Klinikopatológiai jelentősége claudin-4 gyomorrák

Klinikopatológiai jelentősége claudin-4 gyomor karcinóma
Abstract
alapon
namika claudin fehérjék számoltak be különféle rákok. Korábbi tanulmányok már kimutatták, hogy a túlzott mértékű expressziója claudin elősegítheti tumorigenezis és metasztázis útján fokozott invázió és a túlélés a tumorsejtek. Azonban prognosztikai claudin-4 gyomorrákban tisztázatlan marad. Katalógusa Módszerek katalógusa immunhisztokémiai elemzéséhez használt kifejezés a claudin-4 329 klinikai gyomorrák mintákat és 44 normál gyomor minták 21 intestinalis metaplasia mintákat, és 21 szomszédos prekurzor elváltozások diszplázia mintákat. Statisztikai analízis módszert alkalmaztunk közti összefüggés claudin-4 expresszió és a különböző klinikopatológiai paraméterek. Egyváltozós és többváltozós elemzéseket végeztünk, illetve felismerni a független előrejelzője a túlélésre. Katalógusa Eredmények katalógusa claudin-4 expresszió volt jelen csak 7 (15.9%) normális gyomor-mintákban, de kifejezése claudin-4 a bél metaplázia léziók és dysplasia elváltozások volt 90,5% és 95,2% volt. A kifejezés a claudin-4 szignifikánsan összefüggött a szövettani differenciálás (P katalógusa < 0,001) és a tumor növekedési minták (P katalógusa < 0,001), de nem jár a beteg túlélését. Ugyanakkor köztes típusú festés claudin-4 mutatott tendencia összefüggést a betegek túlélése (P katalógusa = 0,023). Az ötéves túlélési arány alacsony kifejeződése claudin-4 köztes típus (76,4%) hasonló volt a bővülő típus (64,5%), míg a magas expressziós csoportban (46,6%) volt, közelebb infiltratív típus (50,7%).
Következtetések katalógusa Az eredményeket ebben a vizsgálatban igazolni claudin-4 namika gyomorrákban és prekurzor elváltozások. Az expressziós claudin-4 szolgálhat alapul azonosítására gyomorrák a köztes típusú.
Kulcsszavak
gyomor karcinóma claudin-4 tight junction alapon
gyomorrák egyik leggyakoribb rosszindulatú daganatok, és körülbelül 738.000 haláleset miatt gyomorrák 2008 világszerte. Több mint 70% -a új esetek és halálesetek a fejlődő országokban, különösen a kelet-ázsiai [1]. A gyomorrák általában érteni, hogy dolgozzon ki egy többlépcsős progressziót a krónikus gyomorhurut, sorvadásos gyomorhurut, intestinalis metaplasia, dysplasia, és végül a rák [2]. A folyamat során, a veszteség sejt polaritásának és zavar a sejt-sejt csomópontok gyakran figyelhető meg, és ez fontos szerepet játszik a rákos progressziójában.
Tight junction (TJs) kritikusak az fenntartásában normális szerkezete és élettani funkciója a hám és endothelium a [3, 4]. TJs nem csak arra szolgálnak, mint fizikai akadálya, hogy megakadályozzák oldott anyagokat és a vizet a tompított szabadon a paracelluláris közötti térben epiteliális és endoteliális sejt lapok, hanem a kritikus szerepet játszanak fenntartásában sejt polaritásának és jelátviteli [3, 5, 6]. A daganatsejtek azonban gyakran abnormális TJ funkció [7]. Katalógusa claudinok tagjai egy nagy család transzmembrán fehérjék, amelyek közül a lényeges komponensei TJs és claudin-namika potenciálisan vezet strukturális és funkcionális károsodása TJs [ ,,,0],8]. Jelenleg összesen 24 klaudin gént azonosítottak emlősökben, és gyakran mutatnak szövet-specifikus expressziós mintát [9]. A közelmúltban számos vizsgálat bizonyította a namika claudinok számos emberi rákos megbetegedések [10, 11]. Tudomásunk expresszióját claudin-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 18 és 23 számoltak be gyomor rák [12-23]. A különböző claudin fehérjék kapcsolatos gyomorrák, a funkció a claudin-4 nem volt következetes. Például, Jung és mtsai katalógusa. [15] és Ohtani és mtsai katalógusa. [19] megállapította, hogy a kifejezés a claudin-4 szignifikánsan korrelált a kedvező szenvedő betegek túlélési gyomorrák 72 és 124 esetben volt. Azonban Resnick és mtsai katalógusa. [13] számolt be, hogy a mérsékelt-erős claudin-4 festés gyomorrák mutatott szignifikáns összefüggést a rossz túlélési 146 esetben. Soiniet al
