Clinicopathological pomen claudin-4, karcinom želodca

Clinicopathological pomen claudin-4, karcinoma želodca
Abstract
Ozadje
odklonskega ekspresijo claudin proteinov so poročali v različnih rakavih obolenj. Predhodne študije so pokazale, da lahko čezmernim claudin spodbujanje tumorigeneze in metastaz s povečano invazije in preživetje tumorskih celic. Vendar pa je napovedni pomen claudin-4 pri raku želodca ostaja nejasna.
Metode
je Imunohistokemija uporabljajo za analizo izražanja claudin-4, 329 kliničnih vzorcev z rakom želodca in 44 običajnih vzorcev želodca, 21 črevesnih vzorcev metaplazija, in 21 v bližini predhodnik okvarami vzorcev displazija. Statistične metode analize smo uporabili za oceno razmerja med claudin-4 izražanja in različnih clinicopathological parametrov. Univariatne in multivariatne analize so bile opravljene, oziroma, da se odkrijejo neodvisne predvidevanja za preživetje.
Rezultati
Claudin-4 izražanja je bila prisotna le v 7 (15,9%), normalne želodca vzorci, ampak izraz claudin-4 v črevesju metaplazija lezije in displazija lezij je bila 90,5% in 95,2% oz. Izraz claudin-4 je značilno povezana s histološko diferenciacije (P
< 0,001) in vzorce rasti tumorja (P
< 0,001), vendar ni povezana s preživetjem bolnikov. Vendar pa je vmesni tip obarvanje claudin-4 pokazal trend korelacije z preživetje bolnikov (P
= 0,023). Stopnja preživetja pet let z nizko izražanje claudin-4 vmesne vrste (76,4%) je bila podobna širi tip (64,5%), medtem ko je bila visoka izraz skupina (46,6%) bližje infiltracijski tip (50,7%).
Sklepi
ugotovitvami te študije kažejo, claudin-4 zmotne izraz v želodcu raka in predhodnikov poškodb. Izraz claudin-4 lahko služila kot osnova za ugotavljanje raka na želodcu vmesnega tipa.
Ključne besede
želodca karcinom Claudin-4 Tight križišča Ozadje
raka želodca, je ena izmed najpogostejših malignih obolenj in približno 738,000 smrti je prišlo zaradi raka želodca v letu 2008 po vsem svetu. Več kot 70% novih primerov in smrti zgodi v državah v razvoju, zlasti v vzhodni Aziji [1]. želodčni rak na splošno razume, da razvijejo kot večstopenjski prehod iz kroničnega gastritisa, atrofičnega gastritisa, intestinalno metaplazijo, displazije, in končno raka [2]. Med tem postopkom se pogosto opaženi izguba celične polarnosti in prekinitev celice celic križiščih, kar igra pomembno vlogo pri napredovanju raka.
Tight križiščih (TJS) so ključnega pomena za vzdrževanje normalne strukture in fiziološke funkcije epitela in endotelij [3, 4]. TJS ne služijo le kot fizično oviro za preprečevanje raztopin in vode iz prosto skozi paracelični prostor med epitelnih in endotelijskih celic listov, ampak tudi igrajo kritično vlogo pri vzdrževanju celic polarnost in signalno transdukcijo [3, 5, 6]. Vendar pa rakave celice pogosto pokažejo nenormalno delovanje TJ [7].
