Influencia de los polimorfismos IL17A en la metilación aberrante de DAPK y CDH1 en no canceroso influencia mucosa

gástrica de IL17A
polimorfismos en la metilación aberrante de DAPK Opiniones y CDH1
en la mucosa gástrica no canceroso
Resumen
Antecedentes
la isla CpG metilación aberrante se demuestra que es un mecanismo importante en el silenciamiento de genes. El importante papel de la IL-17 en respuesta inflamatoria frente a H. pylori
la colonización se ha indicado. Se investigó la influencia de los polimorfismos IL17A
, -197 G > A (rs2275913) y * 1249 C > T (rs3748067), en la metilación de DAPK
y CDH1
.
Métodos
muestras de la mucosa gástrica se obtuvieron a partir de 401 sujetos sin tumores malignos. El estado de metilación del gen se determinó por MSP. El genotipado de IL17A
se realizó por PCR-SSCP.
Resultados
metilaciones de DAPK Opiniones y CDH1
se observaron en 196 y 149 de los 401 sujetos, respectivamente. En general, * 1249 T portadora se asoció con una disminución del riesgo de DAPK
metilación, mientras -197 G > A no lo era. En los sujetos mayores de 60 años de edad, * 1249 T vehículo estaba más fuertemente asociado con la metilación de genes y -197 Un portador tiende a estar asociado con un mayor riesgo de CDH1 metilación
. Cuando se evalúa por la inflamación promover haplotipo (-197 portadora mutante con * 1249 homocigoto), este haplotipo tenía un mayor aumento de la fuerza de riesgo tanto para DAPK Opiniones y CDH1
metilaciones en sujetos comparativamente mayores. Ambos resultados atrofia y metaplasia se incrementaron significativamente con la edad en -197 Un portador o * 1249 homocigotos CC, mientras que no estaban en -197 homocigotos GG o * 1249 soporte T. PG I /II proporción se redujo más significativamente en -197 Un vehículo que en homocigotos GG bajo la influencia de la infección por H. pylori
.
Conclusiones En
-197 Un portador del alelo * 1249 con CC homocigotos, las metilaciones tanto DAPK Opiniones y CDH1
puede aumentarse gradualmente, pero más rápidamente que los otros genotipos, con la edad y la estructura de la mucosa gástrica alterada por H. pylori,
infección.
Palabras clave
IL17A
aberrante DAPK metilación del ADN
CDH1
Antecedentes
interleucina-17 (IL-17) es una citoquina relativamente recientemente descrito que sirve de puente de adaptación y sistemas inmunes innatas. IL-17A es una citoquina responsable de la actividad patógena de las células Th17 [1], un linaje distinto de las células efectoras CD4 + [2]. IL-17A induce múltiples mediadores proinflamatorios, incluyendo las quimiocinas, citocinas, y metaloproteinasas, de células epiteliales y fibroblastos [3]. Una mayor expresión de IL-17 también ha sido documentado y implicado en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis y [4]. Además, la IL-17 tiene la capacidad de estimular la producción de IL-8 en las células epiteliales y macrófagos [5, 6], elevando la posibilidad de que esta citoquina puede jugar un papel importante en el reclutamiento de células inflamatorias durante las infecciones bacterianas. Al principio, Lussa et al. informó de que la producción de IL-17A bio-activo aumentó durante Helicobacter pylori
(H. pylori
), la infección, lo que sugiere la posibilidad de que esta citoquina puede jugar un papel importante en el H.pylori
