger mit * 1249 CC-Genotyp) Beurteilung HR eher ein erhöhtes Risiko für CIHM (p = 0,081) zu haben, und hatte eine deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung von DAPK
methytation (OR, 1,57; 95% CI, 1,04 bis 2,35; p = 0,031, Tabelle 6). Bei den Probanden, die älter als 60 Jahre alt, HR hatten ein erhöhtes Risiko für CIHM (OR 1,93; 95% CI, 1,10-3,39; p = 0,023) und hatten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines jeden DAPK
Methylierung und CDH1
Methylierung (OR 1,91; 95% CI, 1,10-3,30; p = 0,021 und OR 2,01; 95% CI, 1,12-3,62; p = 0,020, respectively). Darüber hinaus hatte HR ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung der Methylierung beider zwei Gene (OR, 2,42; 95% CI, 1,25 bis 4,68; p = 0,0087, 1-βpower = 0,709) .Tabelle 6 Gefahr rs2275913 und rs3748067 für die Gen-Methylierungen
CIHM (DAPK
orCDH1)
über alle
HR
LR
unbekannt
HR gegen LR; OR (95% CI)
p-Wert
unmethyliert (153)
76
77
0
Referenz
- methyliert (248)
144
101
3
1,45 (0,955 bis 2,20)
0.081
60 = <
unmethyliert (83)
38
45
0
Referenz
- methyliert (143)
89
54
0
1,93 (1,10-3,39)
0,023
DAPK
über alle
HR
LR unbekannt
HR gegen LR
; OR (95% CI)
p-Wert
unmethyliert (205)
102
102
1 Referenz
- methyliert (196)
118
76 2
1,57 (1,04-2,35)
0,031
60 = <
unmethyliert (103)
49
54
0
Referenz
- methyliert (123)
78
45
0
1,91 (1,10-3,30)
0,021
CDH1
über alle
HR
LR unbekannt
HR gegen LR
; OR (95% CI)
p-Wert
unmethyliert (252)
134
116 2
Referenz
- methyliert (149)
86
62
1 1,20 (0,787 bis 1,83)
0,40
60 = <
unmethyliert (145)
73
72
0
Referenz
- methyliert (81)
54
27
0
2,01 (1,12-3,62)
0,020
DAPK
und CDH1

über alle
HR
LR
unbekannt
HR gegen LR; OR (95% CI)
p-Wert
unmethyliert (304)
160
141
3
Referenz
- methyliert (97)
60
37
0
1,44 (0,890 bis 2,34)
0,14
60 = <
unmethyliert (165)
84
81
0
Referenz
- methyliert (61)
43
18
0
2,42 (1,25-4,68)
0,0087
HR: -197 Ein Träger mit * 1249 CC-Genotyp LR:. die anderen durch logistische Regressionsanalyse nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und H. pylori
Infektionsstatus
(.): Anzahl der Probanden
Assoziation zwischen IL17A Polymorphismen und histologische oder serologische Magenschleimhaut Atrophie
Beide Atrophie und Metaplasie Scores wurden stark in -197 Ein Träger mit dem Alter korreliert (p = 0,0012 und 0,0097 durch ANOVA bzw. 1), während es keine Korrelation zwischen dem Alter und den beiden Noten in GG homozygote (p = 0,092 war und p = 0,73, respectively). Beide Werte wurden auch stark in * 1249 CC homozygote (p = 0,0022 und 0,0064 bzw. Figur 2) mit dem Alter korreliert, während nur Atrophie Score wurde schwach mit dem Alter in T Träger (p = 0,044) korrelierten. Abbildung 1 Assoziation zwischen der Magenschleimhaut Atrophie und IL17A -197 G > Ein Polymorphismus. Beide Atrophie und Metaplasie Scores wurden signifikant zum Alter in einem Träger (Mutant Träger) korreliert, während nicht in GG homozygote (Wild homozygot)
Abbildung 2 Assoziation zwischen der Magenschleimhaut Atrophie und IL17A * 1249 C >. T Polymorphismus. Beide Atrophie und Metaplasie Scores wurden deutlich in CC homozygote (Wild homozygot) mit dem Alter korreliert, während nur Atrophie-Score zum Alter korreliert, aber schwach, in T Träger (Mutant Träger). Pg I /II-Verhältnis war signifikant niedriger bei H. pylori
positiven Patienten als negative Patienten in beiden -197 Ein Träger und GG homozygot, aber in der ehemaligen stärker signifikant (p = 0,0017 und 0,018 bzw. Abbildung 3). Der Zusammenhang zwischen * 1249 C > T und PG I /II-Verhältnis konnte nicht ausgewertet werden, da die Anzahl der T Träger beurteilt sehr klein war. Abbildung 3 Änderung PG I /II-Verhältnis unter dem Einfluss von H. pylori Infektion durch IL17A -197 G > Ein Genotyp. PG I /II-Verhältnis war signifikant niedriger bei H. pylori
positiven Patienten als negative Patienten in beiden -197 Ein Träger und GG homozygot, aber in der ehemaligen stärker von Bedeutung.
