Påvirkning av IL17A polymorfismer på avvikende metylering av DAPK og CDH1 i ikke-kreft mageslimhinnen

Påvirkning av IL17A
polymorfismer på avvikende metylering av DAPK Hotell og CDH1
i ikke-kreft mageslimhinnen
Abstract
Bakgrunn
CpG island avvik metylering er vist å være en viktig mekanisme i genet demping. Den viktige rolle til IL-17 i inflammatoriske respons på H. pylori
kolonisering har blitt indikert. Vi undersøkte påvirkning av IL17A
polymorfismer, -197 G > A (rs2275913) og * 1249 C > T (rs3748067), på metylering av DAPK Hotell og CDH1
.
Metoder
Gastric slimhinneprøver ble innhentet fra 401 individer uten malignitet. Metylering status av genet ble bestemt ved MSP. Den genotyping av IL17A
ble utført ved PCR-SSCP.
Resultater
metyleringer av DAPK Hotell og CDH1
ble sett i 196 og 149 av alle 401 fag, henholdsvis. Totalt sett * 1249 T føreren ble assosiert med en redusert risiko for DAPK
metylering, mens -197 G > A var ikke. I de fagene som er eldre enn 60 år, * 1249 T føreren ble sterkere assosiert med genet metylering og -197 En transportør tendens til å være assosiert med økt risiko for CDH1
metylering. Ved vurdering av betennelse fremme haplotype (-197 mutant carrier med * 1249 homozygot), dette haplotype hadde en sterkere økt risiko for både DAPK Hotell og CDH1
metyleringer i relativt eldre personer. Begge atrofi og metaplasi score ble betydelig økt med alderen på -197 En transportør eller * 1249 CC homozygot, mens ikke var i -197 GG homozygot eller * 1249 T bærer. PG I /II-forholdet ble mer betydelig redusert i -197 En transportør enn i GG homozygot under påvirkning av H. pylori
infeksjon.
Konklusjoner
I -197 A-allelet bærer med * 1249 CC homozygote, de metyleringer både DAPK Hotell og CDH1
kan økes gradvis, men raskere enn de andre genotyper, med alder og endret mage mucosal struktur indusert av H. pylori
infeksjon.
nøkkelord
IL17A
Aberrant DNA metylering DAPK
CDH1
Bakgrunn
interleukin-17 (IL-17) er et relativt nylig beskrevet cytokin som bygger bro over adaptive og medfødte immunforsvar. IL-17A er et cytokin som er ansvarlig for sykdomsfremkallende aktiviteten til Th17-celler [1], et distinkt avstamning av CD4 + effektorceller [2]. IL-17A induserer multiple proinflammatoriske mediatorer, inkludert kjemokiner, cytokiner, og metalloproteinaser, fra epitelial og fibroblastceller [3]. En forbedret ekspresjon av IL-17 er også blitt dokumentert og implisert i patogenesen av immun-medierte sykdommer, så som reumatoid artritt, multippel sklerose, psoriasis og [4]. I tillegg har IL-17 evnen til å stimulere IL-8-produksjon både i epitel-celler og makrofager [5, 6], øke muligheten for at dette cytokinet kan spille en viktig rolle ved rekrutteringen av inflammatoriske celler i løpet av bakterielle infeksjoner. Til å begynne med Lussa et al. rapporterte at bio-aktive IL-17A produksjon ble øket i løpet av Helicobacter pylori
(H. pylori
) infeksjon, noe som tyder på muligheten for at dette cytokinet kan spille en viktig rolle i den H.pylori
-indusert inflammatorisk respons [7]. Deretter flere studier har rapportert at IL-17 stimulerer IL-8 frigjøring av gastriske epitel-celler og muliggjør kjemotakse av neutrofiler gjennom en IL-8-avhengig mekanisme, og bidrar til forbedring av IL-8 nivåer i H. pylori
-colonized gastrisk mucosa [8-10].
