Influence of IL17A polymorfismien on poikkeava metyloinnin DAPK ja CDH1 in ei-syöpä mahalaukun mucosa

vaikutuksen IL17A
polymorfismien on poikkeava metyloinnin DAPK
ja CDH1
in ei-syöpä mahan limakalvon
Abstract
Taustaa
CpG-saarekkeen poikkeava metylaatio on osoitettu olevan tärkeä mekanismi geenien. Tärkeä rooli IL-17 tulehdusreaktiota H. pylori
kolonisaatio on ilmoitettu. Olemme tutkineet vaikutus IL17A
polymorfismien, -197 G > A (rs2275913) ja * 1249 C > T (rs3748067), on metyloinnin DAPK
ja CDH1
.
Menetelmät
Mahalaukun limakalvon näytteitä saatiin 401 aiheista ilman syöpäsairauksia. Metylaatiostatuksen geenin määritettiin MSP. Genotyypin määritystä IL17A
suoritettiin PCR: llä-SSCP.
Tulokset
metylaatioita of DAPK
ja CDH1
nähtiin 196 ja 149 kaikkien 401 aiheita, vastaavasti. Kaiken * 1249 T kantaja liittyi alentunut riski DAPK
metylaation, kun taas -197 G > A oli ei. Vuonna aiheista yli 60-vuotias, * 1249 T kantaja oli vahvemmin yhteydessä geenin metylaatio ja -197 pidike yleensä liittyä lisääntynyt riski CDH1
metylaation. Kun arvioidaan tulehdus edistämällä haplotyyppi (-197 mutantti operaattorin kanssa * 1249 homotsygootti), tämä haplotyyppi oli voimakkaammin lisääntynyt riski sekä DAPK
ja CDH1
metylaatioita verrattain vanhemmissa kohteissa. Sekä surkastumista ja metaplasiaa tulokset olivat huomattavasti iän myötä -197 Kantoaallon tai * 1249 CC homotsygootti, kun taas eivät olleet -197 GG homozygoottisia tai * 1249 T harjoittaja. PG I /II suhde lisää merkittävästi vähentynyt -197 Kantoaallon kuin GG homozygoottisia vaikutuksesta helikobakteeri
infektio.
Johtopäätökset
-197 alleelin kantaja, jossa * 1249 CC homotsygootti, The metylaatioita sekä DAPK
ja CDH1
voidaan nostaa vähitellen, mutta nopeammin kuin muut genotyypit, iän ja muuttunut mahalaukun limakalvon rakennetta aiheuttama helikobakteeri
infektio.
avainsanat
IL17A
Aberrant DNA: n metylaatio DAPK
CDH1
Taustaa
interleukiini-17 (IL-17) on suhteellisen äskettäin kuvattu sytokiini, joka yhdistää adaptiivisen ja synnynnäisen immuunijärjestelmä. IL-17A on sytokiini vastaa patogeenisen aktiivisuuden Th17 soluihin [1], erillinen linjaa CD4 + efektorisolujen [2]. IL-17A indusoi useiden proinflammatoristen välittäjäaineiden, mukaan lukien kemokiinit, sytokiinit ja metalloproteinaasien, mistä epiteeli- ja fibroblastisolujen [3]. Parannettu IL-17 on myös dokumentoitu, ja patogeneesiin immuuni-välitteisten sairauksien, kuten nivelreuma, multippeliskleroosi, ja psoriaasi [4]. Lisäksi, IL-17 on kyky stimuloida IL-8 tuotantoa sekä epiteeli- solut ja makrofagit [5, 6], nostaa sitä mahdollisuutta, että tämä sytokiini voi olla tärkeä rooli tulehdussolujen solujen aikana bakteeri-infektioita. Aluksi Lussa et ai. ilmoitti, että bio-aktiiviset Il-17A tuotanto lisääntyi Helicobacter pylori
(H. pylori
) infektio, mikä viittaa siihen mahdollisuuteen, että tämä sytokiini voi olla tärkeä rooli H.pylori
n aiheuttamaa tulehdusreaktiota [7]. Tämän jälkeen useat tutkimukset raportoitu, että IL-17 stimuloi IL-8 vapautuminen mahalaukun epiteelisolujen ja helpottaa kemotaksista neutrofiilien kautta IL-8-riippuvaisen mekanismin, ja vaikuttaa myönteisesti IL-8 tasot helikobakteeri
-colonized mahan limakalvon [8-10].
