Influenza dei polimorfismi IL17A sulla metilazione aberrante di DAPK e CDH1 nella mucosa gastrica non-cancerosa

Influenza di IL17A
polimorfismi sulla metilazione aberrante di DAPK
e CDH1
in non-cancerose mucosa gastrica
Abstract
sfondo
CpG isola metilazione aberrante è dimostrato di essere un importante meccanismo silenziamento genico. L'importante ruolo di IL-17 in risposta infiammatoria a H. pylori
colonizzazione è stato indicato. Abbiamo studiato l'influenza dei polimorfismi IL17A
, -197 G > A (rs2275913) e * 1249 C > T (rs3748067), sulla metilazione del DAPK
e CDH1
.
Metodi
campioni della mucosa gastrica sono stati ottenuti da 401 soggetti senza neoplasie. stato di metilazione del gene è stato determinato mediante MSP. La genotipizzazione di IL17A
è stato eseguito mediante PCR-SSCP.
Risultati
metilazioni di DAPK
e CDH1
sono stati visti rispettivamente 196 e 149 di tutti i 401 soggetti,. Nel complesso, * 1249 T vettore è stato associato ad un ridotto rischio di DAPK
metilazione, mentre -197 G > A non era. Nei soggetti di età superiore a 60 anni, * 1249 T vettore è stato più fortemente associato con il gene metilazione e -197 Un vettore tendeva ad essere associato ad un aumentato rischio di CDH1
metilazione. Quando si valuta da infiammazione promuovendo aplotipo (-197 vettore mutante con * 1249 omozigote), questo aplotipo ha avuto un più forte aumento del rischio sia per DAPK CDH1
metilazioni
e in soggetti relativamente più anziani. Entrambi i punteggi atrofia e metaplasia erano significativamente aumentate con l'età a -197 Un vettore o * 1249 CC omozigote, mentre non erano in -197 GG omozigote o * 1249 T portante. PG I /II rapporto era più significativamente diminuito a -197 Un vettore che in GG omozigote sotto l'influenza di H. pylori
infezione.
Conclusioni
In -197 Un vettore allele con * 1249 CC omozigoti, i metilazioni sia DAPK
e CDH1
può essere aumentato gradualmente, ma più rapidamente rispetto agli altri genotipi, con l'età e alterato la struttura della mucosa gastrica indotta da H. pylori
infezione.
Parole
IL17A
aberrante metilazione del DNA DAPK
CDH1
Sfondo
l'interleuchina-17 (iL-17) è una citochina relativamente recente descrizione che colma il adattativo e il sistema immunitario innato. IL-17A è una citochina responsabile dell'attività patogena delle cellule Th17 [1], una distinta lineage di cellule effettrici CD4 + [2]. IL-17A induce molteplici mediatori proinfiammatori, tra chemochine, citochine e metalloproteinasi, da epiteliali e fibroblasti [3]. Una maggiore espressione di IL-17 è anche stata documentata e implicati nella patogenesi delle malattie immunomediate, come l'artrite reumatoide, sclerosi multipla, psoriasi e [4]. Inoltre, IL-17 ha la capacità di stimolare la produzione di IL-8 in entrambe le cellule epiteliali e macrofagi [5, 6], aumentando la possibilità che questa citochina può giocare un ruolo importante nel reclutamento di cellule infiammatorie durante le infezioni batteriche. Dapprima, Lussa et al. ha riferito che la produzione di IL-17A bio-attiva è stata aumentata durante Helicobacter pylori
(H. pylori
) l'infezione, suggerendo la possibilità che questa citochina può svolgere un ruolo importante nella H. pylori
risposta infiammatoria indotta [7]. Successivamente, diversi studi hanno riportato che IL-17 stimola IL-8 rilascio da parte delle cellule epiteliali gastriche e facilita la chemiotassi dei neutrofili attraverso un meccanismo di IL-8-dipendente, e contribuisce alla valorizzazione di IL-8 livelli in H. pylori
-colonized mucosa gastrica [8-10].
