Vplyv IL17A polymorfizmov na aberantne metylácie DAPK a CDH1 v non-rakovinové žalúdočné mucosa

vplyv IL17A
polymorfizmy na aberantne metylácie DAPK stroje a CDH1
non-rakovinové žalúdočnej sliznice
Abstrakt
pozadie
CPG ostrov aberantne metylácie je preukázané, že je dôležitým mechanizmom v umlčania génu. Významnú úlohu IL-17 v zápalovej odpovede na Helicobacter pylori
kolonizácie bolo uvedené. Skúmali sme vplyv IL17A
polymorfizmy, -197 G > A (rs2275913) a * 1249 C > T (rs3748067), na metylácii DAPK stroje a CDH1
.
Metódy
žalúdočnej sliznice vzorky boli získané od 401 pacientov bez malignít. Stav metylácie génu bola stanovená MSP. Genotypizácia IL17A
bola vykonaná PCR-SSCP.
Výsledky
metylácie z DAPK stroje a CDH1
bolo pozorované 196 a 149 všetkých 401 subjektov, resp. Celkovo možno povedať, * 1249 T nosič bol spojený so zníženým rizikom pre DAPK
metylácie, zatiaľ čo -197 G > A bol nie. U jedincov starších ako 60 rokov, * 1249 T nosič bol ešte silne spojený s génovou metylácie a -197 Nosič inklinovali byť spojená so zvýšeným rizikom CDH1
metylácie. Pri vyhodnocovaní zápalom podporou haplotypu (-197 mutantný dopravcu s * 1249 homozygotě), tento haplotypu mal viac silne zvýšené riziko ako pre DAPK stroje a CDH1
metylácie v relatívne starších jedincov. Obaja atrofia a metaplázia skóre boli významne zvyšuje s vekom do -197 nosiči alebo * 1249 CC homozygotným, zatiaľ čo neboli v -197 GG homozygotě alebo * 1249 T nosič. PG I /II pomer bol v -197 výraznejšie znížil nosič než v GG homozygotě pod vplyvom H. pylori
infekcie.
Závery
V -197 alely nosič * 1249 CC homozygotných, na metylácie ako DAPK stroje a CDH1
sa môže postupne zvyšovať, ale rýchlejšie ako ostatné genotypy, s vekom a zmenenou štruktúrou žalúdočnej sliznice vyvolané H. pylori infekcie
.
Kľúčové
IL17A
Aberrant metylácie DNA DAPK
CDH1
pozadí
interleukínu-17 (IL-17) je relatívne novo opísaný cytokín, ktorý premosťuje adaptívne a vrodené imunitný systém. IL-17A je cytokín zodpovedá za patogénne aktivitou buniek Th17 [1], je odlišný počet riadkov efektorových buniek CD4 + [2]. IL-17A indukuje viac mediátorov, vrátane chemokiny, cytokínov a metaloproteinázy, od epiteliálnych a fibroblastov [3]. Zdokonalená expresie IL-17 bola tiež dokumentovaná a hrajú úlohu v patogenéze imunitných sprostredkovaných chorôb, ako je reumatoidná artritída, roztrúsená skleróza, psoriáza a [4]. Okrem toho IL-17 má schopnosť stimulovať produkciu IL-8 v oboch epiteliálne bunky a makrofágy [5, 6], čo poukazuje na možnosť, že tento cytokín môže hrať dôležitú úlohu pri prijímaní zápalových buniek pri liečbe bakteriálnych infekcií. Spočiatku Lussa et al. uvádzajú, že bio-aktívny produkcia IL-17A bola zvýšená počas Helicobacter pylori (H. pylori
) infekcie, čo naznačuje možnosť, že tento cytokín môže hrať dôležitú úlohu v H. pylori
indukovanú zápalovú odpoveď [7]. Potom, niekoľko štúdií uviedlo, že IL-17 stimuluje uvoľňovanie IL-8 žalúdka buniek epitelu a uľahčuje chemotaxiu neutrofilov prostredníctvom mechanizmu IL-8-závislé, a prispieva k zvýšeniu hladiny IL-8 v H. pylori
-colonized žalúdočnej sliznice [8-10].