på den annen side, er magekreft en av de mest vanlige kreftformer verdensomspennende [11, 12], men etiologien av denne tumor er fortsatt uklart. H. pylori
infeksjon er nå akseptert som en viktig begivenhet i utviklingen av mavesår og atrofisk gastritt, og det er innblandet i utviklingen av magekreft, spesielt ikke i Cardia [13-15]. Flere kreftformer, inkludert mage svulster, viser metyleringer av flere gener inkludert E-cadherin genet (CDH1
), etter døden-assosiert protein kinase genet (DAPK
) og CDKN2A product: [16, 17]. Noen gener er også metylert i ikke-neoplastiske vev med aldring, og denne endring er kjent som aldersrelatert metylering [18, 19]. I tillegg har det også vist at genet metylering kan være til stede i kronisk betennelse i forskjellige vev [20, 21]. I mageslimhinnen, ble det antydet at metylering av CpG island ble indusert av H. pylori
infeksjon i ikke-cancerous slimhinnen [22, 23] og betraktet som forstadier til kreft i magekreftutvikling [24]. Blant flere gener, DAPK
og CDH1
, samt CDKN2A
, blir ofte metylert i ikke-neoplastiske gastrisk mucosa i forhold til alder, H. pylori-infeksjon
, histologiske grad av gastritt, og magekreftutvikling [22, 25, 26]
Nylig har vi rapportert at IL-17A genet (IL17A
) polymorfisme (rs2275913 G > A). og IL-17 F-gen (IL17F
) polymorfisme (rs763780 T > C) er nært knyttet til følsomhet overfor gastriske karsinogenese [27], så vel som ulcerøs kolitt [28]. Deretter flere studier viste sammenhengen mellom IL17A
rs2275913 G > A og revmatoid artritt, magekreftutvikling og astma [29-31]. Den rs2275913 (G /A), som ligger ved en posisjon -197 fra start kodon i IL17A
, kan regulere ekspresjonen av mRNA. I tillegg er det en polymorfisme rs3748067 (* 1249 C > T) i IL17A
3'-UTR, målrettet av noen microRNAs. . Vi hypotese at disse IL17A
gen polymorfismer kan påvirke utviklingen av avvikende DNA mathylation av mageslimhinnen
I denne studien undersøkte vi sammenhengen mellom polymorfismer av IL17A
, rs2275913 (-197 G > A ) og rs3748067 (* 1249 C >. T), og den avvikende DNA metylering av DAPK Hotell og CDH1
i ikke-kreft gastrisk epitel
Metoder
kliniske prøver
studert befolkningen består 401 individer uten mage malignitet rekruttere den Endoscopy Center of Fujita Health universitetssykehus eller Kanazawa Medical University Hospital. I HapMap-JPT, hyppigheten av IL17A -
197 A allelfrekvens var 45,3%. Vi antar at en 20% reduksjon i forekomsten av en allel frekvensen vil være klinisk relevant (unmethylated gruppe: 40% vs. denaturert gruppe: 50%). Forutsatt at en alfa-verdi = 0,05 og en strøm = 0,80, minst 200 unmethylated fag og 200 denaturert forsøkspersoner ville være tilstrekkelig til å identifisere en klinisk relevant forskjell. Følgelig ville 400 individer være klinisk relevans for studiet. Alle fag gjennomgikk øvre endoskopi med ett eller to snitt fra ikke-kreft slimhinnen i antrum. Deler av hver prøve ble fiksert i 10% bufret formalin og innstøpt i parafin, mens den andre delen ble umiddelbart frosset og lagret ved -80 ° C. Senere ble Genomisk DNA isolert fra frosne prøver ved hjelp av proteinase K. et eksemplar fra de fagene som samtykket til bare en biopsi ble ikke brukt for histologisk evaluering.