D'altra parte, il cancro gastrico è uno dei tumori più comuni nel mondo [11, 12], ma l'eziologia di questo tumore non è chiara. H. pylori
infezione è ormai accettato come un evento cruciale nello sviluppo di ulcera peptica e gastrite atrofica, ed è implicato nello sviluppo del carcinoma gastrico, soprattutto non trova nel cardias [13-15]. Diversi tipi di cancro, compresi i tumori gastrici, mostrano metilazioni di geni multipli, tra cui gene E-caderina (CDH1
),
proteina morte associata chinasi gene (DAPK
) e CDKN2A
[16, 17]. Alcuni geni sono metilate in tessuti non neoplastici con l'invecchiamento, e questa alterazione è noto come legata all'età metilazione [18, 19]. Inoltre, si è anche dimostrato che metilazione del gene può essere presente in infiammazione cronica vari tessuti [20, 21]. In mucosa gastrica, è stato indicato che la metilazione dell'isola CpG è stata indotta da H. pylori
infezione della mucosa non-cancerose [22, 23] e considerato le condizioni precancerose nella carcinogenesi gastrica [24]. Tra i vari geni, DAPK
e CDH1
, così come CDKN2A
, sono frequentemente metilato nella mucosa gastrica non neoplastica in relazione all'età, H. pylori
infezione, istologico grado di gastrite, e carcinogenesi gastrica [22, 25, 26]
Recentemente, abbiamo riportato che il gene iL-17A (IL17A
) polimorfismo (rs2275913 G > A). e iL-17 F gene (IL17F
) polimorfismo (rs763780 T > C) sono strettamente associati con la suscettibilità alla cancerogenesi gastrica [27], così come la colite ulcerosa [28]. Da allora in poi, diversi studi hanno rivelato l'associazione tra IL17A
rs2275913 G > A e l'artrite reumatoide, carcinogenesi gastrica e asma [29-31]. Il rs2275913 (G /A), che si trova in una posizione -197 dal codone di partenza di IL17A
, può regolare l'espressione di mRNA. Inoltre, vi è un polimorfismo rs3748067 (* 1249 C > T) in IL17A
3'-UTR, mirati da parte di alcuni microRNA. . Noi ipotizziamo che questi IL17A
polimorfismi del gene possono influenzare lo sviluppo di aberranti DNA mathylation della mucosa gastrica
In questo studio, abbiamo studiato l'associazione tra polimorfismi di IL17A
, rs2275913 (-197 G > A ) e rs3748067 (* 1249 C >. T), e l'aberrante metilazione del DNA di DAPK
e CDH1
nell'epitelio gastrico non-cancerose
Metodi
campioni clinici
la popolazione studiata composta 401 soggetti senza neoplasie gastriche reclutare il Centro di Endoscopia di Fujita Salute University Hospital o Kanazawa Medical University Hospital. In HapMap-JPT, la frequenza di IL17A -
197 Una frequenza allele era 45,3%. Assumiamo che una diminuzione del 20% nella prevalenza di una frequenza allelica sarebbe rilevanza clinica (gruppo unmethylated: 40% vs. gruppo metilico: 50%). Ipotizzando un valore alfa = 0,05 e una potenza = 0,80, almeno 200 soggetti non metilato e 200 soggetti metilati sarebbe sufficiente ad identificare una differenza rilevante clinica. Pertanto, 400 soggetti sarebbero rilevanza clinica per lo studio. Tutti i soggetti sono stati sottoposti endoscopia superiore con uno o due campioni bioptici di mucosa non-cancerose in antro. Parti di ciascun campione è stato fissato in 10% formalina tamponata e inclusi in paraffina, mentre l'altra parte è stata immediatamente congelate e conservate a -80 ° C. Più tardi, DNA genomico è stato isolato da campioni congelati utilizzando proteinasi K. Un esemplare da parte dei soggetti che hanno acconsentito ad una sola biopsia non è stato utilizzato per la valutazione istologica.