na druhej strane, rakovina žalúdka je jedným z najčastejších nádorových ochorení na celom svete [11, 12], ale etiológie tohto nádoru zostáva nejasný. H. pylori infekcie
je teraz prijímaná ako zásadný udalosť vo vývoji vredovej choroby a atrofickej gastritídy, a že sa podieľa na vývoji karcinómu žalúdka, zvlášť nie nachádza v kardio [13-15]. Niektoré nádory, vrátane nádorov žalúdka, ukazujú metylácie mnohopočetných génov, vrátane E-cadherin génu (CDH1
),
úmrtí spojených s proteín kinázy génu (DAPK
) a CDKN2A
[16, 17]. Niektoré gény sú methylata v non-neoplastických tkanivách so starnutím, a táto zmena je známy ako súvisiace s vekom metylácie [18, 19]. Okrem toho sa tiež ukázalo, že gén metylácie môže byť prítomný v chronického zápalu rôznych tkanív [20, 21]. V žalúdočnej sliznici, bolo uvedené, že metylácia CPG ostrova bola vyvolaná H. pylori infekciu
v bez rakoviny sliznice [22, 23] a považované za prekancerózne podmienok v žalúdku karcinogenézy [24]. Medzi niekoľkými génov, DAPK stroje a CDH1
, rovnako ako CDKN2A
, sú často methyluje v non-neoplastických žalúdočnej sliznice v súvislosti s vekom, H. pylori infekcie
, histologické stupeň gastritídy, a žalúdočné karcinogenézy [22, 25, 26]
V poslednej dobe sme uviedli, že gén IL-17A (IL17A
) polymorfizmus (rs2275913 G > a), a IL-17 F génu (IL17F
) polymorfizmus (rs763780 T > C), sú úzko spojené s citlivosťou na žalúdočné karcinogenéze [27], rovnako ako ulcerózna kolitída [28]. Potom, niekoľko štúdií odhalili súvislosť medzi IL17A
rs2275913 G > A a reumatoidná artritída, žalúdočné karcinogenézy a astmy [29 až 31]. Rs2275913 (G /A), ktorý sa nachádza v polohe -197 z východiskového kodóne IL17A
, môže regulovať expresiu mRNA. Okrem toho, tam je polymorfizmus rs3748067 (* 1249 C > T) v IL17A
3'-UTR, cielené niektorými mikroRNA. . Predpokladáme, že tieto IL17A
polymorfizmy génu môžu ovplyvniť vývoj aberantne DNA mathylation žalúdočnej sliznice
V tejto štúdii sme skúmali vzťah medzi polymorfizmy IL17A
rs2275913 (-197 G > A ) a rs3748067 (* 1249 C >. T) a aberantne metylácie DNA z DAPK stroje a CDH1
non-rakovinové žalúdočného epitelu
Metódy
Klinické vzorky
študovanej populácii zloženú 401 pacientov bez žalúdočných malignít nábor endoskopickým Center of Health Fujita fakultnej nemocnice alebo lekárske Kanazawa University Hospital. V HapMap-JPT, početnosti IL17A -
197 alely frekvencie bola 45,3%. Predpokladáme, že pokles o 20% prevalencia kmitočtu alelické by klinický význam (nemethylovaný skupina: 40% vs. denaturovaným skupine: 50%). Za predpokladu, že hodnota alfa = 0,05 a výkon = 0,80, najmenej 200 nemetylované predmetov a 200 denaturovaný subjekty by stačilo na identifikáciu klinicky významný rozdiel. V súlade s tým, 400 predmety by klinický význam pre štúdium. Všetky subjekty prešli hornej endoskopia s jedným alebo dvoma bioptických vzoriek z non-rakovinové sliznice v dutine. Dielov každej vzorky bola stanovená na 10% pufrovaného formalínu a vložené do parafínu, zatiaľ čo druhá časť bola ihneď zmrazené a uskladnené pri -80 ° C. Neskôr genómovej DNA bola izolovaná zo zmrazených vzoriek s použitím vzorky proteinázy K. A od pacientov, ktorí súhlasili iba jeden biopsia nebola použitá pre histologické vyhodnotenie.