Toisaalta, mahalaukun syöpä on yksi yleisimmistä syövistä maailmanlaajuisesti [11, 12], mutta etiologia tämän kasvaimen jää epäselväksi. Helikobakteeri
infektio on nyt hyväksytty ratkaiseva tapahtuma kehittämiseen mahahaavan ja atrofinen gastriitti, ja se on sekaantunut kehittämiseen mahasyöpä varsinkin eivät sijaitse cardia [13-15]. Useat syöpiä, kuten mahalaukun kasvaimet, näyttää metylaatioita useiden geenien myös E-kadheriinin geeni (CDH1
),
kuolemaan liittyvän proteiinikinaasi geeni (DAPK
) ja CDKN2A
[16, 17]. Jotkut geenit myös denaturoitu ei-neoplastisia kudoksia ikääntymiseen, ja tämä muutos tunnetaan ikään liittyvä metylaatio [18, 19]. Lisäksi se on myös osoittanut, että geenin metylaatio voi olla läsnä krooninen tulehdus eri kudoksissa [20, 21]. Mahalaukun limakalvo todettiin, että metylaatio CpG-saarekkeen saatiin aikaan helikobakteerin
infektion ei-syöpä limakalvon [22, 23] ja pidetään precancerous olosuhteet mahasyövän [24]. Joukossa useita geenejä, DAPK
ja CDH1
sekä CDKN2A
, usein metyloitavaa epäneoplastisis- mahalaukun limakalvon suhteessa ikään, helikobakteeri
infektio, histologinen aste gastriitti, ja mahasyövän [22, 25, 26].
Viime aikoina olemme raportoineet, että IL-17A-geeni (IL17A
) polymorfismi (rs2275913 G > A) ja IL-17 F-geenin (IL17F
) polymorfismi (rs763780 T > C) läheisesti liittyvät alttiuteen mahasyövän [27], sekä haavainen paksusuolen tulehdus [28]. Tämän jälkeen useat tutkimukset paljastivat yhdistyksen välillä IL17A
rs2275913 G > A ja nivelreuma, mahasyövän ja astma [29-31]. Rs2275913 (G /A), joka sijaitsee paikassa, joka -197 alkaen aloituskodonista IL17A
, voidaan säädellä mRNA: n. Lisäksi on polymorfismi rs3748067 (* 1249 C > T) IL17A
3'-UTR: n, suunnattu noin MikroRNA. Oletamme, että nämä IL17A
geenipolymorfismien voi kehitykseen vaikuttavat poikkeavan DNA mathylation mahan limakalvon.
Esillä olevassa tutkimuksessa olemme tutkineet yhdistyksen välillä polymorfismit IL17A
, rs2275913 (-197 G >: A ) ja rs3748067 (* 1249 C > T), ja poikkeava DNA metyloinnin DAPK
ja CDH1
in ei-syöpä mahalaukun epiteelin. Tool menetelmät
Kliiniset näytteet
tutkittu populaatio käsitti 401 aiheita ilman mahasyöpäriskiin rekrytoida Endoscopy Center of Fujita Health University Hospital tai Kanazawa Medical University Hospital. In HapMap-JPT, taajuus IL17A -
197 alleelin frekvenssi oli 45,3%. Oletamme, että 20% lasku esiintyvyys alleelinen taajuus olisi kliinistä merkitystä (metyloitumaton ryhmä: 40% vs. metyloidut ryhmä: 50%). Olettaen alfa-arvo = 0,05 ja teho = 0,80, ainakin 200 metyloitumattoman aiheita ja 200 metyloidut aiheita riittäisi tunnistaa kliinisesti merkittäviä eroa. Niinpä 400 aiheita olisi kliinistä merkitystä tutkimukseen. Kaikki koehenkilöt kävivät ylempi tähystykseen yhdellä tai kahdella koepalanäytteistä peräisin ei-syöpä limakalvon antrumissa. Osaa kutakin näyte kiinnitettiin 10% puskuroituun formaliiniin ja upotettiin parafiiniin, kun taas toinen osa oli välittömästi jäädytetään ja säilytetään -80 ° C: ssa. Myöhemmin Perimän DNA eristettiin jäädytetyistä näytteistä käyttämällä proteinaasi K Näyte päässä henkilöillä, jotka suostumuksensa vain yksi biopsia ei käytetty histologiseen arviointiin.