respuesta inflamatoria inducida [7]. A partir de entonces, varios estudios informaron que la IL-17 estimula la liberación de IL-8 por las células epiteliales gástricas y facilita la quimiotaxis de neutrófilos a través de un mecanismo de IL-8-dependiente, y contribuye a la mejora de los niveles de IL-8 en H. pylori
mucosa gástrica -colonized [8-10].
Por otro lado, el cáncer gástrico es uno de los cánceres más comunes en todo el mundo [11, 12], pero la etiología de este tumor sigue siendo poco clara. H. pylori
infección ahora se acepta como un evento crucial en el desarrollo de la enfermedad de úlcera péptica y gastritis atrófica, y está implicado en el desarrollo de carcinoma gástrico, especialmente no encuentra en cardias [13-15]. Varios tipos de cáncer, incluyendo tumores gástricos, show metilaciones de múltiples genes, incluyendo el gen E-cadherina (CDH1
), Francia proteína quinasa asociada a la muerte gen (DAPK
) y CDKN2A
[16, 17]. Algunos genes también están metilados en los tejidos no neoplásicos con el envejecimiento, y esta alteración se conoce como relacionada con la edad metilación [18, 19]. Además, también se ha demostrado que la metilación de genes puede estar presente en la inflamación crónica de los diversos tejidos [20, 21]. En la mucosa gástrica, se indicó que la metilación de la isla CpG fue inducida por H. pylori
infección en la mucosa no canceroso [22, 23] y considera que las condiciones precancerosas en la carcinogénesis gástrica [24]. Entre varios genes, DAPK
y CDH1
, así como CDKN2A
, están metilados con frecuencia en la mucosa gástrica no neoplásica en relación con la edad, H. pylori
infección, grado histológico de gastritis, y carcinogénesis gástrica [22, 25, 26]
Recientemente hemos informado de que el gen de la IL-17A (IL17A
) polimorfismo (rs2275913 G > A). y el gen de la IL-17 F (IL17F
) polimorfismo (rs763780 T > C) están estrechamente asociados con la susceptibilidad a la carcinogénesis gástrica [27], así como la colitis ulcerosa [28]. A partir de entonces, varios estudios revelaron la asociación entre IL17A
rs2275913 G > A y la artritis reumatoide, la carcinogénesis gástrica y el asma [29 a 31]. El rs2275913 (G /A), situada en una posición -197 desde el codón de inicio de IL17A
, puede regular la expresión de mRNA. Además, hay un polimorfismo rs3748067 (* 1249 C > T) en IL17A
3'-UTR, dirigidos por algunos microRNAs. . Nuestra hipótesis es que estos IL17A
polimorfismos de genes pueden influir en el desarrollo de mathylation aberrante del ADN de la mucosa gástrica
En el presente estudio, se investigó la asociación entre polimorfismos de IL17A
, rs2275913 (-197 G > A ) y rs3748067 (* 1249 C > T.), y la metilación aberrante del ADN de DAPK Opiniones y CDH1
en el epitelio gástrico no canceroso
Métodos
muestras clínicas
la población estudiada 401 sujetos sin neoplasias gástricas reclutamiento del Centro de Endoscopia del hospital de la Universidad de Salud Fujita, hospital de la Universidad médica de Kanazawa. En HapMap-JPT, la frecuencia de IL17A -
197 Un alelo frecuencia fue del 45,3%. Suponemos que una disminución del 20% en la prevalencia de una frecuencia alélica sería relevancia clínica (grupo no metilado: 40% vs. grupo metilado: 50%). Suponiendo un valor alfa = 0,05 y una potencia = 0,80, al menos 200 sujetos no metilados y 200 sujetos metilados sería suficiente para identificar una diferencia relevante clínica. En consecuencia, 400 sujetos serían relevancia clínica para el estudio. Todos los sujetos fueron sometidos a endoscopia digestiva alta con uno o dos especímenes de biopsia de la mucosa no canceroso en el antro. Las partes de cada muestra se fijó en formalina al 10% y embebidos en parafina, mientras que la otra parte fue inmediatamente congelados y almacenados a -80 ° C. Posteriormente, el ADN genómico se aisló de las muestras congeladas usando muestras de proteinasa K. A partir de los sujetos que dieron su consentimiento a una sola biopsia no se utilizó para la evaluación histológica. México La sujetos sin metilación de ambos DAPK Opiniones y CDH1