Predmety bez metylácie ako DAPK stroje a CDH1
boli rozdelené do non CIHM (ostrov CPG vysokej denaturovaným) skupiny, zatiaľ čo ostatné s výnimkou zákazu CIHM boli zaradení do skupiny CIHM. Navyše, predmety boli rozdelené do 2 skupín podľa genotypu takto:
HR (vysoké riziko) skupina: IL17A -
197 Nosič s * 1249 genotypom CC
LR (nízke riziko) skupina: subjekty s výnimkou HR skupina
etickými komisiami univerzity Fujita zdravie a Kanazawa lekárskej univerzity schválil protokol a pred, písomný informovaný súhlas bol získaný od všetkých zúčastnených strán.
Bisulfátová modifikácie a metylácie-špecifické PCR (MSP)
Ak chcete skontrolovať metylácie DNA, genomická DNA sa zmieša hydrogensiričitanovú sodným za použitia BislFast DNA Modification Kit pre detekciu methylata DNA (Toyobo, Co., Ltd., Osaka, Japonsko). MSP pre DAPK stroje a CDH1
boli vykonávané s použitím metód hlásených Katzenellenbogen et al. [32] a Herman et al. [33], v tomto poradí. V stručnosti, MSP reakcie boli vykonávané s primárne páry je popísané nižšie, za použitia EX Taq HS (Takara Bio, Inc., Shiga, Japonsko)
primárne páry DAPK :. methylata vpred; 5'-ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 ', reverzné; 5'-ccctcccaaacgccga-3 ',
DAPK: nemethylovaný vpred; 5'-ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ', reverzné; 5'-caaatccctcccaaacaccaa-3 '
CDH1: methyluje vpred; 5'-ttaggttagagggttatcgcgt-3 ', reverzné; 5'-taactaaaaattcacctaccgac-3 ',
CDH1: nemethylovaný vpred; 5'-taattttaggttagagggttattgt-3 ', reverzné; 5'-cacaaccaatcaacaacaca-3 ',
teplote žíhanie a časy boli stanovené za použitia DNA z periférnej krvi mladého jedinca bez H. pylori
infekcie a DNA methyluje s SSSI metyláza (New England Biolabs Inc., Beverly, MA). MSP bola vykonávaná v objeme 20 ul obsahujúcom 0,1 ug bislufite-modifikovaný DNA. Lotříkové MSP boli detekované elektroforézou na 3,0% agarózových géloch zafarbených ethdium bromidom. Hypermetylace bola definovaná ako prítomnosť pozitívneho metylačného pásme ukazuje signály približne rovná alebo väčšia, ako je veľkosť značky (10 ng /ul: 100 bp DNA Ladder, Takara Bio, Inc., Shiga, Japonsko), bez ohľadu na prítomnosť bol použitý nemethylovaný kapiel.
genotypizácia polymorfizmov
DNA izolovanej z biopsiou alebo periférnej krvi. Polymorfizmus bol genotyp metódou PCR-SSCP ako bola opísaná skôr [27, 28]. Pre detekciu IL-17A
* 1249 C > T za použitia párov primérov (1249F: 5'-cccctcagagatcaacagaccaaca-3'and 1249R: 5'-gcgaaaatggttacgatgtgaaacttg-3 '), PCR bola vykonávaná v objeme 20 ul s obsahom 0,1 ug genómovej DNA. DNA bola denaturovaná pri teplote 95 ° C počas 3 minút, nasleduje 35 cyklov pri teplote 95 ° C počas 30 sekúnd, 52 ° C počas 40 sekúnd, a 72 ° C počas 45 sekúnd, s konečnou predĺženie pri 72 ° C po dobu 5 minút. Potom, 2 ul PCR produktu bola denaturovaná pri 10 ul formamidu (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, USA) pri teplote 90 ° C po dobu 5 minút. SSCP bola vykonávaná pri 18 ° C za použitia separačného systému GenePhor DNA s GeneGel Excel 12,5 /24 (Amersham Biosciences Corp., USA), po ktorej boli zistené denaturované jednovláknových DNA pásy s použitím DNA farbením striebrom Kit (Amersham Biosciences Corp. .)