Aiheita ilman metylaatio sekä DAPK
ja CDH1
luokiteltiin ei CIHM (CpG-saarekkeen korkea metyloitu) ryhmä, kun taas toiset paitsi ei CIHM luokiteltiin CIHM ryhmään. Lisäksi Tutkittavat jaettiin 2 ryhmään genotyypin seuraavasti:
HR (korkea riski) ryhmä: IL17A -
197 Kantoaallon kanssa * 1249 CC-genotyyppi
LR (pieni riski) ryhmä: aiheista paitsi HR ryhmä
eettisten komiteoiden Fujita Health University ja Kanazawa Medical University hyväksytty protokolla, ja etukäteen, kirjallinen suostumus saatiin kaikkien osallistuvien aiheista.
bisulfate muutos ja metylaatiospesifistä PCR (MSP) B tutkia DNA: n metylaatio, genomista DNA käsiteltiin natriumbisulfiitin avulla BislFast DNA Muutos Kit Metyloidut DNA Detection (TOYOBO, Co., Ltd., Osaka, Japani). MSP DAPK
ja CDH1
tehtiin käyttämällä menetelmiä raportoineet Katzenellenbogen et al. [32] ja Herman et ai. [33], tässä järjestyksessä. Lyhyesti, MSP reaktiot suoritettiin alukeparien kuvattu alla käyttäen EX Taq HS (Takara Bio Inc., Shiga, Japani).
Alukeparit DAPK: metyloitua eteenpäin; 5'-ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 ', käänteinen; 5'-ccctcccaaacgccga-3 ',
DAPK: metyloimaton eteenpäin; 5'-ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ', käänteinen; 5'-caaatccctcccaaacaccaa-3 '
CDH1: metyloitua eteenpäin; 5'-ttaggttagagggttatcgcgt-3 ', käänteinen; 5'-taactaaaaattcacctaccgac-3 ',
CDH1: metyloimaton eteenpäin; 5'-taattttaggttagagggttattgt-3 ', käänteinen; 5'-cacaaccaatcaacaacaca-3 ',
hehkutus lämpötila ja ajat määritettiin käyttämällä DNA: ta perifeerisen veren nuoren yksilön ilman H. pylori
infektion ja DNA metyloitiin SSSI metylaasilla (New England Biolabs Inc., Beverly, MA). MSP suoritettiin tilavuudessa 20 ui, joka sisälsi 0,1 ug bislufite-modifioitu DNA. Bändit MSP havaittiin elektroforeesilla 3,0% agaroosigeeleillä värjätään ethdium bromidi. Hypermetylaation määriteltiin, kun läsnä on positiivinen metylaation kaistan, jossa on signaalit suunnilleen yhtä suuri tai suurempi kuin koko markkerin (10 ng /ul: 100 bp: n DNA Ladder, Takara Bio Inc., Shiga, Japani), riippumatta läsnä metyloitumattomien bändejä.
genotyypin polymorfismien
DNA eristettiin kudosnäytteistä tai periferaalisen veren käytettiin. Polymorfismi genotyyppi PCR-SSCP-menetelmällä raportoitu aiemmin [27, 28]. Havaita IL-17A
* 1249 C > T käyttämällä alukeparia (1249F: 5'-cccctcagagatcaacagaccaaca-3'and 1249R: 5'-gcgaaaatggttacgatgtgaaacttg-3 '), PCR suoritettiin tilavuudessa 20 ui, joka sisälsi 0,1 ug genomista DNA: ta. DNA denaturoitiin 95 ° C: ssa 3 minuuttia, minkä jälkeen 35 sykliä 95 ° C 30 sekuntia, 52 ° C: ssa 40 sekunnin ajan ja 72 ° C: ssa 45 sekunnin ajan, ja lopullinen pidennys 72 ° C: ssa 5 minuutin ajan. Sen jälkeen, 2 ui PCR-tuotetta denaturoitiin 10 ui formamidia (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, USA) 90 ° C: ssa 5 minuutin ajan. SSCP suoritettiin 18 ° C: ssa käyttäen GenePhor DNA erottaminen järjestelmä Gene- Excel 12,5 /24 (Amersham Biosciences Corp., USA), minkä jälkeen denaturoitu yksijuosteinen DNA vyöhykkeet havaittiin käyttäen DNA-Silver Staining Kit (Amersham Biosciences Corp. ).