se clasificaron en el grupo no CIHM (isla CpG metilados alta), mientras que los demás, excepto CIHM no se clasificaron en el grupo CIHM. Por otra parte, los sujetos fueron divididos en 2 grupos según el genotipo de la siguiente manera:
HR (alto riesgo) Grupo: IL17A - 197
un portador cargado con 1249 * genotipo CC
LR (riesgo bajo) grupo: las materias, salvo HR grupo
los Comités de Ética de la Universidad de Salud Fujita y la Universidad médica de Kanazawa aprobó el protocolo, y antes, el consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los sujetos participantes.
modificación bisulfato y metilación específica de PCR (MSP)
para examinar la metilación del ADN, el ADN genómico se trató con bisulfito de sodio usando el kit DNA BislFast Modificación para la detección de ADN metilado (TOYOBO, Co., Ltd., Osaka, Japón). MSP para DAPK Opiniones y CDH1
se llevaron a cabo utilizando los métodos reportados por Katzenellenbogen et al. [32] y Herman et al. [33], respectivamente. En resumen, las reacciones de MSP se llevaron a cabo con los pares de cebadores descritos a continuación, usando EX Taq HS (Takara Bio, Inc., Shiga, Japón): perfil pares de cebadores DAPK:. Metilado hacia adelante; 5'-ggatagtcggatcgagttaacgtc-3 ', inversa; 5'-ccctcccaaacgccga-3 ', España DAPK: delantero no metilado; 5'-ggaggatagttggattgagttaatgtt-3 ', inversa; 5'-caaatccctcccaaacaccaa-3 '
CDH1: metilado hacia adelante; 5'-ttaggttagagggttatcgcgt-3 ', inversa; 5'-taactaaaaattcacctaccgac-3 ', España CDH1: delantero no metilado; 5'-taattttaggttagagggttattgt-3 ', inversa; 5'-cacaaccaatcaacaacaca-3 ', sobre An temperatura de hibridación y los tiempos se determinaron utilizando ADN a partir de sangre periférica de un individuo joven y sin H. pylori
la infección y el ADN metilado con metilasa SSS I (New England Biolabs Inc., Beverly, MAMÁ). El MSP se llevó a cabo en un volumen de 20μL que contiene 0,1 g de ADN-bislufite modificada positivamente. Las bandas de MSP se detectaron por electroforesis en geles de agarosa al 3,0% teñidos con bromuro de ethdium. La hipermetilación se definió como la presencia de una banda de metilación positiva que muestra señales de aproximadamente igual o mayor que la del marcador de tamaño (10 ng /l: 100 pb DNA Ladder, Takara Bio, Inc., Shiga, Japón), independientemente de la presencia de se utilizó bandas no metilados.
El genotipado de polimorfismos de Francia El ADN aislado de las muestras de biopsia o sangre periférica. El polimorfismo se genotipo mediante el método de PCR-SSCP como se informó anteriormente [27, 28]. Para detectar la IL-17A