Claudins so člani velike družine transmembranskih proteinov, ki so med bistvenimi elementi TJS, in claudin-abnormalnih potencialno vodi v strukturno in funkcionalno poškodbe TJS [ ,,,0],8]. Trenutno so skupno 24 claudin genov ugotovljene pri sesalcih in so pogosto kažejo vzorci tkiv specifične izražanja [9]. V zadnjem času, so številne študije pokazale, zmotne izražanje claudins v številnih oblikah raka [10, 11]. Da nam je znano, so izraz Claudin-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 18 in 23 so poročali v želodcu raka [12-23]. Med različnimi claudin proteinov, povezanih z rakom na želodcu, je funkcija claudin-4 ni bila dosledna. Na primer, Jung et al
. [15] in Ohtani et al
. [19] je pokazala, da je izraz claudin-4 bistveno povezana z ugodnim preživetja bolnikov z rakom želodca v 72 in 124 primerih oz. Vendar Resnick et al
. [13] je poročal, da je zmerno do močno claudin-4 obarvane z rakom želodca značilno povezana s slabim preživetje v 146 primerih. Soiniet al
. [14] ugotovila nobene jasne povezave med claudin-4 izražanja in prognozo bolnikov v 118 primerih. Zanimivo je tudi, je izraz claudin-4 je prikazano, da igrajo vlogo pri določanju matrica metalo (MMP) aktivnost, kar kaže, da bi lahko claudin-4 posredovano invazijo z aktivacijo MMP [24, 25]. Poleg tega so prejšnje študije so poročali, da ima lahko claudin-4 potencial pri zdravljenju raka [26-28]. Zato so potrebne nadaljnje preiskave za razjasnitev te sporne rezultate in prave funkcije claudin-4. V tej študiji smo želeli ugotoviti clinicopathological združenja in napovedno vrednost claudin-4 izražanja raka želodca.
Metode
Bolniki in vzorce tkiva
V tej študiji, tkivne vzorce od skupno 329 bolnikov z rak želodca so bili pridobljeni med letoma 1998 in 2004 na oddelku za kirurške onkologije, The First Hospital China Medical University. Vsi bolniki doživela kurativno radikalno želodca s standardno bezgavkah seciranje. Histopatološke diagnoze 21 intestinalno metaplazijo, 21 displazije, 44 mikroskopsko normalno želodčno sluznico in 329 adenokarcinomom želodca vzorcev od 329 bolnikov smo izvedli dva neodvisna patologi. Dobili smo pisno soglasja od vseh bolnikih, in študija je odobril odbor za etiko v China Medical University. Nobeden od pacientov je kemoterapijo ali radioterapijo pred kirurškim posegom. podrobna poročila diagnoza postoperativni patologija so bili pridobljeni in vključeni spol, starost, lokacija tumorja, velikost, stanje diferenciacije, vzorec rasti, in tumor-node-metastaze (TNM) fazo. Merila za klasifikacijo TNM za raka želodca, je bilo v skladu s 7. 2010 Skupnega odbora Ameriškega za rak (AJCC) počivališču priročniku [29]. Merilo za histopatološko razvrščanje diferenciacije je bila v skladu z 2000 svetovni razvrstitvi zdravstvene organizacije želodčnega raka [30]. Merilo za vzorec rasti tumorja je bila v skladu z japonskim klasifikacijo želodčnega karcinoma, 3. angleško različico. Značilnosti vseh bolnikov, so povzeti v tabeli 1. V vzorcu bolnika obsegala 238 moških in 91 ženskih bolnikov s povprečno starostjo 57 let (razpon od 26 do 81 let). Vsi bolniki so spremljali preko telefonskega preiskave ali vprašalnikom, in čas navezuje v razponu od 1 do 136 mesecev (mediana 56 mesecev) .table 1 Clinicopathologic značilnosti 329 bolnikih z želodčnim karcinomom
spremenljivo
Vrednost

dobe na operacijo, y
Srednja
57,0
Območje
26-81
spol, število
Male
238
Moški
91
velikost tumorja, cm
Srednja
5,0
Območje
1,0, 15,0
Tumor lokacija, število
zgornjem
31
Bližnji
53
Spodnja
245 statusu