I soggetti senza la metilazione sia DAPK
e CDH1
sono stati classificati in non CIHM (isola CpG metilata alta) del gruppo, mentre gli altri ad eccezione di non CIHM sono stati classificati in gruppo CIHM. Inoltre, i soggetti sono stati divisi in 2 gruppi da genotipo come segue:
HR (ad alto rischio) Gruppo: IL17A -
197 Un vettore con * 1249 CC genotipo
LR (basso rischio) gruppo: i soggetti, eccetto gruppo HR
I comitati etici della Fujita University Health e Kanazawa Medical University ha approvato il protocollo, e prima, consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i soggetti partecipanti.
modifica bisolfato e metilazione-Specific PCR (MSP)
per esaminare la metilazione del DNA, il DNA genomico è stato trattato con bisolfito di sodio utilizzando kit BislFast DNA Modifica per metilato del DNA Detection (TOYOBO, Co., Ltd., Osaka, Giappone). MSP per DAPK
e CDH1
sono state effettuate utilizzando i metodi riportati da Katzenellenbogen et al. [32] e Herman et al. [33], rispettivamente. In breve, le reazioni MSP sono state effettuate con coppie di primer descritti di seguito, utilizzando EX Taq HS (Takara Bio Inc., Shiga, Giappone) coppie di primer DAPK:. Metilato in avanti; 5'-ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 ', inverso; 5'-ccctcccaaacgccga-3 ',
DAPK: in avanti non metilato; 5'-ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ', inverso; 5'-caaatccctcccaaacaccaa-3 '
CDH1: metilato in avanti; 5'-ttaggttagagggttatcgcgt-3 ', inverso; 5'-taactaaaaattcacctaccgac-3 ',
CDH1: in avanti non metilato; 5'-taattttaggttagagggttattgt-3 ', inverso; 5'-cacaaccaatcaacaacaca-3 ',
Una temperatura di ricottura e gli orari sono stati determinati usando il DNA dal sangue periferico di un giovane individuo senza H. pylori
infezione e DNA metilato con SSSI methylase (New England Biolabs Inc., Beverly, MA). La MSP è stata effettuata in un volume di 20μL contenente 0,1 mg di DNA bislufite-modificated. Le bande di MSP sono stati rilevati mediante elettroforesi in gel di agarosio 3,0% colorate con ethdium bromuro. Ipermetilazione è stata definita come la presenza di una banda metilazione positivo mostrando segnali approssimativamente pari o superiore a quella del marcatore di formato (10 ng /ml: 100 bp DNA Ladder, Takara Bio, Inc., Shiga, Giappone) indipendentemente dalla presenza di bande non metilato.
genotipizzazione dei polimorfismi
Il DNA isolato da campioni bioptici o sangue periferico è stata utilizzata. Il polimorfismo è stato genotipizzarono con il metodo PCR-SSCP come riportato in precedenza [27, 28]. Per rilevare IL-17A
* 1249 C > T utilizzando le coppie di primer (1249F: 5'-cccctcagagatcaacagaccaaca-3'and 1249R: 5'-gcgaaaatggttacgatgtgaaacttg-3 '), PCR è stata effettuata in un volume di 20 ml contenente 0,1 mg di DNA genomico. Il DNA è stato denaturato a 95 ° C per 3 minuti, seguito da 35 cicli a 95 ° C per 30 secondi, 52 ° C per 40 secondi, e 72 ° C per 45 secondi, con estensione finale a 72 ° C per 5 minuti. Successivamente, 2 microlitri del prodotto della PCR è stato denaturato con 10 ml di formammide (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, USA) a 90 ° C per 5 minuti. SSCP è stata effettuata a 18 ° C utilizzando un sistema di separazione GenePhor DNA con GeneGel Excel 12.5 /24 (Amersham Biosciences Corp., USA), dopo di che sono state rilevate le bande di DNA a singolo filamento denaturati utilizzando un DNA argento colorazione Kit (Amersham Biosciences Corp. .)