. [14] megállapította, nincs egyértelmű összefüggés a claudin-4 expresszió és a beteg prognózisa 118 esetben. Érdekes továbbá, a kifejezés a claudin-4 kimutatták, hogy szerepet játszanak a meghatározó mátrix metalloproteináz (MMP) aktivitás, jelezve, hogy a claudin-4 volna közvetített invázió aktiválásán keresztül MMP-k [24, 25]. Ezenkívül a korábbi vizsgálatok szerint a claudin-4 is helye lehet, mint a rák kezelésére [26-28]. Így további vizsgálatok szükségesek, hogy tisztázza ezeket ellentmondásos eredmények és a valós függvények claudin-4. Ebben a tanulmányban arra törekedtünk, hogy azonosítsa a klinikopatológiai egyesületek és prognosztikus claudin-4 expresszió gyomorrákban. Katalógusa Módszerek katalógusa Betegek és szövetminták
Ebben a vizsgálatban a szövetminták, összesen 329 beteg gyomorrák kaptuk 1998 és 2004 között a Department of Surgical Oncology, az első kórház kínai Orvostudományi Egyetem. Minden betegnél kuratív radikális gastrectomián standard nyirokcsomók. A kórszövettani diagnózis 21 intestinalis metaplasia, 21 dysplasia, 44 mikroszkóppal normál gyomornyálkahártya, és 329 gyomor adenokarcinóma mintát a 329 betegen elvégzett két független patológusok. Kaptunk írásos beleegyezését minden beteg, és a vizsgálat által jóváhagyott etikai bizottság a Kínai Orvostudományi Egyetem. Egyik beteg kapott kemoterápia vagy radioterápia, mielőtt a műtéti eljárás. A részletes posztoperatív patológiai diagnózis jelentéseket kapunk, és benne nem, életkor, a daganat helyét, méretét, a differenciálás állapotát, növekedési mintát, és a tumor-node-metasztázis (TNM) szakaszban. A kritériumok a TNM besorolás a gyomorrák összhangban voltak a 7. 2010 American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging kézikönyv [29]. A kritérium a kórszövettani osztályozása differenciálás összhangban 2000 Egészségügyi Világszervezet besorolása gyomorrák [30]. A kritérium a minta a tumor növekedésének összhangban volt a japán osztályozása gyomor karcinóma, 3. angol kiadás. Minden beteg jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza betegmintát álló 238 férfi és 91 nő betegek átlagos életkora 57 év volt (tartomány 26-81 év). Minden beteget révén nyomon követik telefonos érdeklődés, illetve kérdőíves, valamint a követ idő mozgott 1-136 hónap volt (medián 56 hónap) .table 1 klinikai és jellemzői 329 beteg gyomorrák katalógusa Változó Matton érték
életkor sebészet, y katalógusa átlagos katalógusa 57,0 katalógusa tartomány katalógusa 26-81 katalógusa nem, szám katalógusa Férfi katalógusa 238 fiatal női katalógusa 91
daganat mérete, cm katalógusa átlagos katalógusa 5.0 katalógusa tartomány katalógusa 1.0, 15.0 katalógusa tumor helyét, számát katalógusa Felső katalógusa 31 katalógusa Közel katalógusa 53
Alsó katalógusa 245 katalógusa differenciálás állapot, számos
jól differenciált katalógusa 47 katalógusa Közepesen differenciált katalógusa 54 katalógusa rosszul differenciált katalógusa 218 katalógusa differenciálatlan
10
növekedés minta száma katalógusa bővítése katalógusa 76 katalógusa Intermediate katalógusa 81 katalógusa infiltratív katalógusa 172 katalógusa daganat (T) szakaszban száma katalógusa T1 katalógusa 44
T2 katalógusa 52 katalógusa T3 katalógusa 164 katalógusa T4 katalógusa 69 katalógusa Node (N) szakaszban száma katalógusa N0 katalógusa 100 katalógusa N1 katalógusa 39
N2 katalógusa 76 katalógusa N3 katalógusa 114 katalógusa nyirokér invázió, több
Negatív katalógusa 248 katalógusa Pozitív katalógusa 81 katalógusa tumorstádium száma katalógusa IA, IB katalógusa 63
IIA, IIB
86 katalógusa IIIA, IIIB IIIC
180 katalógusa népmozgalmi statisztikák száma
Alive katalógusa 152 katalógusa Dead összes ok
177 katalógusa Holt, gyomorrák katalógusa 143 katalógusa Holt, független katalógusa 22 katalógusa elérhető információ katalógusa 12 katalógusa immunhisztokémiai
formalin-fixált és paraffinba ágyazott (FFPE) szöveti blokkok vágva 5 mm vastag szakaszok, majd paraffint xilollal és rehydráltuk felhasználásával végzett sorozat etanolt. A metszeteket inkubáltuk forrásban lévő citromsav pufferben (pH = 6,0) az antigén-visszanyerés a gőz kukta. A metszeteket egy éjszakán át inkubáltuk 4 ° C-on, az alábbi primer antitestekkel: anti-claudin-4 monoklonális ellenanyag, 1: 100 hígítás, klón 3E2C1, Zymed Laboratories Inc., CA, Amerikai Egyesült Államok. Immunhisztokémiai festést végeztünk a MaxVision TMHRP-Polymer anti-egér /nyúl IHC Kit (Fuzhou Maixin, Kína) és 3-amino-9-etil-karbazolt (AEC), mint az enzim szubsztrát. A metszeteket ezután enyhén kontrasztfestést hematoxilinnel. Pozitív kontrollt vastagbél-nyálkahártya és a mintákat, amelyekben a primer antitest helyett nem-reaktív antitestek szolgáltak negatív kontrollként.