diferenciacija, številka
dobro diferencirani
47
zmerno razlikuje
54
Slabo diferencirane
218
nediferencirani
10
vzorec rasti, število
Širjenje
76
vmesnih
81
infiltracijsko
172
tumorja (T) stopnjo, število
T1
44
t2
52
T3
164
T4
69
vozlišča (N) stopnji, število
N0
100
N1
39
N2
76
N3
114
limfnega invazije, število
Negativne
248
pozitivno
stopnji 81
tumorja, število
IA, IB
63
IIA, IIB
86
IIIA, IIIB, IIIC
180
vitalne statistike, število
Alive
152
Dead, vse vzroke
177
Dead, želodčni rak
143
Dead, nepovezan
22
Informacije niso na voljo
12
Imunohistokemija
formalina fiksno in parafin vgrajeni (FFPE) tkiva bloki so narezani v 5-im debele oddelkov, nato deparaffinized z ksilena in hidracijo uporabo progresivno vrsto etanola. Odseki inkubiramo v vreli pufru citronske kisline (pH 6,0) za pridobivanje antigenov v parni lonec a. Odseki inkubiramo preko noči pri 4 ° C z naslednjimi primarnimi protitelesi: anti-claudin-4 monoklonsko protitelo, 1: 100 redčenja, klon 3E2C1, Zymed Laboratories Inc., CA, USA. Imunohistokemijsko je bila izvedena s pomočjo MaxVision TMHRP-Polymer anti-Mouse /Rabbit IHC Kit (Fuzhou Maixin, Kitajska), s 3-amino-9-etil karbazola (AEC) kot encimskega substrata. Oddelki so se nato rahlo jih nasprotno s hematoksilinom. Pozitivne kontrole so bili debelega sluznice in osebki, v katerem je bila primarna protitelesa nadomesti z non-reaktivnih protiteles služila kot negativne kontrole.
Imunskim barvanjem rezultati so bili razlagati samostojno dva patologi z uporabo semi-kvantitativno točkovnega sistema [31]. Je imunskim barvanjem reakcije so bile ocenjene z barvanjem intenzitete (0 ni madež, 1, šibka; 2, zmerna, 3, močna) in odstotek obarvanih epitelijskih celic (0, < 5%, 1, 5 do 25%, 2, od 26 do 50%, 3, 51-75% in 4, > 75%). Odstotek pozitivnost epitelijskih celic in barvanja intenzivnosti so nato pomnoži za ustvarjanje rezultat radioinkorporacijo (IS) za vsak primer posebej. Osebki so rescored če ne bi bilo razlike v IS med patologi, dokler ni doseženo soglasje. razdelili smo vzorce v dve skupini, ki temelji na rezultatih imunskim barvanjem v tkivih: nizka ekspresije (IS < 4) in visoka ekspresija (IS ≥ 4). Ta sistem ocenjevanja za claudin-4 je bil uporabljen v prejšnjih študijah [32].
Statistična analiza
metaanalizi je bila izvedena za potrditev vloge claudin-4 pri raku želodca. Preiskali smo slovenske literature za ustrezne študije, objavljene pred 1. junija 2013, z PubMed bazo podatkov z naslednjimi besedami: "želodec neoplazma" in "claudin-4" v poglavjih medicinskih, za katere (MeSH). Navedbe v pridobljenih izdelkih so dodatno pregledani za prejšnje prvotne študije. Merila za vključitev so bili bolniki z rakom želodca, vključno z prognostičnih primerjavo med visoko in nizko izražanje claudin-4. Ustrezne avtorji smo kontaktirali za pridobitev manjkajočih podatkov, in nekatere študije so bili izključeni, če Pomemben podatek je še vedno pogrešanih po večkratnim zahtevam.
Za količinske agregacije rezultatov preživetja, opazovano pričakovanega (OE) statistika in variance združimo, da dobimo efektivna vrednost. Vrednosti O-E in variance so bili ocenjeni na podlagi razpoložljivih podatkov z uporabo metode, ki jih Tierney et al
poročali. [33]. Če študija pod pogojem, razmerje ogroženosti (HR), so bile vrednosti in variance O-E ocenjujejo na podlagi tega. Če študija ni zagotovila HR, ampak poročajo podatke v obliki krivulje preživetja, so bile stopnje preživetja ekstrahirajo pri nekaterih določenem času rekonstrukcije ocenjeni VP in njegovo varianco.