Per rilevare IL-17A -197 G > A, usando le coppie di primer (IL17AF: 5'-aacaagtaagaatgaaaagaggacatggt-3 'e IL17AR: 5'-cccccaatgaggtcatagaagaatc-3'), PCR è stata effettuata in un volume di 20 ml contenente 0,1 mg di DNA genomico. Il DNA è stato denaturato a 96 ° C per 90 s, seguita da 35 cicli a 96 ° C per 15 s, 58 ° C per 30 s, e 72 ° C per 45 s, con estensione finale a 72 ° C per 3 min. Successivamente, SSCP è stata effettuata a 6 ° C come stesso modo descritto sopra.
Istologica valutazione
In 286 su 401 soggetti, la gravità della gastrite cronica è stato classificato secondo il sistema Sydney aggiornato [34] da un patologo che non ha avuto accesso a tutte le informazioni cliniche.
valutazione sierologica
il pepsinogeno (PG) i /II rapporto è stato calcolato sulla base dei dati del siero PG i e livelli di PG II misurati con radioimmunoassay in 74 su 401 soggetti. Un rapporto PG I /II che ha mostrato una diminuzione in proporzione alla gravità del gastrica atrofia della mucosa è stata utilizzata come marcatore di gastrite atrofica [35, 36] Analisi statistica
.
I dati sono stati espressi come media ± SD. età media tra 2 gruppi sono stati confrontati con il test
t-di Student. Il rapporto di H. pylori
stato di infezione e maschio /femmina è stato confrontato con il test esatto di Fisher. frequenze alleliche e genotipiche sono stati calcolati il ​​conteggio diretto. I conteggi allele sono stati confrontati con il test esatto di Fisher. La forza di associazione tra frequenze alleliche e la malattia è stata valutata calcolando l'odds ratio (OR) e il 95% intervallo di confidenza (CI) mediante l'analisi di regressione logistica. OR aggiustati sono stati calcolati dopo aggiustamento per età, sesso e H. pylori
stato infettivo. Ogni punteggio sistema Sydney aggiornato e il rapporto PG I /II tra i 2 gruppi sono stati confrontati con Mann Whitney U-test. La relazione tra età e aggiornato il punteggio sistema di Sydney è stata valutata mediante ANCOVA. Quando si imposta α = 0,05, il valore di β è stato calcolato post-hoc analisi. Per tutte le analisi, il livello di significatività è stato fissato a pag
< 0.05.
Risultati
Soggetti e genotipo
Le caratteristiche dei soggetti sono stati riassunti nella tabella 1. H. pylori
rapporto positivo era significativamente più alta nel gruppo CIHM rispetto al gruppo non CIHM. La distribuzione dei -197 G > Un genotipo nel gruppo non era CIHM 65GG, 74GA e 14AA. E 'stato in equilibrio di Hardy-Weinberg (p = 0,36). Quella del 1249 * C > T era 124 centimetri 3, 20CT e 9TT, che non era in equilibrio di Hardy-Weinberg. La distribuzione dei -197 G > Un genotipo non era differente tra i due gruppi. Tuttavia, le frequenze di * 1249 minore allele era significativamente più bassa nel gruppo CIHM rispetto al gruppo non CIHM (p = 0,023, 1-βpower = 0,636) .table 1 caratteristiche dei soggetti e la frequenza dei genotipi
totale

non CIHM