Diskussion
Bisher fanden wir keine Assoziation zwischen IL17A
-197 G > A und die Methylierung von sowohl DAPK
und CDH1
[37]. In der vorliegenden Studie mit einer großen Anzahl von Themen, bestätigen wir diese Ergebnisse. Aber unsere vorliegende Studie zeigte, dass IL17A -
197 Ein Träger ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Methylierung zu haben neigten, vor allem von CDH1
in den Probanden, die älter als 60 Jahre alt. Darüber hinaus ist die Vereinigung von * 1249 C > T befindet sich in 3'-UTR wurde auch in der vorliegenden Studie untersucht. Die * 1249 T Träger wurde in vergleichsweise älteren Patienten (60 Jahre = <) ein erhöhtes Risikofaktor für DAPK
Methylierung und stärker mit dem erhöhten Risiko für die Gen-Methylierung in Verbindung gebracht. Über alle, * 1249 C > T schien mit Gen-Methylierung als -197 G >enger verbunden zu sein; A. Wenn die Assoziation von IL17A
Haplotyp Beurteilung -197 Mutante (A-Allel) Träger mit * 1249 Wild Homo-Allele (CC homozygot) hatte einen stärker erhöhten Risiko für die Entwicklung von Gen-Methylierung. Da Allelfrequenz geringer war als bei früheren Annahmen hat Studienpopulation war eher klein. Daher kann die Wirkung von Typ-II-Fehler nicht bei der Beurteilung der allelische oder Genotyp Assoziation von Polymorphismen mit Genmethylierung ausgeschlossen werden. Dies ist eine der wichtigsten Einschränkungen in unserer Studie.
Obwohl die Mechanismen der Gen-Methylierung sind unbekannt, verschiedene Faktoren zu dieser Methylierung, wie exogene Karzinogene erzeugte reaktive Sauerstoff beitragen und hosten genetische Unterschiede [38]. Einer der wichtigsten Faktoren Genmethylierung im Magen verursacht ist H. pylori Infektion
[17], die erste chronische oberflächliche Gastritis induziert, die zu chronischer atrophischer Gastritis, intestinale Metaplasie fortschreiten kann, und Dysplasien, die gegen Magenkarzinom führt [39 ]. In den Tatsachen korrelieren die Methylierung bestimmter Gene in nicht-neoplastischen Magenschleimhaut mit H. pylori
histologische oder serologische Schwere der Gastritis [26] und Magenkrebs Auftreten im Zusammenhang mit [23, 40, 41]. IL-17A fördert die Magenschleimhaut Entzündung durch erhöhte IL-8-Produktion [8-10]. Zusätzlich induziert IL-17A erhöhten Konzentrationen von reaktiven Sauerstoffspezies, die einer der wichtigsten Entzündungsmediatoren ist [42]. Die Methylierung von Cytosin-Reste in der DNA kann stark durch Hydroxylradikal Addukte an benachbarten Guaninresten [43] beeinflusst werden. IL-17A kann zu erhöhten Gen-Methylierung in H. pylori
-induzierten Magen entzündeten Schleimhaut durch diese Mechanismen beitragen
Vor kurzem wurde berichtet, dass auch IL17A -.
197 AA homozygot ist mit mehreren asthma zugehörigen bezogenen Eigenschaften und verleiht genetische Anfälligkeit für Asthma bei Kindern in der chinesischen [31]. Darüber hinaus erhöhte sich in unserer gegenwärtigen Studie, beide Atrophie und Metaplasie Partituren mit dem Alter in -197 Ein Träger, während tat in GG homozygote nicht. PG I /II-Verhältnis wurde mehr signifikant verringert durch H. pylori
Infektion in einem Träger als GG homozygot. Im Allgemeinen entwickelt der Magenschleimhaut Atrophie als Folge einer schweren Entzündung, die für eine langfristige [39] fort. Diese legen nahe, dass IL17A -
197 A-Allel die Entzündung fördern kann. Allerdings haben wir keinen signifikanten Unterschied der Entzündung Score unter Genotypen gefunden (Daten nicht gezeigt). Chen et al.

• IL-1β-induzierte Aktivierung von p38 fördert Metastasierung in Adenokarzinom des Magens über Aufregulation von AP-1 /c-fos, MMP2 und MMP9
• NF-kappaB-abhängige MicroRNA-425 upregulation fördert Magenkrebs Zellwachstum durch PTEN-Targeting auf IL-1β Induktion