Immunfestést eredményeket értelmezni függetlenül két patológusok egy félkvantitatív pontozási rendszert [31]. Az immunfestés reakciókat értékeltük festődés intenzitása (0, nincs folt; 1, gyenge; 2, mérsékelt, 3, erős) és a százalékos megfestett epiteliális sejteket (0, < 5% 1, 5-25%, 2, 26-50%, 3, 51-75%, és a 4., > 75%). A százalékos pozitivitás hámsejtek és festés intenzitása ezután megszorozzuk, hogy létrehoz a immunreaktivitást pontszám (IS) minden egyes esetben. A mintákat újrapontozandó ha ellentmondásokat a kettő között patológusok, amíg konszenzus született. Osztottuk a mintákat két csoportra eredményei alapján a immunfestés a szövetek: alacsony expressziót (IS < 4) és a magas expressziót (IS ≥ 4). Ez az értékelési rendszer a claudin-4 óta használják a korábbi tanulmányok [32]. Katalógusa Statisztikai analízis katalógusa meta-analízist végeztünk, hogy igazoljuk a szerepe a claudin-4 gyomorrákban. Kerestünk az angol irodalom idevágó vizsgálatok előtt megjelent június 1, 2013, a PubMed adatbázisban az alábbi feltételekkel: "gyomor daganat" és "claudin-4 'orvosi tárgyszavak (mesh). Irodalom a lekérdezett cikkek tovább vizsgáljuk korábbi eredeti tanulmányokat. A bevonási kritériumok voltak gyomorrákos betegeknél, beleértve a prognosztikai összehasonlítása a magas és alacsony kifejeződése claudin-4. A megfelelő szerzők vették fel a kapcsolatot, hogy megszerzi a hiányzó információkat, és egyes tanulmányok kizárták a kritikus Hiányzó információk ismételt kérések.
A kvantitatív aggregációs túlélési eredmények, a megfigyelt várakozásoknál (OE) statisztikai és variancia egyesítjük, így a tényleges érték. Az O-E értékek és szórások voltak a rendelkezésre álló adatokból módszerek segítségével számolt Tierney és munkatársai katalógusa. [33]. Ha a vizsgálat előírt hazárd (HR), az O-E értékek és szórások alapján becsültük, hogy. Ha a vizsgálat nem ad HR hanem az adatok formájában a túlélési görbe, a túlélési arány nyerték bizonyos meghatározott időpontokban rekonstruálni becsült HR és szórásnégyzete. Katalógusa használtuk chi-négyzet próba, hogy értékelje a közötti kapcsolat claudin-4 expresszió és a különböző klinikopatológiai paraméterek. A túlélés elemzéséhez a Kaplan-Meier-módszerrel, és a csoportok közötti különbségek elemeztük a log-rank teszt. Cox-féle regressziós multivariáns modellt alkalmaztunk lépésenként előre módon, hogy észleli a független prediktorai túlélésre. Kétfarkú P katalógusa -értékei 0,05-nél kisebb tekintettük statisztikailag szignifikáns eredményt. Minden statisztikai analízist az SPSS szoftverrel (version 17.0; SPSS for Windows, Chicago, IL, USA) és RevMan 5,2 elemző szoftver (The Cochrane Collaboration). Katalógusa Eredmények katalógusa claudin-4 immunfestés történt túlnyomórészt hártyás minta , néhány mintát megjelenítő alacsony citoplazmatikus festődés. Csak 15,9% (7/44) normál gyomornyálkahártya mutatott magas expressziós szintet a claudin-4. Ezzel szemben a 90,5% (19/21) az intesztinális metaplázia elváltozásokat és 95,2% (20/21), a gyomornyálkahártya diszplázia elváltozások mutatott magas expressziós szintet a claudin-4. A gyomor karcinóma mintákat vizsgáltuk, 53,2% (175/329) az esetek igazolták magas claudin-4 expresszió (1. ábra). 