havaitsemiseksi IL-17A -197 G > A, käyttäen alukepareja (IL17AF: 5'-aacaagtaagaatgaaaagaggacatggt-3 'ja IL17AR: 5'-cccccaatgaggtcatagaagaatc-3'), PCR suoritettiin tilavuudessa 20 ui, joka sisälsi 0,1 ug genomista DNA: ta. DNA denaturoitiin 96 ° C: ssa 90 s, jonka jälkeen 35 sykliä 96 ° C: ssa 15 s, 58 ° C: ssa 30 s, ja 72 ° C: ssa 45 s, ja lopullinen pidennys 72 ° C: ssa 3 min. Sen jälkeen, SSCP suoritettiin 6 ° C: n samalla edellä kuvatulla tavalla.
Histologinen arviointi
286 401 aiheita, vakavuus krooninen gastriitti on luokiteltu päivitetty Sydney järjestelmän [34] patologi joilla ei ollut pääsyä mihinkään kliinisiä tietoja.
Serologinen arviointi
pepsinogeeni (PG) I /II laskettiin tietojen perusteella seerumin PG I ja PG II tasot mitattiin radioimmunoanalyysillä 74 401 aiheista. PG I /II suhde, joka väheni vakavuuden mahalaukun limakalvon atrofiaa käytettiin markkerina atrofinen gastriitti [35, 36].
Tilastollinen analyysi
Tiedot ilmaistiin keskiarvona ± SD. Mean iät välillä 2 ryhmää verrattiin Studentin t-
testi. Suhde H. pylori
infektiotilanteesta ja mies /nainen verrattiin Fisherin tarkka testi. Alleeli ja genotyyppi taajuudet laskettiin laskemalla suoraan. Alleeli laskee verrattiin myös jonka Fisherin testiä. Vahvuus yhdistyksen välillä alleelifrekvenssit ja taudin arvioitiin laskemalla kerroinsuhde (OR) ja 95% luottamusvälit (CI) by regressioanalyysimme. Oikaistu syrjäisimmät alueet laskettiin säädön jälkeen iän, sukupuolen ja helikobakteeri
infektion tila. Jokainen päivitetty Sydney järjestelmä pisteet ja PG I /II suhde 2 ryhmää verrattiin Mann Whitneyn U-testiä. Suhde iän ja päivitetään Sydney järjestelmä pisteet arvioitiin ANCOVA. Kun asetetaan α = 0,05, The β arvo laskettiin Post-hoc-analyysissä. Kaikkien analyysien merkitsevyystasoksi asetettiin p
< 0.05.
Tulokset
aiheet ja genotyyppi
ominaisuudet aiheita olivat yhteenveto taulukossa 1. helikobakteeri
positiivinen suhde oli merkittävästi suurempi CIHM ryhmässä kuin muilla CIHM ryhmässä. Jakauma -197 G > Genotyypin ulkopuolisissa CIHM ryhmässä oli 65GG, 74GA ja 14AA. Se oli Hardy-Weinberg tasapaino (p = 0,36). Se on * 1249 C > T oli 124cm 3, 20CT ja 9TT, mikä ei ollut Hardy-Weinberg tasapaino. Jakauma -197 G > Genotyypin ei ollut erilainen eri kahteen ryhmään. Kuitenkin taajuudet * 1249 vähäisiä alleeli oli merkitsevästi vähemmän CIHM ryhmässä kuin ei CIHM (p = 0,023, 1-βpower = 0,636) .table 1 ominaisuudet aiheiden ja niiden genotyyppien frekvenssi
Yhteensä

ei CIHM
CIHM
p-arvo *
useita aiheita
401
153
248
keski-ikä ± SD
60,0 ± 13,8
60,2 ± 13,7
59,9 ± 13,9
NS
mies: nainen
230: 171
87: 66
143: 105
NS
H. pylori
positiivisten määrä
241/401
71/153
170/248
< 0,0001
-197 G >
GG
155
65
90
GA
204
74
130
AA
41
14
27
(tuntematon) B 1
0
1
alleelin frekvenssi
35,8%
33,3%
37,2%
NS
* 1249 C > T
CC
340
124
216
0.058a
CT
42
20
22
TT
16
9
7
(tuntematon) B 3
0
3
T-alleelin frekvenssi
9,3%
12,4%
7,3%
0,023
ei CIHM: ei DAPK
eikä CDH1
metyloitiin.