CIHM
valore p *
numero di soggetti
401
153
248
età media ± DS
60,0 ± 13,8
60,2 ± 13,7
59,9 ± 13,9
NS
maschio: femmina
230: 171
87: 66
143: 105
NS
H. pylori
tasso positivo
241/401
71/153
170/248
< 0,0001
-197 G > Un
GG
155
65
90
GA
204
74
130
AA
41
14
27
(sconosciuto)
1 0
1 Una frequenza dell'allele
35,8%
33,3%
37,2%
NS
* 1249 C > T
CC
340
124
216
0.058a
CT
42
20
22
TT
16
9 7
(sconosciuto) 3
0 3
T allele frequenza
9,3%
12,4%
7,3%
0,023
non CIHM:. né DAPK
né CDH1
sono stati metilato
CIHM: entrambi o uno DAPK
o CDH1
stato methyaled
*:.. non metilato contro metilato
un :. frequenza * 1249 CC genotipo
Distribuzione di genotipi IL17A e mathylations gene
Il H. pylori
rapporto positivo era significativamente più alta nel gruppo metilata che nel gruppo non metilato di DAPK
o CDH1
(Tabella 2). La distribuzione dei -197 G > Un genotipo non era differente tra i due gruppi di entrambi i geni, mentre la frequenza di * omozigote 1249 CC era significativamente più alta nel gruppo metilata che nel gruppo non metilato di DAPK
(p = 0,023). Inoltre, la frequenza dell'allele minore era significativamente più bassa nel gruppo metilata che nel gruppo non metilato di DAPK
(p = 0,020
, 1-βpower = 0,641). Tuttavia, la distribuzione di * 1249 C > T genotipo non era differente tra i due gruppi di CDH1
.table 2 Distribuzione di genotipi IL17A e mathylations gene
DAPK
CDH1
non metilato

metilato
valore p *
non metilato
metilato
valore p *
numero di soggetti
205
196
252
149
età media ± DS
59,3 ± 13,6
60,8 ± 13,9
NS
60,1 ± 14,1
59,9 ± 13,2
NS
maschile:
femminile 118: 87
112: 84
NS
145: 107
85: 64
NS
H. pylori
tasso positivo
104/205
137/196
< 0,0001
131/252
110/149
< 0,0001
-197 G > Un
GG
86
69
98
57
GA
99
105
128
76
AA
19
22
26
15
(sconosciuto)
1 0 0

1 Una frequenza dell'allele
33,6%
38,0%
NS
35,7%
35,8%
NS
* 1249 C > T
CC
167
173
0.023a
210
130
CT
28
14
28
14
TT 10
6
11
5
(sconosciuto)
0 3
3
0
T allele frequency11.
7%
6,7%
0,020
10,0%
8,2% NS
*:. metilato contro metilato
una: la frequenza di * 1249 CC genotipo
rischio di polimorfismi IL17A per. la metilazione del gene
l'-197 G > A non è stata associata con CIHM e non è stato associato ad ogni DAPK CDH1
metilazioni (Tabella 3)
e. D'altra parte, * 1249 C > T tendeva ad essere associato con CIHM (OR, 0,611; 95% CI, 0,343-1,09; p = 0,096, tabella 4). Nel frattempo, * 1249 vettore mutante ha avuto una diminuzione del rischio per lo sviluppo di DAPK
metilazione (OR, 0,513; 95% CI, 0,282-0,933; p = 0,028), e non ha avuto rischio significativo per lo sviluppo di CDH1
metilazione (p = 0.62, tabella 4) .table 3 di associazione tra IL17A -197 G > Un polimorfismo del gene e la metilazione
CIHM (DAPK
orCDH1)
GG
GA
AA
sconosciuto
Un vettore vs GG; O (95% CI)
valore p
non metilato (153)
65
74
14
0
riferimento
-
metilata (248)
90
130
27
1 1,33 (0,870-2,04)
0,19
DAPK
non metilato (205)
86
99
19
1 riferimento -
metilato (196)
69
105
22
0