Fagene uten metylering av både DAPK Hotell og CDH1
ble klassifisert til ikke CIHM (CpG island høy denaturert) gruppe, mens de andre, unntatt ikke CIHM ble klassifisert i CIHM gruppe. Videre ble fagene delt inn i 2 grupper av genotype som følger:
HR (høy risiko) gruppe: IL17A -
197 En transportør med * 1249 CC genotype
LR (lav risiko) gruppe: fag unntatt HR gruppe Bedrifter den etiske komiteer av Fujita Health University og Kanazawa Medical University godkjent protokollen, og før, skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakende fag.
bisulfate modifikasjon og Metylering-Specific PCR (MSP)
for å undersøke DNA metylering, ble genomisk DNA behandlet med natriumbisulfitt hjelp BislFast DNA Modification Kit for denaturert DNA Detection (Toyobo, Co., Ltd., Osaka, Japan). MSP for DAPK Hotell og CDH1
ble utført ved hjelp av metodene som er rapportert av Katzenellenbogen et al. [32] og Herman et al. [33], respektivt. I korte trekk, ble MSP reaksjoner utført med primerpar beskrevet nedenfor, ved hjelp av EX Taq HS (Takara Bio, Inc., Shiga, Japan)
Primer par DAPK. Metylert fremover; 5'-ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 ', omvendt; 5'-ccctcccaaacgccga-3 ', etter DAPK: unmethylated fremover; 5'-ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ', omvendt; 5'-caaatccctcccaaacaccaa-3 '
CDH1: metylert fremover; 5'-ttaggttagagggttatcgcgt-3 ', omvendt; 5'-taactaaaaattcacctaccgac-3 ', etter CDH1: unmethylated fremover; 5'-taattttaggttagagggttattgt-3 ', omvendt; 5'-cacaaccaatcaacaacaca-3 ',
Et varmebehandlingstemperaturen og tiden ble bestemt ved anvendelse av DNA fra perifert blod fra en ung individ uten H. pylori-infeksjon og
DNA metylert med SSSI metylase (New England Biolabs Inc., Beverly, MA). MSP ble utført i et volum på 20 pl inneholdende 0,1 ug bislufite-modificated DNA. Båndene av MSP ble påvist ved elektroforese i 3,0% agarosegeler farget med ethdium bromid. Hypermethylation ble definert som tilstedeværelse av en positiv metylering bånd som viser signaler tilnærmet lik eller større enn den for størrelsesmarkør (10 ng /ul: 100 bp DNA-stige, Takara Bio, Inc., Shiga, Japan), uavhengig av tilstedeværelsen av unmethylated band.
Genotyping av polymorfismer
DNA isolert fra biopsier eller perifert blod ble brukt. Polymorfisme ble genotypet ved PCR-SSCP metoden som rapportert tidligere [27, 28]. For å oppdage IL-17A product: * 1249 C > T ved bruk av primerpar (1249F: 5'-cccctcagagatcaacagaccaaca-3'and 1249R: 5'-gcgaaaatggttacgatgtgaaacttg-3 '), ble PCR utført i et volum på 20 ul inneholdende 0,1 pg av genomisk DNA. DNA ble denaturert ved 95 ° C i 3 minutter, etterfulgt av 35 sykluser ved 95 ° C i 30 sekunder, 52 ° C i 40 sekunder og 72 ° C i 45 sekunder, med endelig forlengelse ved 72 ° C i 5 minutter. Deretter ble 2 ul av PCR-produktet denaturert med 10 ul formamid (Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) ved 90 ° C i 5 minutter. SSCP ble utført ved 18 ° C ved hjelp av en GenePhor DNA-separasjonssystem med GeneGel Excel 12,5 /24 (Amersham Biosciences Corp., USA), hvoretter de denaturerte enkelt tråd DNA-båndene ble påvist ved anvendelse av et DNA-sølvfarging kit (Amersham Biosciences Corp. .)