CIHM: molemmat tai DAPK
tai CDH1
on methyaled.
*: metyloitumattomien vs. metyloitu.
: taajuus * 1249 CC-genotyyppi.
jaettavat IL17A genotyyppien ja geenin mathylations
helikobakteeri
positiivinen suhde oli merkittävästi suurempi metyloituja ryhmässä kuin metyloimaton ryhmässä DAPK
tai CDH1
(Taulukko 2). Jakauma -197 G > Genotyypin ei ollut erilainen eri kaksi ryhmää kummankin geenin, kun taas taajuus * 1249 CC homotsygoottinen oli merkittävästi suurempi metyloituja ryhmässä kuin metyloimattoman ryhmä DAPK
(p = 0,023). Lisäksi pienet alleelin frekvenssi oli merkitsevästi vähemmän metyloituja ryhmässä kuin metyloimaton ryhmässä DAPK
(p
= 0,020, 1-βpower = 0,641). Kuitenkin jakelu * 1249 C > T genotyyppi ei ollut erilainen joukossa kaksi ryhmää CDH1
.table 2 jaettavat IL17A genotyyppien ja geeni mathylations
DAPK
CDH1
metyloi- matonta

metyloitu
p-arvo *
metyloimattomia
metyloituja
p-arvo *
useita aiheita
205
196
252
149
keski-ikä ± SD
59,3 ± 13,6
60,8 ± 13,9
NS
60,1 ± 14,1
59,9 ± 13,2
NS
mies: nainen
118: 87
112: 84
NS
145: 107
85: 64
NS
H. pylori
positiivisten määrä
104/205
137/196
< 0,0001
131/252
110/149
< 0,0001
-197 G >
GG
86
69
98
57
GA
99
105
128
76
AA
19
22
26
15
(tuntematon)
1
0
0
1
alleelin frekvenssi
33,6%
38,0%
NS
35,7%
35,8%
NS
* 1249 C > T
CC
167
173
0.023a
210
130
CT
28
14
28
14
TT
10
6
11
5
(tuntematon)
0
3
3
0
T-alleelin frequency11.
7%
6,7%
0,020
10,0%
8,2% NS
*: metyloitumattomien vs. metyloitu.
a: taajuus * 1249 CC-genotyyppi.
vaara IL17A polymorfismien varten geenin metylointi
-197 G > A ei liittynyt CIHM ja ei liittynyt kuhunkin DAPK
ja CDH1
metylaatioita (taulukko 3). Toisaalta, * 1249 C > T taipumus liittyä CIHM (OR, 0,611; 95% CI, 0,343-1,09; p = 0,096, taulukko 4). Samaan aikaan, * 1249-mutantin kantajaa oli vähentynyt riski kehittämiseen DAPK
metylaatio (OR, 0,513; 95% CI, 0,282-0,933; p = 0,028), ja ei ollut merkittävää riskiä kehittämiseen CDH1
metylaatio (p = 0,62, taulukko 4) .table 3 Association between IL17A -197 G > Polymorfismi ja geenin metylaatio
CIHM (DAPK
orCDH1)
GG
GA
AA
tuntematon
Kantoaine vs. GG; OR (95% CI)
p arvo
metyloimatonta (153)
65
74
14
0
viite
-
metyloitu (248)
90
130
27
1
1,33 (+0,870-+2,04) B 0,19
DAPK
metyloimatonta (205)
86
99
19
1
viite
- metyloitu (196)
69
105
22
0
1,37 ( 0,907-2,08)
0,13
CDH1
metyloimatonta (252)
98
128
26
0
viite
- metyloitu (149)
57
76
15
1
1,04 (0,676-1,60) B 0,86
by regressioanalyysimme säädön jälkeen iän, sukupuolen ja helikobakteeri
infektio tila.
(): useita aiheita.