Smo uporabili test hi-kvadrat, da oceni razmerje med claudin-4 izražanja in različnih clinicopathological parametrov. Analiza preživetja je bila izvedena po metodi Kaplan-Meier, in smo analizirali razlike med skupinami z uporabo testa log-rang. Cox regresije večvariantna model je bil uporabljen v korakih sprednjem način za odkrivanje neodvisne predvidevanja preživetja. Two-tailed P
-values ​​manj kot 0,05 so menili, da kažejo na statistično pomemben rezultat. Vse statistične analize so bile izvedene s pomočjo SPSS programske opreme (različica 17.0, SPSS za Windows, Chicago, IL, ZDA). In RevMan 5.2 software analiza (Na Cochrane Collaboration)
Rezultati
Claudin-4 imunskim barvanjem prišlo v pretežno membranskih vzorec z nekaj vzorcev prikazuje nizko raven citoplazemske barvanjem. Le 15,9% (7/44) normalne želodčne sluznice razstavljena visoko raven izražanja claudin-4. V nasprotju s tem, 90,5% (19/21) od intestinalno metaplazijo poškodb in 95,2% (20/21) želodca epitelijskih displazijo poškodb razstavljena visoko raven izražanja claudin-4. Želodca vzorcih karcinoma raziskanih, 53,2% (175/329) primerov je pokazala visoko claudin-4 izraz (slika 1). Slika 1 Claudin-4 imunskim barvanjem. (A) Normal želodca muscoma, ne pušča madežev; (B) črevesna metaplazija, visoka ekspresija; (C) zmerno razlikuje dobro diferenciranega raka želodca, visoko izražanja; (D) slabo diferencirano želodčni rak, ne pušča madežev. Povečava × 200.
ravni ekspresije claudin-4 je bila značilno povezana z diferenciacijo tumorja (P
< 0,001), spol (P
= 0,003), starost (P
= 0,025) in lokaliziranje tumorja (P
= 0,033). Po mikroskopskem pregledu vzorca rasti tumorja, je bilo 76 primerov razvrščena kot vrsto širi in 172 primerov kot infiltracijski tipa, medtem ko je bilo 81 primerov ugotovljeno, da je vmesni tip. Nivo izražanja claudin-4 smo prav tako močno povezana z vzorcem rast tumorja (P
< 0,001). Visoka ekspresija claudin-4 opazili pri 69,7% tipa širi in 72,8% vmesne vrste raka želodca, ker le 36,6% od infiltracijski tipa razstavljena visoka ekspresija. Vendar naše ugotovitve niso odkrile pomembno povezavo med izražanjem claudin-4 in tumorja velikost, globina invazije, bezgavk metastaze, limfno invazije, in stopnjo tumorja (slika 2, tabela 2). Slika 2 Podajanje claudin-4 v normalnem želodčne sluznice, intestinalno metaplazijo, displazije in raka (vključno širi, vmesnih in infiltracijsko vrste).
Tabela 2 Statistični rezultati odnosov med claudin-4 izražanja in različnih clinicopathologic značilnosti
Spremenljivo

Skupaj bolnikov (%)
Bolniki z nizkim claudin-4 izražanja (%)

Bolniki z visokim claudin-4expression (%)
P- vrednost
329
154 (46,8)
175 (53,2)
starost ob operaciji , y
0.025
≤ 60
192
100 (52,1)
92 (47,9)
> 60
137
54 (39,4)
83 (60,6)
Spol
0.003
Moški
238
99 (41,6)
139 (58,4)
Ženski
91
55 (60,4)
36 (39,6)
patofiziološke funkcije
velikost tumorja (cm)
0,055
≤ 5
199
102 (51,3)
97 (48,7)
> 5
130
52 (40,0)
78 (60,0)
tumor lokacijo
0,033
Zgornji
31
9 (29,0)
22 (71,0)
Srednja
53
31 (58,5)
22 (41,5)
Spodnja
245
114 (46.5)
131 (53,5)
histološki tip
< 0,001
diferencirana (WD, MD)
101
24 (23,8)
77 (76,2)
Raznovrstna (PD, UD)
228
130 (57,0)
98 (43,0)
vzorec rasti
< 0,001
Širjenje
76
23 (30,3 )
53 (69,7)
Vmesna
81
22 (27,2)
59 (72,8)
infiltracijsko
172
109 (63,4)
63 ( 36,6)
T faza
0,147
T1 /2
96
51 (53,1)
45 (46,9)
T3 /4
233
103 ( 44.2)
130 (55,8)
limfnega vozla metastaze
0.905
Negative
101
48 (47,5)
53 (52,5)
Pozitivni
228
106 (46,5)
122 (53,5)
Limfna invazija
0,898
Negative
248
117 (47,2)
131 (52,8)
Pozitivno
81
37 (45,7)
44 (54,3)
fazi tumor
0.589
IA, IB
63
33 (52,4)
30 (47,6)
IIA, IIB
86
38 (44,2)
48 (55,8)
IIIA, IIIB, IIIC
180
83 (46,1)
97 (53,9)
WD
, dobro razlikuje-; MD
, zmerno razlikuje; PD
, slabo diferenciran, UD
, nediferencirani.