1.37 ( 0,907-2,08)
0,13
CDH1
non metilato (252)
98
128
26
0
riferimento -
metilato (149)
57
76
15
1 1,04 (0,676-1,60)
0.86
da analisi di regressione logistica dopo aggiustamento per età, sesso e H. pylori
stato di infezione
():.. numero di soggetti
Tabella 4 di associazione tra IL17A * 1249 C > T polimorfismo e Gene metilazione
CIHM (DAPK
orCDH1)
CC
CT
TT
sconosciuto
carrier T vs. CC; O (95% CI)
valore p
non metilato (153)
124
20
9
0
riferimento
-
metilato (248)
216
22 Pagina 7 3
0,611 (0,343-1,09)
0,096
DAPK
non metilato (205)
167
28 10
0
riferimento -
metilato (196)
173
14
6 3
0,513 ( ,282-,933)
0,028
CDH1
non metilato (252)
210
28
11 3
riferimento -
metilato (149)
130
14
5
0
0,856 (0,466-1,57)
0.62
da analisi di regressione logistica dopo aggiustamento per età, sesso e H. pylori <. br> infezione stato
():. numero di soggetti
causa età media dei nostri soggetti è stato di circa 60 anni e metilazione del gene aumenta con l'invecchiamento, abbiamo fatto ulteriori valutazioni nei soggetti di età superiore a 60 anni. Poi, -197 Un vettore ha avuto un aumento del rischio per lo sviluppo di CIHM (OR, 1.80; 95% CI, 1,01-3,19; p = 0,046), viceversa * 1249 carrier T ha avuto una diminuzione del rischio (OR, 0,463; IC 95% , 0,224-0,959; p = 0.038, Tabella 5). Nel valutare il rischio per ogni DAPK
e CDH1
metilazione, -197 Un vettore tendevano ad avere un aumento del rischio per lo sviluppo di CDH1
metilazione (p = 0,068), mentre * 1249 carrier T aveva una diminuzione rischio per lo sviluppo di DAPK
metilazione (OR, 0,427; 95% CI, 0,204-0,893; p = 0,024) .table 5 rischio di plymorphisms IL17A per gene metilazione nei soggetti di età superiore a 60 anni
CIHM ( DAPK
orCDH1)
IL17A
-197 G > Un
GG
GA
AA
sconosciuto
Un vettore vs GG; O (95% CI)
p valore
non metilato (83)
38
39
6
0
riferimento -
metilato (143)
46
79
18
0
1,80 (1,01-3,19)
0,046
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
sconosciuto
T vettore vs. CC; O (95% CI)
p valore
non metilato (83)
63
15
5
0
riferimento -
metilato (143)
124
13
5
1 0,463 (0,224-0,959)
0,038
DAPK
IL17A
-197 G > Un
GG
GA
AA
sconosciuto
Un vettore vs GG; O (95% CI)
p valore
non metilato (103)
44
50
9
0
riferimento -
metilato (123)
40
68
15
0
1,57 (0,897-2,75)
0,11
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
sconosciuto
T vettore vs. CC; O (95% CI)
p valore
non metilato (103)
79
19
5
0
riferimento -
metilato (123)
108
9
5
1 0,427 (0,204-0,893)
0.024
CDH1
IL17A
-197 G > Un
GG
GA
AA
sconosciuto
Un vettore vs GG; O (95% CI)
p valore
non metilato (145)
60
71
14
0
riferimento -
metilato (81)
24
47 10
0
1,76 (0,958-3,22)
0,068
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
sconosciuto
T vettore vs. CC; O (95% CI)
p valore
non metilato (145)
116
22
6
1 riferimento -
metilato (81)
71
6 4
0
0.590 (0,263-1,32)
0.20
da analisi di regressione logistica dopo aggiustamento per età, sesso e H. pylori
stato di infezione .