* 1249 C > T usando los pares de cebadores (1249F: 5'-3 'y cccctcagagatcaacagaccaaca-1249R: 5'-gcgaaaatggttacgatgtgaaacttg-3'), la PCR se llevó a cabo en un volumen de 20 l que contenía 0,1 g de ADN genómico. El ADN se desnaturalizó a 95 ° C durante 3 minutos, seguido de 35 ciclos a 95 ° C durante 30 segundos, 52 ° C durante 40 segundos, y 72 ° C durante 45 segundos, con extensión final a 72 ° C durante 5 minutos. A partir de entonces, 2 l del producto de PCR se desnaturalizó con 10 l de formamida (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, EE.UU.) a 90 ° C durante 5 minutos. SSCP se realizó a 18 ° C utilizando un sistema de separación de ADN con GenePhor GeneGel Excel 12.5 /24 (Amersham Biosciences Corp., EE.UU.), después de lo cual se detectaron las bandas de ADN de cadena sencilla desnaturalizados utilizando un ADN tinción de plata Kit (Amersham Biosciences Corp. .): perfil Para detectar la IL-17A -197 G > A, usando los pares de cebadores (IL17AF: 5'-aacaagtaagaatgaaaagaggacatggt-3 'y IL17AR: 5'-cccccaatgaggtcatagaagaatc-3'), la PCR se llevó a cabo en un volumen de 20 l que contenía 0,1 g de ADN genómico. El ADN se desnaturalizó a 96 ° C durante 90 s, seguido de 35 ciclos a 96 ° C durante 15 s, 58 ° C durante 30 s, y 72 ° C durante 45 s, con extensión final a 72 ° C durante 3 min. A partir de entonces, SSCP se realizó a 6 ° C como una misma manera descrita anteriormente.
Evaluación histológica
En 286 de 401 sujetos, de la gravedad de la gastritis crónica se clasificó de acuerdo con el sistema de Sydney actualizado [34] por un patólogo que no tenían acceso a cualquier información clínica.
evaluación serológica Francia el pepsinógeno (PG) me relación /II se calculó sobre la base de los datos del suero PG I y II los niveles de PG medidas por radioinmunoensayo en 74 de 401 sujetos. Una relación PG I /II que mostró una disminución en proporción a la gravedad de la atrofia de la mucosa gástrica se utilizó como marcador de la gastritis atrófica [35, 36] El análisis estadístico.
Los datos se expresaron como media ± SD. Las edades medias entre 2 grupos se compararon mediante la prueba de
t de Student. La relación de H. pylori
estado de infección y de hombre /mujer fue comparado por la prueba exacta de Fisher. Frecuencias alélicas y genotípicas fueron calculadas por conteo directo. Los recuentos de alelos también se compararon mediante la prueba exacta de Fisher. La fuerza de la asociación entre las frecuencias de los alelos y la enfermedad se evaluó mediante el cálculo de la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) mediante análisis de regresión logística. OR ajustadas se calcularon después del ajuste por edad, sexo y H. pylori
estado de infección. Cada puntaje actualizado sistema de Sydney y la relación PG I /II entre los 2 grupos se compararon mediante Mann-Whitney U-test. La relación entre la edad y actualizado sistema de puntuación de Sydney se evaluó mediante ANCOVA. Al establecer α = 0,05, el valor de β se calculó mediante el análisis post-hoc. Para todos los análisis, el nivel de significación se fijó en p Hotel < 0.05.
Resultados
Sujetos y genotipo
Las características de los sujetos se resumen en la Tabla 1. H. pylori
relación positiva fue significativamente mayor en el grupo CIHM que en el grupo no CIHM. La distribución de -197 G > Un genotipo en el grupo no era CIHM 65GG, 74GA y 14AA. Fue en el equilibrio de Hardy-Weinberg (p = 0,36). La de 1249 * C > T fue de 124 cm 3, 20CT y 9TT, que no estaba en el equilibrio de Hardy-Weinberg. La distribución de -197 G > Un genotipo no fue diferente entre los dos grupos. Sin embargo, las frecuencias del alelo menor * 1249 fue significativamente menor en el grupo CIHM que el grupo no CIHM (p = 0,023, 1-βpower = 0,636) .Tabla 1 Características de los sujetos y la frecuencia de genotipos
Total