Skupaj 19 študijah so najprej identificirati. Štirinajst študije so bili izključeni, ker ni vključeval napovedno primerjavo med visoko in nizko izražanje claudin-4. Ena nadaljnje študije je bil izključen, ker je bil kritičen manjkajo informacije [14]. Le ena študija, izvedena na napovedni primerjave, ki temelji na vzročno-specifičnih preživetje (CSS) [13], tako da je bil izključen in smo celokupno preživetje (OS) primarno končno točko našega meta-analizo. Tri študije izpolnjevali merila za vključitev in so bili vključeni v končni analizi [15, 19, 34]. Skupna analiza je pokazala, da je bila OS bolnikov z visokim claudin-4 boljši kot pri tistih z nizko claudin-4 (slika 3). Slika 3 Gozdna parcela povezave med celokupnega preživetja in izražanje claudin-4. O-E, opaziti je bilo pričakovano.
Po univariantne analizi preživetja, claudin izraz beljakovine, ki niso bila povezana s CSS bolnikov (P
= 0,637) in OS (P
= 0,469). Stratificiran preživetje podrazred analize so bile izvedene za T in statusa N, limfno invazije, in stopnjo tumorja in ni napovedni razlike je bilo ugotovljeno (Dodatne datoteke 1: Slika S1). V primerjavi z CSS, le faza TNM (P
< 0,001) in limfatičnega invazija (P
< 0,001) so pomembni napovedni dejavniki. Po Cox multivariatne analize, je samo faza TNM pomemben prognostični dejavnik (P
< 0,001). Ne preživetje ugotovili razlik med tremi vrstami vzorca rasti tumorja (P
= 0,069, slika 4A). Dodatne stratificiran analiza je pokazala, ni pomembno prognostično razlike med bolniki, ki so razstavljeni visoke v primerjavi z nizko izražanje claudin-4 v širitev in raka želodca infiltracijsko tipa. Vendar pa je v vmesnem rasti tip vzorec raka želodca, je prognoza za bolnike, ki kažejo nizko raven izražanja claudin-4 je bil bistveno boljši v primerjavi s tistimi z visoko stopnjo izražanja (P
= 0,023, slika 4B). Ta rezultat je potrdil tudi multivariatne analize Cox (P
= 0,037). Petletno rak-specifična stopnja preživetja pri bolnikih z nizko claudin-4 stopnjah izražanja pri raku vmesni tipa želodca je bila 76,4%, kar je podobno kot vse želodcu raka širi tipa (64,5%). Naše ugotovitve pokazale, da je petletni stopnja CSS pacientom visoko raven izražanja claudin-4 pri raku vmesni tipa želodca 46,6%, kar je podobno kot v želodcu raka infiltracijsko tipa (50,7%) (slika 4c). Z barvanjem claudin-4 v vmesnem tipa, smo prekvalificiralo nizko izražanje claudin-4 je treba razširiti vrsto in visoko izražanje claudin-4 v infiltracijski vrsti in sestavi dve nove podskupine. Tam je bila velika razlika v napovedi teh dveh novih podskupin (P
= 0,003, slika 4D). Po analizi preživetja podrazred glede na status T, status N, limfno invazije in stopnjo tumorja porazdeli, smo ugotovili, da so prognostične razlike dveh novih podskupin pomembna v PT3 /4, LN (+), faza III, limfna invazija (-) ( Dodatna datoteka 2: Slika S2). V multivariatne analize, je bil roman uvrstitev pomemben prognostični dejavnik (P
= 0,007). Slika 4 Kaplan-Meier krivulje preživetja. (A) Primerjava preživetja tri vrste vzorcu rast tumorja; (B) Primerjava preživetja pri bolnikih z nizkimi in visokimi stopnjami izraženosti claudin-4 v vmesni tip vzorec rasti raka želodca; krivulji preživetja (C) Kaplan-Meier za rastoče tipa, majhnim izražanjem claudin-4 v vmesnem tipa, visokih stopnjah izražanja v claudin-4 v vmesnem tipa, in želodčnih rak infiltracijsko tipa. (D) Primerjava preživetja v dveh novih podskupin.