Taulukko 4 Association between IL17A * 1249 C > T polymorfismin ja geenin metylaatio
CIHM (DAPK
orCDH1)
CC
CT
TT
tuntematon
T harjoittaja vs. CC; OR (95% CI)
p arvo
metyloimatonta (153) B 124
20
9
0
viite
-
metyloitu (248) B 216
22
7
3
0,611 (,343-+1,09)
0,096
DAPK
metyloimatonta (205)
167
28
10
0
viite
- metyloitu (196) B 173
14
6
3
0,513 ( ,282-0,933)
0,028
CDH1
metyloimatonta (252) B 210
28
11
3
viite
- metyloitu (149) B 130
14
5
0
0,856 (0,466-1,57)
0,62
by regressioanalyysimme säädön jälkeen iän, sukupuolen ja helikobakteeri
infektio tila.
(): useita aiheita.
vuoksi keskimääräinen ikä aiheista oli noin 60-vuotias ja geenin metylaatio lisääntyy ikääntymisen myötä, teimme edelleen arvioinnin aiheista yli 60-vuotias. Sitten -197 Kantoaallon riski oli suurentunut kehittämiseen CIHM (OR, 1,80; 95% CI, 1,01-3,19; p = 0,046), päinvastoin * 1249 T kantaja oli pienentynyt riski (OR, 0,463; 95% CI , 0,224-0,959; p = 0,038, taulukko 5). Vaaraa arvioitaessa kunkin DAPK
ja CDH1
metylaatio, -197 pidike yleensä on lisääntynyt riski kehittämistä varten CDH1
metylaation (p = 0,068), kun taas * 1249 T kantaja oli vähentynyt kehittymisen riski on DAPK
metylaatio (OR, 0,427; 95% CI, +0,204-,893; p = 0,024) .table 5 riski IL17A plymorphisms geenien metylointi aiheista yli 60 vuotta vanhoja
CIHM ( DAPK
orCDH1)
IL17A
-197 G >
GG
GA
AA
tuntematon
Kantoaallon vs. GG; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (83) B-38
39
6
0
viite
- metyloitu (143)
46
79
18
0
1,80 (1,01-3,19) B 0,046
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
tuntematon
T harjoittaja vs. CC; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (83) B-63
15
5
0
viite
- metyloitu (143)
124
13
5
1
0,463 (,224-0,959)
0,038
DAPK
IL17A
-197 G >
GG
GA
AA
tuntematon
Kantoaallon vs. GG; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (103)
44
50
9
0
viite
- metyloitu (123)
40
68
15
0
1,57 (0,897-2,75) B 0,11
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
tuntematon
T harjoittaja vs. CC; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (103)
79
19
5
0
viite
- metyloitu (123)
108
9
5
1
0,427 (0,204-0,893)
0,024
CDH1
IL17A
-197 G >
GG
GA
AA
tuntematon
Kantoaallon vs. GG; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (145)
60
71
14
0
viite
- metyloitu (81)
24
47
10
0
1,76 (0,958-3,22) B 0,068
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
tuntematon
T harjoittaja vs. CC; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (145) B 116
22
6
1
viite
- metyloitu (81)
71
6
4
0
0.590 (0,263-1,32)
0,20
by regressioanalyysimme säädön jälkeen iän, sukupuolen ja helikobakteeri
infektiotilanteesta .
(): useita aiheita.