no CIHM
CIHM
valor de p *
número de sujetos
401
153 248

edad media ± SD
60,0 ± 13,8 60,2 ± 13,7

59,9 ± 13,9 NS

hombres: mujeres
230: 171
87: 66
143: 105
NS
H. pylori
tasa positiva
241/401 170/248
71/153
Hotel < 0,0001
-197 G > Un
GG
155
65
90
GA
204
74
130
AA
41 página 14
27
(desconocido)
1 | 1 | 0
Una frecuencia de los alelos
35,8%
33,3% 37,2%

NS
* 1249 C > T
CC
340 124

216
0.058a
CT
42
20
22
TT
16 página 9 página 7 gratis (desconocido) página 3 0
página 3
frecuencia del alelo T
9,3%
12,4% 7,3%

0,023
no CIHM:. DAPK ni
ni CDH1
se metilado
CIHM: ambos o cualquiera DAPK
o CDH1
se methyaled
*:.. no metilado metilado frente a un
:. * frecuencia del genotipo CC 1249
Distribuciones de genotipos IL17A y mathylations genes comentario El H. pylori
relación positiva fue significativamente mayor en el grupo metilado que en el grupo no metilado de DAPK
o CDH1
(Tabla 2). La distribución de -197 G > Un genotipo no fue diferente entre los dos grupos de ambos genes, mientras que la frecuencia de * homocigoto 1249 CC fue significativamente mayor en el grupo metilado que en el grupo no metilado de DAPK
(p = 0,023). Además, la frecuencia del alelo menor de edad fue significativamente menor en el grupo metilado que en el grupo no metilado de DAPK
(p = 0,020
, 1-βpower = 0,641). Sin embargo, la distribución de * 1249 C > T genotipo no fue diferente entre los dos grupos de CDH1
.Tabla 2 Distribuciones de genotipos IL17A y mathylations genes
DAPK
CDH1
no metilado

metilado
p * valor
no metilado metilado

p * valor
número de sujetos
205
196 252

149
edad media ± desviación estándar de 59,3 ± 13,6

60,8 ± 13,9 NS

60,1 ± 14,1 59,9 ± 13,2

NS
hombres: mujeres
118: 87: 84
112
NS
145: 107
85: 64
NS
H. pylori
tasa positiva
104/205 137/196
Hotel < 0,0001
131/252 110/149
Hotel < 0,0001
-197 G > Un
GG
86
69
98
57
GA
99
105 128

76
AA
19
22
26
15 gratis (desconocido)
1 | 0 0

1 | Una frecuencia de los alelos
33,6% 38,0%

NS
35,7% 35,8%

NS
* 1249 C > T
CC
167 173

0.023a
210 130

CT
28 página 14 página 14
28
TT
10 página 6 página 11 página 5 gratis (desconocido)
0 página 3 página 3
0
alelo T frequency11. página 7%
6,7%
0.020
10,0%
8,2% NS
*:. vs. metilado metilado
una: la frecuencia del genotipo CC * 1249
Riesgo de polimorfismos de IL17A. la metilación del gen México la -197 G > A no se asoció con CIHM y no se asoció con cada DAPK Opiniones y CDH1
metilaciones (Tabla 3). Por otra parte, * 1249 C > T tiende a estar asociada con CIHM (O, 0,611; IC del 95%, 0,343 a 1,09; p = 0,096, Tabla 4). Mientras tanto, * 1249 portadora mutantes tenían un menor riesgo para el desarrollo de DAPK
metilación (O, 0,513; IC del 95%, 0,282-0,933; p = 0,028), y no tenía ningún riesgo significativo para el desarrollo de CDH1
metilación (p = 0,62, Tabla 4) .Tabla Asociación entre 3 IL17A -197 G > Un polimorfismo y la metilación del gen
CIHM (DAPK
orCDH1) guía empresas GG
GA
AA
desconocida
Un portador vs. GG; OR (IC del 95%)
valor de p
La metilado (153)
65
74 página 14
0
referencia CD -
metilado (248)
90
130
27
1 | 1,33 (0,870 a 2,04) 0,19

DAPK
no metilado (205)
86
99 página 19
1 | referencia
- metilado (196)
69
105
22
0
1.37 ( 0,907 a 2,08) 0,13

CDH1
no metilado (252): perfil 98
128
26
0
referencia
- metilado (149)
57
76
15
1 | 1,04 (0,676 a 1,60) 0,86
fotos: por análisis de regresión logística después del ajuste por edad, sexo y H. pylori
estado de infección gratis ():.. número de sujetos 4 Asociación entre IL17A * 1249 C >sobre Table; T polimorfismo y la metilación del gen
CIHM (DAPK
orCDH1) guía empresas CC
CT
TT
desconocida
soporte T vs. CC; OR (IC del 95%)
valor de p
no metilado (153) 124

20 página 9
0
referencia CD -
metilado (248) 216

22 página 7 página 3
0,611 (0,343 a 1,09)
0,096
DAPK
no metilado (205)
167
28
10
0
referencia
- metilado (196)
173 página 14 página 6 página 3
0,513 ( 0,282 hasta 0,933) 0,028