Razprava
The claudin družine proteinov igra pomembno vlogo pri vzdrževanju funkcije TJ, in stopnje izraženosti pogosto kažejo vzorec tkiva specifične. V zadnjem času se je izvedlo kopičijo številne študije pokazale, zunajmaternično ali odklonske izražanje claudins v mnogih vrstah tumorjev [25, 32, 35-37]. Med claudin podtipov, se izraz claudin-4 pogosto spreminjajo v različnih tumorskih tkiv. Claudin-4 je integralni membranski protein, ki spada v družino claudin. Ta protein je del TJS, in je ključnega pomena za tesnjenje celične listov in nadzor paracelični ionskega toka [10].
Razmeroma malo študije preučila raven izražanja claudin-4 v predhodnikov lezij. Cunningham et al
. [38] poroča o 15% nivoja izražanja claudin-4 v normalnem želodcu, ker je tako intestinalno metaplazijo in displazija izraz za claudin-4 je dosegel 100%. Matsuda et al
. [36] tudi poročali, da je bil claudin-4 odkrili v epitela intestinalno metaplazijo, vendar ne v normalnem epitela. Naši barvanje rezultati predhodnikov vzorcev lezij je bilo to v skladu s temi študijami. Visoka stopnja izraz claudin-4 v normalnem želodčne sluznice zelo nizka (le 15,9%), medtem ko intestinalno metaplazijo lezije in želodčnih epitelijskih displazije lezije so pokazali visok nivo ekspresije blizu 100%. Ker je CLDN-4
izražena na visoki ravni v običajnem tankega in debelega črevesa [11], ki je večje izražanje v intestinalno metaplazijo zlahka razume. Vendar pa je razlika izraz claudin-4 v normalno sluznico in celice kažejo displazije ostaja nejasna. Primarne morfološke značilnosti epitela displazije so celični atipičnosti, nenormalno diferenciacije in neorganizirano sluznice arhitekture; Te spremembe so lahko povezana s povišano claudin-4 izražanja. treba nadalje pojasniti posebne temeljne mehanizme. Vzeta skupaj, naši rezultati kažejo, da bi claudin-4 potencialno služi kot molekulskega označevalca intestinalno metaplazijo in displazija v želodčni sluznici.
V tej študiji smo ugotovili, da je zmanjšala izražanje claudin-4 je značilno povezana s histološko diferenciacije rak želodca. Upoštevati različna skupina razstavljen višjo stopnjo ekspresije claudin-4 v primerjavi z nediferencirano skupino. Lee et al
. [18] so poročali, da zmanjšano izražanje claudin-4 korelaciji z motnjo žleznega strukture in izgubo diferenciacije, ki je v soglasju z našimi rezultati.