å påvise IL-17A -197 G > A, ved anvendelse av primer-par (IL17AF: 5'-aacaagtaagaatgaaaagaggacatggt-3 'og IL17AR: 5'-cccccaatgaggtcatagaagaatc-3'), PCR ble utført i et volum på 20 ul inneholdende 0,1 pg av genomisk DNA. DNA ble denaturert ved 96 ° C i 90 s, etterfulgt av 35 sykluser ved 96 ° C i 15 s, 58 ° C i 30 s, og 72 ° C i 45 s, med endelig forlengelse ved 72 ° C i 3 minutter. Deretter SSCP ble utført ved 6 ° C som et samme måte som beskrevet ovenfor.
Histologisk evaluering
In 286 til 401 individer, ble alvorligheten av kronisk gastritt klassifisert i henhold til det oppdaterte Sydney system [34] av en patolog som hadde ingen tilgang til klinisk informasjon.
Serologisk evaluering
pepsinogen (PG) i /II-forholdet ble beregnet på grunnlag av data fra serum PG jeg og PG II nivåer målt ved radioimmunoassay i 74 av 401 fag. En PG-I /II-forhold som viste en reduksjon i forhold til graden av gastrisk mukosal atrofi ble anvendt som en markør for atrofisk gastritt [35, 36].
Statistisk analyse
Dataene ble uttrykt som gjennomsnitt ± SD. Mean alder mellom 2 grupper ble sammenlignet med Students t-
test. Forholdet mellom H. pylori
infeksjonsstatus og mannlig /kvinnelig ble sammenlignet med Fishers eksakte test. Allel og genotypefrekvensene ble beregnet ved direkte telling. Allelet teller ble også sammenlignet med en Fishers eksakte test. Styrken i sammenhengen mellom allelfrekvenser og sykdommen ble vurdert ved å beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) ved logistisk regresjonsanalyse. Justerte Ors ble beregnet etter justering for alder, kjønn og H. pylori
infeksjonsstatus. Hvert oppdatert Sydney system poengsum og PG I /forholdet II mellom 2 grupper ble sammenlignet med Mann Whitney U-test. Forholdet mellom alder og oppdatert Sydney system resultatet ble bedømt ved ANCOVA. Når du setter α = 0,05, ble β verdi beregnes ved Post-hoc analyse. For alle analysene, ble signifikansnivået satt til p
< 0.05.
Resultater
Fag og genotype
Karakteristikken av fagene ble oppsummert i tabell 1. H. pylori
positiv ratio var betydelig høyere i CIHM gruppen enn hos ikke CIHM gruppe. Fordelingen av -197 G > En genotype i ikke CIHM gruppe var 65GG, 74GA og 14AA. Det var i Hardy-Weinberg likevekt (p = 0,36). At av * 1249 C > T var 124cm 3, 20CT og 9TT, som ikke var i Hardy-Weinberg likevekt. Fordelingen av -197 G > En genotype var ikke forskjellig mellom to grupper. Men frekvensen av * 1249 mindre allelet var betydelig lavere i CIHM gruppe enn ikke CIHM gruppen (p = 0,023, 1-βpower = 0,636) .table 1 Kjennetegn på fagene og hyppigheten av genotyper
Total

ikke CIHM
CIHM
p-verdi *
rekke fag
401
153
248
gjennomsnittsalder ± SD
60,0 ± 13,8
60,2 ± 13,7
59,9 ± 13,9
NS
mann: kvinne
230: 171
87: 66
143: 105
NS
H. pylori
positiv rate
241/401
71/153
170/248
< 0,0001
-197 G > En
GG
155
65
90
GA
204
74
130
AA
41
14
27
(ukjent)
1 0
1 A allelfrekvens
35,8%
33,3%
37,2%
NS product: * 1249 C > T
CC
340
124
216
0.058a
CT
42
20
22
TT
16
9