CDH1
no metilado (252) 210

28 página 11 página 3
referencia
- metilado (149) 130
página 14 página 5
0
0,856 (0,466 a 1,57) 0,62
fotos: por análisis de regresión logística después del ajuste por edad, sexo y H. pylori <. br> estado de infección gratis (.): número de sujetos
significa Debido a la edad de los sujetos fue de aproximadamente 60 años de edad y la metilación del gen se incrementa con la edad, hicimos una evaluación adicional en los sujetos mayores de 60 años de edad. Entonces, -197 Un vehículo tenía un mayor riesgo para el desarrollo de CIHM (OR, 1,80; IC del 95%, 1.1 a 3.19; p = 0,046), a la inversa * 1249 soporte T tenían un menor riesgo (OR = 0,463; IC del 95% , 0,224-0,959; p = 0,038, Tabla 5). Al evaluar el riesgo para cada DAPK Opiniones y CDH1 metilación
, -197 Un portador tendían a tener un mayor riesgo para el desarrollo de CDH1 metilación
(p = 0,068), mientras que * 1249 soporte T había una disminución riesgo para el desarrollo de DAPK
metilación (O, 0,427; IC del 95%, 0,204 a 0,893; p = 0,024) .Tabla 5 riesgo de plymorphisms IL17A para la metilación de genes en los sujetos mayores de 60 años de edad Masculino CIHM ( DAPK
orCDH1)
IL17A
-197 G > Un
GG
GA
AA
desconocida
Un portador vs GG; OR (95% IC)
valor de p
no metilado (83)
38
39 página 6
0
referencia
- metilado (143)
46
79
18
0
1.80 (1.1 a 3.19)
0,046
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
desconocida
T portadora vs. CC; OR (95% IC)
valor de p
no metilado (83)
63
15 página 5
0
referencia
- metilado (143)
124 página 13 página 5
1 | 0,463 (desde 0,224 hasta 0,959): perfil del 0,038
DAPK
IL17A
-197 G > Un
GG
GA
AA
desconocida
Un portador vs GG; OR (95% IC)
valor de p
no metilado (103)
44
50 página 9
0
referencia
- metilado (123)
40
68
15
0
1,57 (0,897 a 2,75) 0,11

IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
desconocida
T portadora vs. CC; OR (95% IC)
valor de p
no metilado (103)
79 página 19 página 5
0
referencia
- metilado (123)
108 página 9 página 5
1 | 0,427 (0,204 a 0,893): perfil del 0,024
CDH1
IL17A
-197 G > Un
GG
GA
AA
desconocida
Un portador vs GG; OR (95% IC)
valor de p
no metilado (145)
60
71 página 14
0
referencia
- metilado (81)
24
47
10
0
1,76 (0,958 a 3,22)
0,068
IL17A
* 1249 C > T
CC
CT
TT
desconocida
T portadora vs. CC; O valor (95% CI)
p
no metilado (145) 116

22 página 6
1 | referencia
- metilado (81)
71 página 6
4 de
0 0,590 (0,263 a 1,32)
0.20 fotos: por análisis de regresión logística después del ajuste por edad, sexo y H. pylori
estado de infección .
(.): número de sujetos
al evaluar el riesgo de HR (-197 un portador cargado con genotipo * 1249 CC), recursos humanos tendían a tener un mayor riesgo de CIHM (p = 0,081), y tenía una aumento significativo del riesgo para el desarrollo de DAPK
methytation (OR, 1,57; IC 95%, 1,04-2,35; p = 0,031, Tabla 6). En los sujetos mayores de 60 años de edad, HR tenía un mayor riesgo de CIHM (OR, 1,93; IC 95%, 1,10-3,39; p = 0,023), y tenían un mayor riesgo para el desarrollo de cada DAPK
metilación y CDH1 metilación
(OR, 1,91; IC del 95%, 1.10 a 3.30; p = 0,021 y OR, 2,01; IC del 95%, 1,12-3,62; p = 0,020, respectivamente). Además, HR tenía un más alto riesgo de desarrollo de la metilación de ambas dos genes (OR, 2,42; 95% CI, 1,25 a 4,68; p = 0,0087, 1-βpower = 0,709) .Tabla 6 Riesgo de rs2275913 y rs3748067 metilaciones de genes
CIHM (DAPK
orCDH1)
sobre todo
HR
LR
desconocida
HR vs LR; OR (95% IC)
valor de p
no metilado (153)
76
77
0
referencia
- metilado (248)
144
101 página 3
1,45 (0,955 a 2,20)
0,081
60 = <
no metilado (83)
38
45
0
referencia -
metilado (143)
89
54
0
1,93 (1,10-3,39)
0,023
DAPK
sobre todo
HR
LR
desconocida
HR vs LR; O valor de p gratis (IC del 95%)
no metilado (205)
102 102