arvioitaessa riskiä HR (-197 kantoaallon kanssa * 1249 CC-genotyyppi), HR yleensä on lisääntynyt riski CIHM (p = 0,081), ja oli merkittävästi lisääntynyt riski kehittämiseen DAPK
methytation (OR, 1,57; 95% CI, 1,04-2,35; p = 0,031, taulukko 6). Vuonna aiheista yli 60-vuotias, HR oli lisääntynyt riski CIHM (OR, 1,93; 95% CI, 1,10-3,39; p = 0,023), ja riski oli suurentunut kehittämiseksi kunkin DAPK
metylaatio ja CDH1
metylaatio (OR 1,91; 95% CI, 1,10-3,30; p = 0,021 ja OR, 2,01; 95% CI, 1,12-3,62; p = 0,020, tässä järjestyksessä). Lisäksi, HR oli enemmän lisääntynyt riski kehittämiseen metylaation sekä kahden geenin (OR, 2,42; 95% CI, 1,25-4,68; p = 0,0087, 1-βpower = 0,709) .table 6 riski rs2275913 ja rs3748067 geenien metylaatioita
CIHM (DAPK
orCDH1)
kaikkien
HR
LR
tuntematon
HR vs. LR; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (153)
76
77
0
viite
- metyloitu (248) B 144
101
3
1,45 (0,955-2,20) B 0,081
60 = <
metyloimatonta (83) B-38
45
0
viite
- metyloitu (143) B-89
54
0
1,93 (1,10-3,39) B 0,023
DAPK
kaikkien
HR
LR
tuntematon
HR vs. LR; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (205) B 102
102
1
viite
- metyloitu (196) B 118
76
2
1,57 (1,04-2,35)
0,031
60 = <
metyloimatonta (103)
49
54
0
viite
- metyloitu (123)
78
45
0
1,91 (1,10-3,30) B 0,021
CDH1
kaikkien
HR
LR
tuntematon
HR vs. LR; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (252) B 134
116
2
viite
- metyloitu (149)
86
62
1
1,20 (0,787-1,83)
0,40
60 = <
metyloimatonta (145)
73
72
0
viite
- metyloitu (81) B-54
27
0
2,01 (1,12-3,62) B 0,020
DAPK
ja CDH1

kaikkien
HR
LR
tuntematon
HR vs. LR; OR (95% CI) B p-arvo
metyloimatonta (304) B 160
141
3
viite
- metyloitu (97)
60
37
0
1,44 (0,890-2,34)
0,14
60 = <
metyloimatonta (165)
84
81
0
viite
- metyloitu (61) B-43
18
0
2,42 (1,25-4,68) B 0,0087
HR: -197 kantoaallon kanssa * 1249 CC-genotyyppi , LR: toiset hakemaan regressioanalyysimme säädön jälkeen iän, sukupuolen ja helikobakteeri
tartunnan tilan.
(): useita aiheita.
Association between IL17A polymorfismien ja histologista tai serologinen mahalaukun limakalvon surkastuminen
sekä surkastumista ja metaplasiaa tulokset olivat vahvasti korreloi iän -197 kantoaallon (p = 0,0012 ja 0,0097 ANOVAlla, vastaavasti, kuvio 1), kun taas ei ole korrelaatiota iän ja molemmat arvosanat GG homozygoottisia (p = 0,092 ja p = 0,73, vastaavasti). Molemmat tulokset olivat vahvasti korreloi iän * 1249 CC homozygoottisia (p = 0,0022 ja 0,0064, vastaavasti, kuvio 2), kun taas vain surkastuminen tilanne oli heikosti korreloi iän T operaattorin (p = 0,044). Kuva 1 välistä assosiaatiota mahalaukun limakalvon surkastumista ja IL17A -197 G > Polymorfismi. Sekä surkastumista ja metaplasiaa tulokset olivat merkittävästi korreloi iän Kantoaallon (mutantti carrier), kun taas ei GG homozygoottisia (villi homotsygootti).
Kuvio 2 Association between mahalaukun limakalvon surkastumista ja IL17A * 1249 C > T polymorfismi. Sekä surkastumista ja metaplasiaa tulokset olivat merkittävästi korreloi iän CC homozygoottisia (villi homotsygootti), kun taas vain surkastuminen pisteet korreloi iän, mutta heikosti, T operaattorin (mutantti kantaja). Pg I /II-suhde oli merkitsevästi pienempi helikobakteeri
positiivisilla kuin negatiivisia aiheita sekä -197 kantoaallon ja GG homotsygootti, mutta entisessä voimakkaammin merkitsevä (p = 0,0017 ja 0,018, vastaavasti, kuva 3). Yhdistyksen välillä * 1249 C > T ja PG I /II suhde ei voitu arvioida, koska määrä T operaattorin arvioida oli hyvin pieni. Kuvio 3 muutos PG I /II suhde vaikutuksen alaisena helikobakteeri-infektion IL17A -197 G > Genotyypin. PG I /II-suhde oli merkitsevästi pienempi helikobakteeri
positiivisilla kuin negatiivisia aiheita sekä -197 Kantoaallon ja GG homotsygootti, mutta entisessä vahvemmin merkittävä.