Pre detekciu IL-17A -197 G > A, s použitím párov primerov (IL17AF: 5'-aacaagtaagaatgaaaagaggacatggt-3 'a IL17AR: 5'-cccccaatgaggtcatagaagaatc-3'), PCR bola vykonávaná v objeme 20 ul s obsahom 0,1 ug genómovej DNA. DNA bola denaturovaná pri 96 ° C počas 90 s, nasleduje 35 cyklov pri 96 ° C počas 15 s, 58 ° C počas 30 s a 72 ° C počas 45 s, s konečnou predĺženie pri teplote 72 ° C počas 3 min. Potom, SSCP sa vykonáva pri 6 ° C za rovnakým spôsobom, aký bol popísaný vyššie.
Histologické hodnotenie Br &286 401 jedincov, závažnosť chronickej gastritídy bola klasifikovaná podľa aktualizovaného systému Sydney [34] patológom ktorý nemal prístup k žiadnym klinických informácií.
Sérologické vyhodnotenie
pepsinogénu (PG) I /II miera bola vypočítaná na základe údajov zo séra PG I a úrovňou PG II nameraných rádioimunoesej v 74 zo 401 subjektov. PG I /II pomer, ktorý vykazoval pokles pomere k závažnosti žalúdočnej sliznice atrofia bol použitý ako marker atrofickej gastritídy [35, 36].
Štatistická analýza
Údaje boli vyjadrené ako priemer ± SD. Priemerný vek medzi 2 skupinami boli porovnané pomocou Studentovho t-testu
. Pomer H. pylori
stavu infekcie a muž /žena bola porovnaná pomocou Fisherovho exaktného testu. Alelové a genotypovej frekvencie boli vypočítané priamym počítaním. Počty alel boli tiež porovnané pomocou Fisherovho exaktného testu. Sila asociácie medzi allele frekvenciami a ochorení bola hodnotená výpočtom pomeru šancí (OR) a 95% intervaly spoľahlivosti (CI) pomocou logistickej regresnej analýzy. Upravený NR boli vypočítané po úprave na vek, pohlavie a H. pylori
stavu infekcie. Každý aktualizovaný systém skóre Sydney a PG I /II pomer medzi 2 skupinami boli porovnané pomocou Mann Whitney U-testu. Vzťah medzi vekom a aktualizovaného systému skóre Sydney bola hodnotená ANCOVA. Pri nastavovaní a = 0,05, hodnota β bola vypočítaná podľa následnej analýzy. Pre všetky analýzy, hladina významnosti bola nastavená na p Hotel < 0,05.
Výsledky
predmetov a genotypom
charakteristiky pacientov sú zhrnuté v Tabuľke 1. H. pylori
pozitívny pomer bol v skupine CIHM významne vyššia než u non CIHM skupine. Distribúcia -197 G > Genotyp v non CIHM skupine bol 65GG, 74GA a 14AA. To bolo v rovnováhe Hardy-Weinberg (p = 0,36). Že z * 1249 C > T bola 124 cm 3, 20CT a 9TT, čo nebolo v Hardy-Weinberg rovnováha. Distribúcia -197 G > Genotyp sa nelíšil medzi oboma skupinami. Avšak, frekvencia * 1249 menšieho alely bol v skupine CIHM výrazne nižšia ako non CIHM skupiny (p = 0,023, 1-βpower = 0,636) .Table 1 Charakteristika subjektov a početnosti genotypov
Total

non CIHM
CIHM
hodnota p *
počtu subjektov
401
153
248
priemerný vek ± SD
60,0 ± 13,8
60,2 ± 13,7
59,9 ± 13,9
NS
muži: ženy
230: 171
87: 66
143: 105
NS
H. pylori
pozitivita