():. numero di soggetti
Nel valutare il rischio di HR (-197 un vettore con il genotipo * 1249 CC), HR tendevano ad avere un aumentato rischio di CIHM (p = 0,081), e ha avuto un significativo aumento del rischio per lo sviluppo di DAPK
methytation (OR, 1.57; 95% CI, 1,04-2,35; p = 0,031, tabella 6). Nei soggetti di età superiore a 60 anni, HR ha avuto un aumento del rischio di CIHM (OR, 1.93; 95% CI, 1,10-3,39; p = 0.023), e ha avuto un aumento del rischio per lo sviluppo di ogni DAPK
metilazione e CDH1
metilazione (OR, 1.91; 95% CI, 1,10-3,30; p = 0.021 e OR, 2.01; 95% CI, 1,12-3,62; p = 0,020, rispettivamente). Inoltre, HR ha avuto un maggiore aumento del rischio per lo sviluppo della metilazione di entrambi i due geni (OR, 2.42; 95% CI, 1,25-4,68; p = 0,0087, 1-βpower = 0,709) .table 6 Rischio di rs2275913 e rs3748067 per il gene metilazioni
CIHM (DAPK
orCDH1)
sopra tutte le nazioni HR
LR
sconosciuto
HR vs LR; O (95% CI)
p valore
non metilato (153)
76
77
0
riferimento -
metilato (248)
144
101 3
1,45 (0,955-2,20)
0.081
60 = <
non metilato (83)
38
45
0
di riferimento -
metilato (143)
89
54
0
1.93 (1,10-3,39)
0.023
DAPK
su tutto
HR
LR
sconosciuto HR vs LR; O (95% CI)
p valore
non metilato (205)
102
102
1 riferimento -
metilato (196)
118
76 2
1,57 (1,04-2,35)
0,031
60 = <
non metilato (103)
49
54
0
di riferimento -
metilata (123)
78
45
0
1,91 (1,10-3,30)
0.021
CDH1
su tutto
HR
LR
sconosciuto HR vs LR; O (95% CI)
p valore
non metilato (252)
134
116 2
riferimento -
metilato (149)
86
62
1 1,20 (0,787-1,83)
0.40
60 = <
non metilato (145)
73
72
0
di riferimento -
metilata (81)
54
27
0
2,01 (1,12-3,62)
0,020
DAPK
e CDH1

su tutte le nazioni HR
LR
sconosciuto HR vs LR; O (95% CI)
p valore
non metilato (304)
160
141 3
riferimento -
metilato (97)
60
37
0
1,44 (0,890-2,34)
0,14
60 = <
non metilato (165)
84
81
0
di riferimento -
metilata (61)
43
18
0
2.42 (1,25-4,68)
0,0087
HR: -197 un vettore con * 1249 CC genotipo , LR:. gli altri da analisi di regressione logistica dopo aggiustamento per età, sesso e H. pylori
stato di infezione
():. numero di soggetti
Associazione tra polimorfismi IL17A e istologica o sierologica atrofia della mucosa gastrica
entrambi i punteggi atrofia e metaplasia erano fortemente correlate con l'età a -197 un vettore (p = 0,0012 e 0,0097 per ANOVA rispettivamente, figura 1), mentre non vi era alcuna correlazione tra età ed entrambi i punteggi a GG omozigote (p = 0,092 ep = 0,73 rispettivamente). Entrambi i punteggi sono stati anche fortemente correlati all'età in * 1249 CC omozigote (p = 0,0022 e 0,0064, rispettivamente figura 2), mentre solo il punteggio è stato l'atrofia debolmente correlata all'età in carrier T (p = 0.044). Figura 1 associazione tra gastrica atrofia della mucosa e IL17A -197 G > Un polimorfismo. Entrambi i punteggi atrofia e metaplasia erano significativamente correlati all'età in un vettore (carrier mutante), mentre non in GG omozigote (omozigote selvaggio)
figura 2 associazione tra gastrica atrofia della mucosa e IL17A * 1249 C >.; T polimorfismo. Entrambi i punteggi atrofia e metaplasia erano significativamente correlati all'età in CC omozigote (omozigote selvatico), mentre solo il punteggio l'atrofia è stata correlata all'età, ma debolmente, a carrier T (vettore mutante).