Vlogo claudin-4 za prognozo ostaja sporna. Resnicket al
. [13] so poročali, da je povečana claudin-4 izraz slab napovedni dejavnik za CSS pri 146 bolnikih, in Soini et al
. [14] predlagala, da claudin-4 ni povezovala z OS. Vendar pa rezultati meta-analizi te študije kažejo, da je OS bolnikov z visokim claudin-4 boljša kot pri bolnikih z nizko claudin-4. Analiza rezultatov preživetje temelji na bolnikov v naši ustanovi je pokazala, da claudin-4 ni bila povezana s CSS ali OS, ki je bil podoben rezultatov Soini et al.
, vendar se razlikuje od drugih študijah.
Nekatere prejšnje študije so predlagali, da Povecanje nekaterih claudins lahko prispeva k novotvorb, ki jih neposredno spremembo funkcije TJ [39]. Čezmerno claudin-3 in 4, lahko privede do povečanja invazije, gibljivosti in tumorskih celic preživetja [25]. Nasprotno pri raku trebušne slinavke, čezmernim claudin-4 je bila povezana z bistveno zmanjšano invazivnosti tako in vitro
in vivo
[40]. Čeprav je naša raziskava zajema skoraj največje število primerov Trenutno napovedni vlogo claudin-4 raka želodca ostaja nejasen (P
= 0,637). Možno je, da različne populacije in različnih okoljih prispevajo k teh različnih rezultatov. Nadaljnje študije, vključno z večjim številom vzorcev je utemeljena.
Histološki vzorci rasti so pomembni parametri za oceno biološke obnašanja raka želodca. Na podlagi vzorcev rasti in invazivnosti, Ming [41] poročajo dve vrsti raka želodca, razpiranje in infiltracijsko type.The japonski želodca Cancer Association razdeljen raka želodca v tri skupine, ki temeljijo na tumorske infiltracije (INF), rast v okoliško tkivo: v INFA, tumorske prikaže širi rasti z izrazito mejo iz okoliškega tkiva; V INFb, tumor kaže vmesno vzorec med Infa in INFc; V INFc, tumor prikaže infiltracijsko rast brez izrazito meji z okoliško tkivo [42]. To končno vrsta je bližje naši klinični praksi, pri kateri obstaja vmesna tipa in ga je težko klasificirati (slika 5). V naši rezultati, so bile razlike v preživetju med tremi vrstami, toda niso pomembne (p
= 0,069). Stopnje preživetja pri bolnikih z vmesne vrste so med razširitvijo in infiltracijsko vrste. Zanimivo je, da slojevite analizo smo ugotovili, da je bil visok claudin-4 izraz povezano s slabo prognozo v vmesnem vzorcu rasti (P ​​
= 0,023). Stopnja preživetja Petletno z nizko ekspresijo claudin-4 v vmesnem tipa (76,4%) je bila podobna vrsti razširitev, (64,5%), medtem ko je skupina z visoko ekspresijo claudin-4 (46,6%) bližje infiltracijsko tip (50,7%). Tako bi lahko potencialno razvrsti bolnikov vmesni tipa po obarvanja claudin-4. prerazporedi smo bolnike z nizko izražanje claudin-4 v vmesnem skupine kot z vrsto širi, in bolnikom z visoko ekspresijo claudin-4, ki ima infiltracijsko vrsto tumorja. Tako univariatne in multivariatne analize so potrdili, da so bile razlike v preživetju med tema dvema podskupin. Po analizi stratificirana podrazrede preživetja, smo ugotovili, da so prognostični razlike v dveh novih podskupin pomembnejša v PT3 /4 LN (+), faza III, limfna invazija (-). Čeprav ni bilo bistvene razlike v drugih podrazrede, določen trend še vedno obstaja in menimo, da so negativni rezultati statistične analize zaradi relativno majhnega vzorca. Tako lahko izraz claudin-4 potencialno uporabimo kot osnovo za nadaljnje prepoznavanje želodčnih raka vmesne tipa. Slika 5 Hematoxylin-eozinom barvanje. Trije različni vzorci rasti raka želodca: (A) širi tipa; (B) vmesne vrste; (C) infiltracijsko tipa. Povečava × 100.