1 | referencia
- metilado (196)
118
76
2 1,57 (1,04-2,35)
0,031
60 = <
no metilado (103)
49
54
0
referencia -
metilado (123)
78
45
0
1.91 (1.10 a 3.30)
0,021
CDH1
sobre todo
HR
LR
desconocida
HR vs LR; OR (95% IC)
valor de p
no metilado (252)
134 116

2 referencia
- metilado (149)
86
62
1 | 1,20 (0,787 a 1,83) 0,40

60 = <
no metilado (145)
73
72
0
referencia -
metilado (81)
54
27
0
2,01 (1,12-3,62)
0.020
DAPK Opiniones y CDH1

sobre todo
HR
LR
desconocida
HR vs LR; OR (95% IC)
valor de p
no metilado (304) 160

141 página 3
referencia
- metilado (97)
60
37
0
1,44 (0,890 a 2,34) 0,14

60 = <
no metilado (165)
84
81
0
referencia -
metilado (61)
43
18
0
2,42 (1,25-4,68)
0,0087
HR: -197 un portador cargado con 1249 * genotipo CC , CP:. los otros por análisis de regresión logística después del ajuste por edad, sexo y H. pylori
estado de infección gratis (.): Asociación número de sujetos
entre los polimorfismos y IL17A histológica o serológica atrofia de la mucosa gástrica
ambos resultados atrofia y metaplasia fueron fuertemente correlacionada con la edad en -197 Un portador (p = 0,0012 y 0,0097 por ANOVA, respectivamente, Figura 1), mientras que no hubo correlación entre la edad y las puntuaciones en ambos homocigotos GG (p = 0,092 y p = 0,73, respectivamente). Ambos resultados también fueron fuertemente correlacionada con la edad en * 1249 homocigoto CC (p = 0,0022 y 0,0064, respectivamente, la Figura 2), mientras que sólo puntuación de atrofia se correlacionó débilmente a la edad en la portadora T (p = 0,044). Figura 1 Asociación entre la atrofia de la mucosa gástrica y IL17A -197 G > Un polimorfismo. Ambos resultados atrofia y metaplasia se correlacionó significativamente con la edad en un vehículo (portador mutante), mientras que no en homocigotos GG (homocigotos salvajes): perfil Figura 2 Asociación entre la atrofia de la mucosa gástrica y IL17A * 1249 C >.; polimorfismo T. Ambos resultados atrofia y metaplasia se correlacionó significativamente con la edad en los homocigotos CC (homocigotos salvajes), mientras que sólo el puntaje de la atrofia se correlacionó con la edad, pero débilmente, en soporte T (portador mutante).
Relación PG I /II fue significativamente menor en H. pylori
sujetos positivos que los sujetos negativos tanto en -197 Un portador y homocigotos GG, pero en el primero con más fuerza significativa (p = 0,0017 y 0,018, respectivamente, Figura 3). La asociación entre 1.249 * C > T y la relación PG I /II no pudieron ser evaluados, debido a que el número de T portador evaluado era muy pequeña. Figura 3 Cambio de PG relación I /II bajo la influencia de la infección por H. pylori por IL17A -197 G > Un genotipo. PG I cociente /II fue significativamente menor en los sujetos de H. pylori
positivos que los sujetos negativos tanto en -197 Un portador y homocigotos GG, pero en el primero con más fuerza significativa.
Discusión
Anteriormente, no se encontraron asociación entre IL17A
-197 G > A y la metilación de ambos DAPK Opiniones y CDH1
[37]. En el presente estudio con un gran número de sujetos, confirmamos estos resultados. Sin embargo, nuestro estudio mostró que IL17A -
197 Un portador tendían a tener un mayor riesgo para el desarrollo de la metilación, especialmente de CDH1
, en los sujetos mayores de 60 años de edad. Además, la asociación de * 1249 C > T situado en 3'-UTR también fue investigado en el presente estudio. El portador T * 1249 fue un factor de riesgo aumenta para DAPK