241/401
71/153
170/248 Hotel < 0,0001
-197 G >
GG
155
65
90
GA
204
74
130
AA
41
14
27
(neznáme)
1
0
1
frekvenciu allele
35,8%
33,3%
37,2%
NS
* 1249 C > T
CC
340
124
216
0.058
CT
42
20
22
TT
16
9
7
(neznáme) Sims 3
0 Sims 3
T frekvencia alely
9,3%
12,4%
7,3%
0,023
non CIHM :. ani DAPK
ani CDH1
sa methyluje
CIHM: jeden alebo obaja DAPK
alebo CDH1
bola methyaled
*: .. nemethylovaný vs. methyluje
:. frekvencia * 1249 genotypom CC
Rozdeľovanie IL17A genotypov a génových mathylations
H. pylori
pozitívny pomer bol v denaturovaným skupine signifikantne vyššia ako u nemethylovaný skupine DAPK
alebo CDH1
(Tabuľka 2). Distribúcia -197 G > Genotyp sa nelíšil medzi dvoma skupinami oboch génov, zatiaľ čo frekvencia * 1249 CC homozygotov bol v metylovaného skupine významne vyššia ako v skupine nemethylovaný DAPK
(p = 0,023). Okrem toho, menšie frekvencia alely bola v methylata skupiny výrazne nižšie ako v skupine nemethylovaný DAPK
(p = 0,020,
1-βpower = 0,641). Avšak, distribúcia * 1249 C > T genotyp nelíšila medzi oboma skupinami CDH1
.Table 2 distribúciou IL17A genotypov a génových mathylations
DAPK
CDH1
nemethylovaný

methylata
hodnota p *
nemethylovaný
methylata
hodnota p *
počet subjektov
205
196
252
149
priemerný vek ± SD
59,3 ± 13,6
60,8 ± 13,9
NS
60,1 ± 14,1
59,9 ± 13,2
NS
muži: ženy
118: 87
112: 84
NS
145: 107
85: 64
NS
H. pylori
pozitivita
104/205
137/196 Hotel < 0,0001
131/252
110/149 Hotel < 0,0001
-197 G >
GG
86
69
98
57
GA
99
105
128
76
AA
19
22
26
15
(neznáme)
1 NETHRY.cz 0 NETHRY.cz 0
1
frekvenciu allele
33,6%
38,0%
NS
35,7%
35,8%
NS
* 1249 C > T
CC
167
173
0.023
210
130
CT
28
14
28
14
TT
10
6
11
5
(neznáme) NETHRY.cz 0 Sims 3 Sims 3
0
T alely frequency11.
7%
6,7%
0.020
10,0%
8,2% NS
* :. nemethylovaný vs. methyluje
: frekvencia * 1249 genotypom CC
riziko IL17A polymorfizmy pre. gen metylácie
-197 G > A bol nie sú spojené s CIHM a nebola spojená s každým DAPK stroje a CDH1
metylácie (tabuľka 3). Na druhej strane, * 1249 C > T tendenciu byť spájaný s CIHM (alebo 0,611; 95% CI, 0,343 až 1,09; p = 0,096, tabuľka 4). Medzitým * 1249 mutant nosič mali znížené riziko pre rozvoj DAPK
metylácie (alebo 0,513; 95% CI, 0,282 až 0,933; p = 0,028), a nemal žiadne významné riziko pre rozvoj CDH1
metylácie (p = 0,62, tabuľka 4) .Table 3 pridružení medzi IL17A -197 G > Polymorfizmus a génová metylácie
CIHM (DAPK
orCDH1)
GG
GA
AA
neznámy
nosič vs. GG; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (153)
65
74
14
0 Referencie štáty -
methyluje (248)
90
130
27
1
1,33 (0.870-2.04)
0,19
DAPK
nemethylovaný (205)
86
99
19
1 referencie -
methyluje (196)
69
105
22
0
1,37 ( 0,907 - 2,08)
0,13
CDH1
nemethylovaný (252)
98
128
26
0 referencie -
methylata (149)
57
76
15
1
1,04 (0.676-1.60)
0,86