7 product: (ukjent)
3
0
3
T allelfrekvens
9,3%
12,4%
7,3%
0,023
non CIHM. verken DAPK
eller CDH1
ble metylert
CIHM: begge eller enten DAPK
eller CDH1
ble methyaled product: *:.. unmethylated vs. denaturert
en :. hyppigheten av * 1249 CC genotype
Utdeling av IL17A genotyper og gen mathylations
H. pylori
positiv ratio var betydelig høyere i metylert gruppen enn i unmethylated gruppe DAPK
eller CDH1
(Tabell 2). Fordelingen av -197 G > En genotype var ikke forskjellig mellom to grupper av begge gener, mens frekvensen av * 1249 CC homozygot var signifikant høyere i metylert gruppe enn i unmethylated gruppe av DAPK plakater (p = 0,023). I tillegg er mindre allel frekvensen var betydelig lavere i metylert gruppen enn i unmethylated gruppe DAPK product: (p
= 0,020, 1-βpower = 0,641). Men fordelingen av * 1249 C > T genotype var ikke forskjellig mellom to grupper av CDH1
.table 2 Utdeling av IL17A genotyper og gen mathylations
DAPK
CDH1
Unmethylated

metylert
p-verdi *
unmethylated
metylert
p-verdi *
rekke fag
205
196
252
149
gjennomsnittsalder ± SD
59.3 ± 13.6
60,8 ± 13,9
NS
60,1 ± 14,1
59,9 ± 13,2
NS
male: female
118: 87
112: 84
NS
145: 107
85: 64
NS
H. pylori
positiv rate
104/205
137/196
< 0,0001
131/252
110/149
< 0,0001
-197 G > En
GG
86
69
98
57
GA
99
105
128
76
AA
19
22
26
15 product: (ukjent)
1 0
0
1 A allelfrekvens
33,6%
38,0%
NS
35,7%
35,8%
NS product: * 1249 C > T
CC
167
173
0.023a
210
130
CT
28
14
28
14
TT
10
6
11
5 product: (ukjent)
0
3
3
0
T-allelet frequency11.
7%
6,7%
0.020
10,0%
8,2% NS product: *:. unmethylated vs. denaturert
en: frekvens av * 1249 CC genotype
Fare for IL17A polymorfismer for. genet metylering
-197 G > A ble ikke forbundet med CIHM og var ikke forbundet med hverandre DAPK Hotell og CDH1
metyleringer (Tabell 3). På den annen side, * 1249 C > T tendens til å bli assosiert med CIHM (OR, 0,611; 95% CI, 0,343 til 1,09; p = 0,096, Tabell 4). I mellomtiden * 1249 mutant carrier hadde en redusert risiko for utvikling av DAPK
metylering (OR, 0,513; 95% CI, 0,282 til 0,933; p = 0,028), og hadde ingen signifikant risiko for utvikling av CDH1
metylering (p = 0,62, tabell 4) .table 3 Sammenheng mellom IL17A -197 G > En polymorfisme og genet metylering
CIHM (DAPK
orCDH1)
GG
GA
AA
ukjent
En transportør vs. GG; OR (95% CI)
p-verdi
unmethylated (153)
65
74
14
0
henvisning
-
metylert (248)
90
130
27
1 1,33 (0,870 til 2,04)
0,19
DAPK
unmethylated (205)
86
99
19
1 referansen -
metylert (196)
69
105
22
0
1,37 ( 0,907 til 2,08)
0,13
CDH1
unmethylated (252)
98
128
26
0
referanse -
metylert (149)
57
76
15
1 1,04 (0,676 til 1,60)
0,86
av logistisk regresjonsanalyse etter justering for alder, kjønn og H. pylori
smittestatus product: ():.. rekke fag
Tabell 4 Sammenheng mellom IL17A * 1249 C > T polymorfisme og genet metylering
CIHM (DAPK
orCDH1)
CC
CT
TT
ukjent
T carrier vs. CC; OR (95% CI)
p-verdi
unmethylated (153)
124
20
9
0
henvisning
-
metylert (248)
216
22
7
3
0,611 (0,343 til 1,09)
0,096
DAPK