Rapporto PG I /II è stata significativamente minore in H. pylori
soggetti positivi rispetto ai soggetti negativi in ​​entrambi -197 un vettore e GG omozigote, ma nel primo più fortemente significativa (p = 0,0017 e 0,018, rispettivamente Figura 3). L'associazione tra * 1249 C > T e il rapporto PG I /II non potevano essere valutati, perché il numero di T carrier valutati era molto piccola. Figura 3 Cambio di PG I /II rapporto sotto l'influenza di infezione da H. pylori da IL17A -197 G > Un genotipo. PG I Rapporto /II era significativamente più bassa in H. pylori
soggetti positivi rispetto ai soggetti negativi in ​​entrambi -197 un vettore e GG omozigote, ma nel primo
. Discussione più fortemente significativo
In precedenza, abbiamo trovato alcuna associazione tra IL17A
-197 G > A e la metilazione sia DAPK
e CDH1
[37]. Nel presente studio con un gran numero di soggetti, si conferma questi risultati. Tuttavia, il nostro studio ha dimostrato che attualmente IL17A -
197 Un vettore tendevano ad avere un aumento del rischio per lo sviluppo di metilazione, in particolare di CDH1
, nei soggetti di età superiore a 60 anni. Inoltre, l'associazione di * 1249 C > T si trova nel 3'-UTR è stato anche indagato in questo studio. Il T portante * 1249 è stato un fattore di rischio aumentato per DAPK
metilazione e più fortemente associato con l'aumento del rischio per la metilazione del gene in soggetti relativamente più anziani (60 anni = <). Nel complesso, * 1249 C > T sembrava essere più strettamente associato con il gene metilazione di -197 G > A. Nel valutare l'associazione di IL17A
aplotipo, -197 mutante (allele) del vettore con * 1249 selvaggio homo alleli (CC omozigote) ha avuto un più forte aumento del rischio per lo sviluppo di metilazione del gene. Poiché la frequenza allele era meno di ipotesi precedenti, popolazione dello studio è stato piuttosto piccolo. Pertanto, l'effetto di tipo II errore non può essere escluso nella valutazione di allelica o genotipo associazione di polimorfismi con gene metilazione. Questo è uno dei principali limiti del nostro studio.
Anche se i meccanismi di metilazione del gene sono sconosciuti, diversi fattori possono contribuire a questa metilazione, come ad esempio sostanze cancerogene esogeni, generati ossigeno reattivo e ospitare le differenze genetiche [38]. Uno dei fattori più importanti che causano gene metilazione stomaco è H. pylori
infezione [17], che prima induce gastrite superficiale cronica, che può progredire a gastrite cronica atrofica, metaplasia intestinale, e displasia che porta verso il carcinoma gastrico [39 ]. In fatti, la metilazione di alcuni geni nella mucosa gastrica non neoplastica in correlazione con H. pylori
legato istologica o la gravità della gastrite sierologica [26] e la presenza cancro gastrico [23, 40, 41]. IL-17A promuove l'infiammazione della mucosa gastrica attraverso un aumento di IL-8 di produzione [8-10]. Inoltre, IL-17A induce un aumento dei livelli di specie reattive dell'ossigeno, che è uno dei principali mediatori infiammatori [42]. La metilazione dei residui di citosina nel DNA può essere notevolmente influenzato da idrossile addotti radicali liberi sui residui di guanina adiacenti [43]. IL-17A può contribuire ad un aumento della metilazione del gene in H. pylori
indotta mucosa infiammata gastrica attraverso questi meccanismi
Recentemente, è stato anche riferito che IL17A -.
197 AA omozigote è associata a diversi all'asma caratteristiche legate e conferisce suscettibilità genetica all'asma infantile in cinese [31]. Inoltre, nel nostro studio attuale, entrambi i punteggi atrofia e metaplasia aumentato con l'età a -197 Un vettore, mentre non ha in GG omozigote. Rapporto PG I /II è stato più significativamente diminuita da H. pylori
infezione in un vettore di GG omozigote. In generale, atrofia della mucosa gastrica sviluppa come risultato di infiammazione grave che continuò a lungo termine [39]. Questi suggeriscono che IL17A -
197 allele può promuovere l'infiammazione. Tuttavia, abbiamo trovato alcuna differenza significativa del punteggio infiammazione tra genotipi (dati non riportati). Chen et al.

• IL-1β-indotta attivazione di p38 promuove metastasi in adenocarcinoma gastrico attraverso upregulation di AP-1 /c-fos, MMP2 e MMP9
• NF-kB-dipendente MicroRNA-425 upregulation promuove la crescita cellulare del cancro gastrico di mira PTEN su IL-1β induction