Keskustelu
Aikaisemmin emme löytäneet assosiaatio IL17A
-197 G > A ja metylaation sekä DAPK
ja CDH1
[37]. Tässä tutkimuksessa, jossa on suuri joukko aiheita, vahvistamme nämä tulokset. Kuitenkin meidän nykyinen tutkimus osoitti, että IL17A -
197 pidike yleensä on lisääntynyt riski kehittämistä varten metylaation, erityisesti CDH1
, että koehenkilöillä yli 60 vuotias. Lisäksi yhdistys * 1249 C > T sijaitsee 3'-UTR tutkittiin myös tässä tutkimuksessa. * 1249 T kantaja oli lisääntynyt riskitekijä DAPK
metylaation ja voimakkaammin liittyy lisääntynyt riski geenin metylaatio verrattain vanhemmissa kohteissa (60 vuotta = <). Kaiken kaikkiaan, * 1249 C > T näytti tiiviimmin geenin metylaatio kuin -197 G > A. Arvioitaessa yhdistys IL17A
haplotyypin, -197 mutantti (A alleeli) operaattorin kanssa * 1249 villi homo alleelit (CC homotsygoottinen) oli voimakkaammin lisääntynyt riski kehittämistä geenin metylaatio. Koska alleelin frekvenssi oli alle ennen oletuksia, tutkimus väestö on ollut melko pieni. Siksi vaikutus tyypin II virhettä ei voida sulkea pois arvioitaessa alleelinen tai genotyypin yhteenliittymän polymorfismien kanssa geenin metylaatio. Tämä on yksi tärkeimmistä rajoituksista tutkimuksessamme.
Vaikka mekanismit geenin metyloinnin ei tunneta, useat tekijät voivat vaikuttaa tähän metylaatio, kuten eksogeeniset syöpää syntyy reaktiivisia hapen ja isäntä geneettisiä eroja [38]. Yksi tärkeimmistä tekijöistä, jotka aiheuttavat geenin metylaatio vatsassa on H. pylori
infektion [17], joka ensin aiheuttaa kroonisen pinnallinen gastriitti, joka voi edetä krooniseen atrofinen gastriitti, suoliston metaplasia ja dysplasia, joka johtaa kohti mahakarsinoo- [39 ]. Vuonna tosiseikat, metylointi tiettyjen geenien ei-neoplastisia mahalaukun limakalvon korreloi H. pylori
liittyvät histologista tai serologisia vakavuus gastriitti [26] ja mahalaukun syövän esiintymistä [23, 40, 41]. IL-17A edistää mahalaukun limakalvon tulehdus kautta lisääntynyt IL-8 tuotantoa [8-10]. Lisäksi, IL-17A indusoi kohonneita reaktiivisen hapen, joka on yksi tärkeimmistä inflammatoristen välittäjäaineiden [42]. Metylointi sytosiinijäännöksiä DNA voidaan suuresti vaikuttaa hydroksyylin vapaan radikaalin addukteja vierekkäisillä guaniini jäämiä [43]. IL-17A voivat osaltaan lisätä geenin metylaatio H. pylori
indusoima mahan tulehtunut limakalvo näillä järjestelmillä.
Äskettäin on myös raportoitu, että IL17A -
197 AA homotsygoottinen liittyy useita asthma- liittyvät piirteet ja antaa geneettinen alttius lapsuusiän astma Kiinan [31]. Lisäksi meidän esillä olevassa tutkimuksessa, sekä surkastumista ja metaplasiaa tulokset lisääntyi iän myötä -197 Kantoaallon, kun taas ei itse GG homotsygootti. PG I /II-suhde oli enemmän vähentynyt merkittävästi helikobakteerin
infektion Kantoaallon kuin GG homotsygootti. Yleisesti, mahalaukun limakalvon atrofia kehittyy seurauksena vakava tulehdus, joka jatkui pitkän aikavälin [39]. Nämä viittaavat siihen, että IL17A -
197 alleelin voi edistää tulehdusta. Emme kuitenkaan löytäneet mitään merkittävää eroa tulehduksen pisteet keskuudessa genotyyppien (tuloksia ei ole esitetty).

• IL-1β-indusoidun aktivaation p38 edistää etäpesäkkeiden mahalaukun adenokarsinooman kautta ylössäätely AP-1 /C-fos, MMP2 ja MMP9
• NF-kappaB riippuvaisen MicroRNA-425 säätelyä edistää mahalaukun syöpäsolujen kasvua kohdistamalla PTEN upon IL-1β induktio