podľa logistickej regresnej analýzy po korekcii na vek, pohlavie a H. pylori
infekcie status
(): .. počet subjektov
Tabuľka 4 pridružení medzi IL17A * 1249 C > T polymorfizmus a génová metylácie
CIHM (DAPK
orCDH1)
CC
CT
TT
neznámeho
T nosič vs. CC; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (153)
124
20
9
0 Referencie štáty -
methyluje (248)
216
22
7 Sims 3
0,611 (0,343 - 1,09)
0,096
DAPK
nemethylovaný (205)
167
28
10
0 referencie -
methyluje (196)
173
14
6 Sims 3
0,513 ( 0,282 až 0,933)
0,028
CDH1
nemethylovaný (252)
210
28
11 Sims 3 referencie -
methylata (149)
130
14
5
0
0.856 (0,466 - 1,57)
0,62
podľa logistickej regresnej analýzy po korekcii na vek, pohlavie a H. pylori <. br> infekcie status
() :. počet subjektov
Vzhľadom k tomu, priemerný vek našich subjektov bol približne 60 rokov a gén metylácie sa zvyšuje s vekom, urobili sme ďalšie posúdenie v týchto predmetoch staršie ako 60 rokov. Potom, -197 Nosič mali zvýšené riziko pre rozvoj CIHM (OR 1,80, 95% CI, 01.01.-19.3 .; p = 0,046), naopak * 1249 T nosič mali znížené riziko (alebo 0,463; 95% CI , 0,224 až 0,959; p = 0,038, tabuľka 5). Pri posudzovaní rizika pre každú DAPK stroje a CDH1
metylácie, -197 Nosič tendenciu mať zvýšené riziko rozvoja CDH1
metylácie (p = 0,068), zatiaľ čo * 1249 T nosič so zníženou riziko rozvoja DAPK
metylácie (alebo 0,427; 95% CI, 0,204-0,893; p = 0,024) .Table 5 nebezpečenstvo IL17A plymorphisms pre génovú metylácie v odboroch, starší ako 60 rokov
CIHM ( DAPK
orCDH1)
IL17A
-197 G >
GG
GA
AA
neznámy
nosiči vs. GG; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (83)
38
39
6
0 Referencie -
methyluje (143)
46
79
18
0
1,80 (01.01.-19.3.)
0,046
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
neznámy
T nosič vs. CC; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (83)
63
15
5
0 Referencie -
methyluje (143)
124
13
5
1
0,463 (0,224 až 0,959)
0,038
DAPK
IL17A
-197 G >
GG
GA
AA
neznámy
nosiči vs. GG; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (103)
44
50
9
0 Referencie -
methyluje (123)
40
68
15
0
1,57 (0,897 - 2,75)
0,11
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
neznámy
T nosič vs. CC; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (103)
79
19
5
0 Referencie -
methyluje (123)
108
9
5
1
0,427 (0,204 - 0,893)
0,024
CDH1
IL17A
-197 G >
GG
GA
AA
neznámy
nosiči vs. GG; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (145)
60
71
14
0 Referencie -
methylata (81)
24
47
10
0
1,76 (0,958 - 3,22)
0,068
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
neznámy
T nosič vs. CC; OR (95% CI)
p hodnota
nemethylovaný (145)
116
22
6
1 Referencie -
methyluje (81)
71
6
4
0
0,590 (0,263 - 1,32)
0,20
podľa logistickej regresnej analýzy po korekcii na vek, pohlavie a H. pylori
stavu infekcie .