metilación y más fuertemente asociado con el aumento del riesgo para la metilación de genes en los sujetos de edad avanzada comparativamente (60 años = <). Por encima de todo, * 1249 C > T parecía estar más estrechamente asociado con la metilación del gen de -197 G > A. Al evaluar la asociación de IL17A
haplotipo, -197 mutante (alelo A) portador con * 1249 alelos salvaje homo (homocigotos CC) tuvo un aumento de más fuerte riesgo para el desarrollo de la metilación del gen. Debido a la frecuencia de alelos fue inferior a los supuestos anteriores, la población de estudio ha sido más bien pequeña. Por lo tanto, el efecto de error de tipo II no se puede excluir en la evaluación de alélica o genotipo asociación de polimorfismos con la metilación de genes. Esta es una de las principales limitaciones de nuestro estudio.
Aunque los mecanismos de metilación de genes son desconocidos, varios factores pueden contribuir a esta metilación, tales como carcinógenos exógenos, que genera oxígeno reactivo y acoger las diferencias genéticas [38]. Uno de los factores más importantes que causan metilación de genes en el estómago es H. pylori
la infección [17], que primero induce gastritis superficial crónica, que puede progresar a la gastritis crónica atrófica, la metaplasia intestinal y displasia que conduce hacia carcinoma gástrico [39 ]. En los hechos, la metilación de ciertos genes en la mucosa gástrica no neoplásica se correlaciona con H. pylori
histológico o la gravedad serológico de gastritis [26] y la incidencia de cáncer gástrico [23, 40, 41] relacionada. IL-17A promueve la inflamación de la mucosa gástrica a través de una mayor producción de IL-8 [8-10]. Además, la IL-17A induce aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno, que es uno de los principales mediadores de la inflamación [42]. La metilación de residuos de citosina en el ADN puede ser influenciado en gran medida por los aductos de radicales libres hidroxilo de los residuos de guanina adyacentes [43]. IL-17A puede contribuir a un aumento de la metilación de genes en H. pylori
mucosa inflamada gástrica inducida a través de estos mecanismos
Recientemente, también se ha informado de que IL17A -.
197 homocigoto AA se asocia con varios asmático rasgos relacionados y confiere susceptibilidad genética al asma infantil en china [31]. Además, en nuestro presente estudio, ambas puntuaciones atrofia y metaplasia aumentaron con la edad en -197 Un portador, mientras que no lo hizo en el homocigoto GG. relación PG I /II se redujo más significativamente por H. pylori
en un portador de GG homocigotos. En general, atrofia de la mucosa gástrica se desarrolla como resultado de la inflamación severa que continuó durante un largo plazo [39]. Estos sugieren que IL17A -
197 Un alelo puede promover la inflamación. Sin embargo, no encontramos ninguna diferencia significativa de la puntuación de la inflamación entre los genotipos (datos no mostrados). Chen et al.

• IL-1β inducida por la activación de p38 promueve la metástasis en el adenocarcinoma gástrico a través de la regulación positiva de la AP-1 /c-fos, MMP2 y MMP9
• NF-kappaB-dependiente de la regulación al alza de microARN-425 promueve el crecimiento de células de cáncer gástrico mediante la focalización de PTEN en la inducción de IL-1β