unmethylated (205)
167
28
10
0
referanse -
metylert (196)
173
14
6
3
0,513 ( 0,282 til 0,933)
0.028
CDH1
unmethylated (252)
210
28
11
3
referanse -
metylert (149)
130
14
5
0
0,856 (0,466 til 1,57)
0,62
av logistisk regresjonsanalyse etter justering for alder, kjønn og H. pylori <. br> infeksjonsstatus product: (). rekke fag
grunn gjennomsnittsalder av våre fag var omtrent 60 år gammel, og genet metylering er økt med aldring, har vi gjort en nærmere vurdering i fagene eldre enn 60 år. Deretter -197 En bærer hadde en økt risiko for utvikling av CIHM (OR, 1,80; 95% CI, 1,01 til 3,19; p = 0,046), og omvendt * 1249 T bæreren hadde en redusert risiko (OR, 0,463; 95% CI , 0,224 til 0,959; p = 0,038, tabell 5). Ved vurdering av risiko for hver DAPK Hotell og CDH1
metylering, -197 En transportør tendens til å ha en økt risiko for utvikling av CDH1
metylering (p = 0,068), mens * 1249 T carrier hadde en redusert risiko for utvikling av DAPK
metylering (OR, 0,427; 95% CI, 0,204 til 0,893; p = 0,024) .table 5 fare for IL17A plymorphisms for genet metylering i fagene eldre enn 60 år gammel Mann CIHM ( DAPK
orCDH1)
IL17A
-197 G > En
GG
GA
AA
ukjent
En transportør vs. GG; OR (95% CI)
p-verdi
unmethylated (83)
38
39
6
0
referanse -
metylert (143)
46
79
18
0
1,80 (01.01 til 03.19)
0,046
IL17A product: * 1249 C > T
CC
CT
TT
ukjent
T carrier vs. CC; OR (95% CI)
p-verdi
unmethylated (83)
63
15
5
0
referanse -
metylert (143)
124
13
5
1 0,463 (0,224 til 0,959)
0,038
DAPK
IL17A
-197 G > En
GG
GA
AA
ukjent
En transportør vs. GG; OR (95% CI)
p-verdi
unmethylated (103)
44
50
9
0
referanse -
metylert (123)
40
68
15
0
1,57 (0,897 til 2,75)
0,11
IL17A product: * 1249 C > T
CC
CT
TT
ukjent
T carrier vs. CC; OR (95% CI)
p-verdi
unmethylated (103)
79
19
5
0
referanse -
metylert (123)
108
9
5
1 0,427 (0,204 til 0,893)
0,024
CDH1
IL17A
-197 G > En
GG
GA
AA
ukjent
En transportør vs. GG; OR (95% CI)
p-verdi
unmethylated (145)
60
71
14
0
referanse -
metylert (81)
24
47
10
0
1,76 (0,958 til 3,22)
0,068
IL17A product: * 1249 C > T
CC
CT
TT
ukjent
T carrier vs. CC; OR (95% CI)
p-verdi
unmethylated (145)
116
22
6
1 referansen -
metylert (81)
71
6
4
0
0,590 (0,263 til 1,32)
0,20
av logistisk regresjonsanalyse etter justering for alder, kjønn og H. pylori
infeksjonsstatus . product: (). rekke fag
Ved vurderingen av faren for HR (-197 en transportør med * 1249 CC genotype), HR tendens til å ha en økt risiko for CIHM (p = 0,081), og hadde en betydelig økt risiko for utvikling av DAPK
methytation (OR, 1.57; 95% CI, 1,04 til 2,35; p = 0,031, Tabell 6). I de fagene som er eldre enn 60 år, HR hadde en økt risiko for CIHM (OR, 1.93; 95% CI, 1,10 til 3,39; p = 0,023), og hadde en økt risiko for utvikling av hver DAPK
metylering og CDH1
metylering (OR 1,91; 95% CI, 1.10 til 3.30; p = 0,021 og OR, 2.01; 95% CI, 1,12 til 3,62; p = 0,020, henholdsvis). I tillegg HR hadde en mer økt risiko for utvikling av metylering av begge to gener (OR, 2.42; 95% CI, 1,25 til 4,68; p = 0,0087, 1-βpower = 0,709) .table 6 Fare for rs2275913 og rs3748067 for genet metyleringer