() :. počet subjektov
Pri posudzovaní rizika HR (-197 nosič s * 1249 genotypom CC), HR mali tendenciu k zvýšenému riziku pre CIHM (p = 0,081), a mal významne zvýšené riziko pre rozvoj DAPK
methytation (OR, 1,57, 95% CI, 1,04 až 2,35; p = 0,031, tabuľka 6). U jedincov starších ako 60 rokov, HR mali zvýšené riziko CIHM (OR 1,93, 95% CI, 1,10 až 3,39; p = 0,023) a mali zvýšené riziko pre rozvoj každého DAPK
metylácie a CDH1
metylácie (OR, 1,91, 95% CI, 10 /01-30 /3; p = 0,021 a OR, 2,01, 95% CI, 1,12 až 3,62; p = 0,020, v danom poradí). Okrem toho, HR mal viac zvýšené riziko pre rozvoj metylácie oboch dvoch génov (OR, 2,42, 95% CI, 1,25 až 4,68; p = 0,0087, 1-βpower = 0,709) .Table 6 Nebezpečenstvo rs2275913 a rs3748067 pre génovú metylácie
CIHM (DAPK
orCDH1)
nad všetku
HR
LR
neznámy
HR vs. LR; OR (95% CI)
hodnota p
nemethylovaný (153)
76
77
0 Referencie -
methylata (248)
144
101 Sims 3
1,45 (0,955 - 2,20)
0,081
60 = <
nemethylovaný (83)
38 45
0 referencie -
methyluje (143)
89
54
0
1,93 (1,10-3,39)
0,023
DAPK
nad všetkým
HR
LR
neznámy
HR vs. LR; OR (95% CI)
p hodnota
nemethylovaný (205)
102
102
1 Referencie -
methyluje (196)
118
76
2
1,57 (1,04-2,35)
0,031
60 = <
nemethylovaný (103)
49
54
0 referencie -
methyluje (123)
78 45
0
1.91 (1.10-3.30)
0,021
CDH1
nad všetkými
HR
LR
neznámy
HR vs. LR; OR (95% CI)
p hodnota
nemethylovaný (252)
134
116
2 Referencie -
methyluje (149)
86
62
1
1,20 (0,787 - 1,83)
0,40
60 = <
nemethylovaný (145)
73
72
0 referencie -
methyluje (81)
54
27
0
2.01 (1.12-3.62)
0,020
DAPK stroje a CDH1

nad všetku
HR
LR
neznámy
HR vs. LR; OR (95% CI)
p hodnota
nemethylovaný (304)
160
141 Sims 3 Referencie -
methyluje (97)
60
37
0
1,44 (0,890 - 2,34)
0,14
60 = <
nemethylovaný (165)
84
81
0 referencie -
methyluje (61)
43
18
0
2.42 (1.25-4.68)
0,0087
HR: -197 dopravcu s * 1249 genotypom CC LR :. iní podľa logistickej regresnej analýzy po korekcii na vek, pohlavie a H. pylori
stavu infekcie
() :. počet subjektov
pridružení medzi IL17A polymorfizmy a histologické alebo sérologické žalúdočnej sliznice atrofiu
Obaja atrofia a metaplázia skóre bola silne súvisí s vekom v -197 nosiči (p = 0,0012 a 0,0097 ANOVA, v danom poradí, obrázok 1), vzhľadom k tomu bolo v GG homozygotov žiadna korelácia medzi vekom a obe skóre (p = 0,092 a p = 0,73, v tomto poradí). Oba výsledky boli tiež silne súvisí s vekom v * 1249 CC homozygotov (p = 0,0022 a 0,0064, v tomto poradí, obrázok 2), zatiaľ čo iba atrofia skóre bolo slabo súvisí s vekom v T nosiča (p = 0,044). Obrázok 1 pridružení medzi žalúdočné slizničnej atrofia a IL17A -197 G > Polymorfizmus. Obaja atrofia a metaplázia skóre boli významne koreluje s vekom v nosiči (mutant nosiča), zatiaľ čo nie v GG homozygotě (wild homozygot)
Obrázok 2 pridružení medzi žalúdočné slizničnej atrofia a IL17A * 1249 C >.; T polymorfizmus. Obe atrofia a metaplázia skóre bola významne súvisí s vekom v CC homozygotov (wild homozygotným), zatiaľ čo iba atrofia skóre bola v korelácii s vekom, ale slabo, v T nosiče (mutant nosiča).
Pomer PG I /II bolo významne nižšia H. pylori
pozitívnych jedincov, než je negatívny vyučovacích predmetov na -197 nosiči a GG homozygotným, ale v bývalom silnejšie významné (p = 0,0017 a 0,018, v danom poradí, obrázok 3). Súvislosť medzi * 1249 C > T a pomer PG I /II nemohol byť vyhodnotený, pretože počet T nosiče hodnotená bola veľmi malá. Obrázok 3 Zmena PG I /II pomer pod vplyvom infekcie H. pylori zo strany IL17A -197 G > Genotyp. PG Aj pomer /II bol v H. pylori
pozitívnych jedincov, než je negatívny subjektov v oboch -197 dopravcu a GG homozygotným výrazne nižšie, ale v bývalom silnejšie významný.