biološke vloge claudin-4 raka želodca ostaja nejasna. Ugotovljeno je bilo že poročali, da je CLDN18
posebej izražen v normalnem želodčne sluznice, vendar ne CLDN4
[11, 22]. Claudin-4 je povečana pri želodčnih adenokarcinomov, in povečana claudin-4 izraz je bolj pogosto videti v črevesju tipa v nasprotju z razpršeno tipa tumorje [13, 17]. Vendar pa je claudin-18 navzdol reguliranih na raka želodca črevesnih tipa [22]. Ti rezultati kažejo, da so vrednosti distribucije in izražanja claudin proteinov razlikujejo v različnih celicah in tkivih telesa [43]. Ektopična ekspresija claudin je lahko povezan z napredovanje tumorja. Nadaljnje raziskave so zahtevani za pojasnitev funkcijo claudin-4 v napredovanje raka želodca.
Sklepi
Dokazali smo uravnavanjem claudin-4 v intestinalno metaplazijo in želodca epitela displazije, kar kaže na njegovo potencialno uporabnost kot biomarker v želodčne poškodbe adenokarcinom predhodnikov. Izražanje claudin-4 ni bila povezana s preživetjem, vendar pa je bila povezana s slabim histološko diferenciacije in infiltracijsko vzorcev rasti tumorja. Poleg tega je ta študija je pokazala, da bi se lahko uporabili izraz claudin-4 kot podlaga za nadaljnjo opredelitev želodčne raka vmesne vrste.
Ugotavlja
Jin-Liang Zhu, Peng Gao prav tako prispevali k temu delu.
Kratice
AEC:
3 amino-9-etil karbazola
AJCC:
Skupni odbor ameriške raka

CLDN:
Claudin gena
CSS:
povzroči specifično preživetje
FFPE:
formalin -fixed in parafin vgrajeni
HR:
razmerje ogroženosti
INF:
tumorja infiltracije

IS:
ocena radioinkorporacijo
MeSH:
medicinske postavk, ki so predmet
MMP:
matrix metalo
OS:
celokupno preživetje
TJ:
tesen spoj
TNM.
tumor-node-metastaze
deklaracij
Potrditve
Zahvaljujemo oddelek za kirurške onkologije prve Hospital China Medical University za zagotavljanje človeškega želodca, tkivo vzorci. Prav tako se zahvaljujem College of China Medical University za tehnično pomoč pri poskusih. To delo je podprl National Science Foundation Kitajske (št 30972879 št 81201888 in številka 81172370) in program za šolstvo Department of provinci Liaoning (L2011137).
Electronic dodatnega materiala
12957_2013_1360_MOESM1_ESM.tiff Dodatna datoteka 1: Slika S1: Podrazred analizo preživetja glede na status T, status N, limfno invazije in stopnjo tumorja stratificiran glede obarvanja claudin-4. Primerjava preživetju med bolniki z nizko stopnjo izraženosti ravni claudin-4 in visoko izražanja v PT1-PT2 (A), PT3-PT4 (B), LN (-) (C), LN (+) (D), stopnji I (E), stopnja II (F), faza III (G), limfatičnega invazija (-) (H), in limfatičnega invazija (+) (I). (TIFF 678 KB) 12957_2013_1360_MOESM2_ESM.tiff Dodatna datoteka 2: Slika S2: analiza podrazred preživetje po statusu T, status N, limfno invazije in stopnjo tumorja razvrščeni v razrede po dveh novih podskupin. A-B. Primerjava preživetja med infiltracijski + vmesno (H) vs. širi + intermediat (L) v pT1- PT2 (A), PT3-PT4 (B), LN (-) (C), LN (+) (D), stopnja I (E), stopnja II (F), stopnja III (G), limfatičnega invazija (-) (H), in limfatičnega invazija (+) (I). Vsi avtorji prebrali in potrdil končni rokopis.

• Mehanizem (i) delovanja, na katerem temelji gastroprotektivnih učinek etilacetatnega frakcije, dobljene iz surovega metanolne pušča ekstrakt mehanizma calabura
• Laparoskopija podprto v primerjavi z odprtim D2 radikalno želodca za napredovalega raka želodca brez serozne invazija: nadzorna primer study