CIHM (DAPK
orCDH1)
over all
HR
LR
ukjent
HR vs. LR; OR (95% CI)
p-verdi
unmethylated (153)
76
77
0
referanse -
metylert (248)
144
101
3
1,45 (0,955 til 2,20)
0.081
60 = <
unmethylated (83)
38
45
0
referanse -
metylert (143)
89
54
0
1,93 (1,10 til 3,39)
0,023
DAPK
over alt
HR
LR
ukjent
HR vs. LR; OR (95% CI)
p-verdi
unmethylated (205)
102
102
1 referansen -
metylert (196)
118
76
2
1,57 (1,04 til 2,35)
0,031
60 = <
unmethylated (103)
49
54
0
referanse -
metylert (123)
78
45
0
1.91 (1.10 til 3.30)
0,021
CDH1
over alt
HR
LR
ukjent
HR vs. LR; OR (95% CI)
p-verdi
unmethylated (252)
134
116
2
referanse -
metylert (149)
86
62
1 1,20 (0,787 til 1,83)
0,40
60 = <
unmethylated (145)
73
72
0
referanse -
metylert (81)
54
27
0
2,01 (1,12 til 3,62)
0,020
DAPK Hotell og CDH1

over all
HR
LR
ukjent
HR vs. LR; OR (95% CI)
p-verdi
unmethylated (304)
160
141
3
referanse -
metylert (97)
60
37
0
1,44 (0,890 til 2,34)
0,14
60 = <
unmethylated (165)
84
81
0
referanse -
metylert (61)
43
18
0
2,42 (1,25 til 4,68)
0,0087
HR: -197 En transportør med * 1249 CC genotype , LR. de andre ved logistisk regresjonsanalyse etter justering for alder, kjønn og H. pylori
smittestatus product: (). rekke fag
Association mellom IL17A polymorfismer og histologisk eller serologiske mage mucosal atrofi
begge atrofi og metaplasi score var sterkt korrelert til alder i -197 bærer~~POS=HEADCOMP (p = 0,0012 og 0,0097 av ANOVA henholdsvis figur 1), mens det var ingen sammenheng mellom alder og begge scorer i GG homozygot (p = 0,092 og p = 0,73, henholdsvis). Begge skår ble også sterkt korrelert til en alder på * 1249 CC homozygot (p = 0,0022 og 0,0064, henholdsvis figur 2), mens bare atrofi poengsum var svakt korrelert til en alder på T bæreren (p = 0,044). Figur 1 Sammenhengen mellom mage mucosal atrofi og IL17A -197 G > En polymorfisme. Begge atrofi og metaplasi score var signifikant korrelert til alder i Bærer (mutant carrier), mens den ikke er i GG homozygot (wild homozygot)
Figur 2 Sammenheng mellom mage mucosal atrofi og IL17A * 1249 C >.; T polymorfisme. Begge atrofi og metaplasi score var signifikant korrelert til alder i CC homozygot (wild homozygot), mens bare atrofi Poengsummen ble korrelert til alder, men svakt, i T carrier (mutant carrier). Pg I /II-forholdet var signifikant lavere i H. pylori
positive fag enn negative individer i begge -197 En bærer og GG homozygot, men i det førstnevnte i større grad signifikant (p = 0,0017 og 0,018, respektivt, figur 3). Sammenhengen mellom * 1249 C > T og PG-I /II-forholdet kunne ikke vurderes, fordi antallet T bærer vurderes var meget liten. Figur 3 Endring av PG-I /II-forhold under påvirkning av H. pylori-infeksjon av IL17A -197 G > En genotype. PG I /II-forholdet var betydelig lavere i H. pylori
positive fag enn negative fag i både -197 En transportør og GG homozygot, men i det tidligere sterkere betydning.