Diskusia
Predtým sme našli nie súvislosť medzi IL17A
-197 G > A a metylácie ako DAPK stroje a CDH1
[37]. V tejto štúdii sa veľkého počtu subjektov, sme potvrdzujú tieto výsledky. Avšak, naša súčasná štúdia ukázala, že IL17A -
197 Nosič tendenciu mať zvýšené riziko pre rozvoj metylácie, najmä CDH1
v predmetoch staršie ako 60 rokov. Okrem toho združenie * 1249 C > T sa nachádza v 3 'UTR bol tiež skúmaný v tejto štúdii. Znak * 1249 T nosič bol zvýšený rizikový faktor pre DAPK
metylácie a silnejšie spojené s vyšším rizikom pre génovú metylácie v relatívne starších jedincov (60 rokov = <). Cez všetky, * 1249 C > T Zdalo sa, že viac úzko spojená s génovou metylácie než -197 G > A. Pri posudzovaní združenia IL17A
haplotypu, -197 mutant (A alela) nosič * 1249 divoký homo alel (CC homozygotě) mala silnejšie zvýšené riziko pre rozvoj génovej metylácie. Vzhľadom k tomu, frekvencia alely bol menší ako predchádzajúce predpoklady, populačné štúdie bol pomerne malý. Preto je účinok chyby typu II, nemožno vylúčiť pri posudzovaní alelické alebo genotypu združenia s polymorfizmy génu metylácie. To je jeden z hlavných obmedzení v našej štúdii.
Hoci mechanizmy génovej metylácie sú neznáme, niektoré faktory môžu prispieť k tomuto metylácii, ako je napríklad exogénny karcinogény, vytvorené reaktívne kyslík a hostiteľmi genetické rozdiely [38]. Jedným z najdôležitejších faktorov, ktoré vyvolávajú génu metylácie v žalúdku je H. pylori infekcie
[17], ktorá sa prvýkrát vyvoláva chronickou gastritídou povrchné, čo môže viesť až k chronickej atrofickej gastritídy, črevné metaplázia, dysplázia a to vedie k karcinómu žalúdka [39 ]. V skutočnosťou, metylácie niektorých génov v iných než neoplastického žalúdočnej sliznice korelujú s H. pylori
súvisiace histologické alebo sérologické závažnosť gastritídu [26] a žalúdka výskyt rakoviny [23, 40, 41]. IL-17A podporuje žalúdočnej sliznice zápal cez zvýšenou produkciou IL-8 [8-10]. Okrem toho IL-17A indukuje zvýšenie hladiny reaktívnych kyslíkových radikálov, čo je jeden z hlavných mediátorov zápalu [42]. Metylácia cytozín zvyškov v DNA môže byť do značnej miery ovplyvnený hydroxylové voľné radikály aduktov na priľahlých guanínu zvyšky [43]. IL-17A, môže prispieť k zvýšeniu génovej metylácii v H. pylori
indukovanej žalúdočnej zapálené sliznice prostredníctvom týchto mechanizmov
V poslednej dobe bolo tiež hlásil, že IL17A -.
197 AA homozygotov je spojená s niekoľkými asthma- súvisiace s rysmi a prepožičiava genetickú náchylnosť k detskej astmy v čínskom [31]. Okrem toho, v našej súčasnej štúdii, ako atrofia a metaplázia skóre sa zvyšuje s vekom v -197 nosiči, zatiaľ čo nie v GG homozygotě. Pomer PG I /II sa výraznejšie znížila o H. pylori
infekcie v nosiči, než GG homozygotě. Všeobecne platí, že žalúdočnej sliznice atrofia sa vyvíja v dôsledku ťažkého zápalu, ktorý pokračuje po dlhú dobu, [39]. Tie naznačujú, že IL17A -
197 alely môže podporovať zápal. Zistili sme však, žiadny významný rozdiel v skóre zápalu u genotypov (dáta nie sú uvedené). Chen et al.

• IL-1β-indukovanú aktiváciu p38 podporuje metastáz u adenokarcinóme žalúdka cez up-reguláciu AP-1 /c-fos, MMP2 a MMP9
• NF-kappaB závislé microRNA-425 up-regulácia podporuje žalúdočné rast nádorových buniek, a to zameraním Ptení na IL-1 indukcie