Diskusjon
Tidligere fant vi ingen Sammenhengen mellom IL17A
-197 G > A og metylering av både DAPK Hotell og CDH1 product: [37]. I denne studien med et stort antall fag, bekrefter vi disse resultatene. Men vår nåværende studie viste at IL17A -
197 En transportør tendens til å ha en økt risiko for utvikling av metylering, spesielt av CDH1
, i fagene eldre enn 60 år. I tillegg har foreningen av * 1249 C > T ligger i 3'-UTR ble også undersøkt i denne studien. Den * 1249 T føreren ble en økt risikofaktor for DAPK
metylering og sterkere assosiert med økt risiko for genet metylering i relativt eldre personer (60 år = <). Over alt * 1249 C > T syntes å være tettere knyttet til genet metylering enn -197 G > A. Ved vurdering av sammenslutningen av IL17A
haplotype, -197 mutant (A-allelet) bærer med * 1249 vill homo alleler (CC homozygot) hadde en sterkere økt risiko for utvikling av genet metylering. Fordi allel frekvensen var mindre enn tidligere antakelser, har studiepopulasjonen vært ganske små. Derfor kan effekten av type II feil ikke utelukkes i vurderingen av alleliske eller genotype sammenslutning av polymorfismer med genet metylering. Dette er en av de største begrensninger i vårt studium.
Selv om mekanismene for genet metylering er ukjente, kan en rekke faktorer bidrar til denne metylering, for eksempel eksogene kreftfremkallende, generert reaktivt oksygen og vert genetiske forskjeller [38]. En av de viktigste faktorene som forårsaker gen metylering i magen er H. pylori-infeksjon
[17], som først forårsaker kronisk gastritt overfladisk, som kan utvikle seg til kronisk atrofisk gastritt, intestinal metaplasi, dysplasi og som fører mot gastrisk karsinom [39 ]. I fakta, metylering av visse gener i ikke-neoplastisk mageslimhinnen korrelerer med H. pylori
relatert histologisk eller serologisk alvorlighetsgraden av gastritt [26] og magekreft forekomst [23, 40, 41]. IL-17A fremmer gastrisk slimhinnebetennelse via øket IL-8-produksjon [8-10]. I tillegg har IL-17A induserer økte nivåer av reaktive oksygenforbindelser, som er en av de viktigste inflammatoriske mediatorer [42]. Metylering av cytosin rester i DNA kan bli sterkt påvirket av hydroksyl fri-radikal-addukter på tilstøtende guaninrester [43]. IL-17A kan bidra til økt gen metylering i H. pylori
-indusert gastrisk mucosa betent gjennom disse mekanismene
Nylig er det også blitt rapportert at IL17A -.
197 AA homozygot er forbundet med flere Astma relaterte egenskaper og overfører genetisk disposisjon for astma i kinesisk [31]. Videre i vår nåværende studie, både atrofi og metaplasi score økte med alderen på -197 En transportør, mens ikke i GG homozygot. PG I /II-forholdet ble mer betydelig redusert med H. pylori
infeksjon i en transportør enn GG homozygot. Generelt utvikler gastrisk mukosal atrofi som et resultat av alvorlig betennelse som fortsatte i en lang sikt [39]. Dette tyder på at IL17A -
197 A allel kan fremme betennelse. Imidlertid har vi funnet ingen signifikant forskjell av inflammasjon stillingen mellom genotyper (data ikke vist). Chen et al.

• IL-1β-indusert aktivering av p38 fremmer metastaser i adenokarsinom i ventrikkel via oppregulering av AP-1 /c-fos, MMP2 og MMP9
• NF-kappaB avhengig mikroRNA-425 oppregulering fremmer magekreft cellevekst ved å målrette PTEN på IL-1β induction