1. ábra A claudin-4 immunfestést. (A) Normál gyomor muscoma, nem festés; (B) intestinalis metaplasia, magas expressziós; (C) mérsékelten differenciált jól differenciált gyomorrákban, magas expressziós; (D) rosszul differenciált gyomorrák, nincs festés. * Nagyítás 200. katalógusa expressziós szintjét claudin-4 szignifikáns korrelációt mutatott a tumor differenciálás (P katalógusa < 0,001), a nem (P = 0,003 katalógusa), életkor (P katalógusa = 0,025) és tumor helye (P katalógusa = 0,033). Mikroszkópos vizsgálat szerint a tumor növekedési minta, 76 esetben sorolták a táguló típusa és 172 esetekben, mint a infiltratív típusú, míg a 81 esetet határoztuk meg, hogy a közbenső típusát. Az expressziós szintje claudin-4-et is szignifikáns korrelációt mutatott a tumor növekedési ütem (P katalógusa < 0,001). Nagy kifejezése claudin-4 volt megfigyelhető 69,7% -a széthúzása és 72,8% a köztes típusú gyomorrák, míg csupán 36,6% -a az infiltratív típus mutatott magas kifejezést. Ugyanakkor vizsgálataink nem mutattak szignifikáns összefüggést a kifejezés a claudin-4 és a tumor mérete, mélysége invázió, nyirokcsomó áttét, nyirokér invázió, és a tumor stádium (2. ábra, 2. táblázat). 2. ábra Expression claudin-4 normál gyomornyálkahártya, intestinalis metaplasia, dysplasia és a rák (beleértve a bővülő, közbenső és infiltratív típus). katalógusa 2. táblázat statisztikai eredményei közötti összefüggések claudin-4 expresszió és a különböző klinikai és patológiai jellemzői
Változó Matton betegek száma (%) Matton betegek alacsony claudin-4 expresszió (%)
a betegek nagy claudin-4expression (%) Matton P- érték Matton 329 katalógusa 154 (46,8) hotelben 175 (53,2) hotelben életkor sebészet , y
0,025 katalógusa ≤ 60 katalógusa 192 katalógusa 100 (52,1) hotelben 92 (47,9) hotelben > 60
137 katalógusa 54 (39,4) hotelben 83 (60,6) hotelben nemek katalógusa 0.003 katalógusa Férfi katalógusa 238 katalógusa 99 (41,6) hotelben 139 (58,4)
női katalógusa 91 katalógusa 55 (60,4) hotelben 36 (39,6) hotelben kórélettani jellemzői katalógusa daganat mérete (cm) hotelben 0,055 katalógusa ≤ 5 katalógusa 199 katalógusa 102 (51,3) hotelben 97 (48,7) hotelben > 5 katalógusa 130 katalógusa 52 (40,0) hotelben 78 (60,0) hotelben tumor helyét katalógusa 0,033 katalógusa Felső
31 katalógusa 9 (29.0) hotelben 22 (71,0) hotelben Közel katalógusa 53 katalógusa 31 (58,5) hotelben 22 (41,5) hotelben Alsó katalógusa 245 katalógusa 114 (46,5) hotelben 131 (53,5) hotelben szövettani típus katalógusa < 0,001 katalógusa differenciált (WD, MD) hotelben 101 katalógusa 24 (23,8) hotelben 77 (76,2)
Háztartás (PD, UD) hotelben 228 katalógusa 130 (57,0) hotelben 98 (43,0) hotelben növekedési mintát katalógusa < 0,001 katalógusa Bővülő katalógusa 76 katalógusa 23 (30.3 ) hotelben 53 (69,7) hotelben Intermediate
81 katalógusa 22 (27,2) hotelben 59 (72,8) hotelben infiltratív katalógusa 172 katalógusa 109 (63,4) hotelben 63 ( 36.6) hotelben T fázisban katalógusa 0.147 katalógusa T1 /2

• Mechanizmus (ok) a cselekvés alapjául szolgáló gasztroprotektív hatását etil-acetátos frakciót nyert nyers metanolos elhagyja kivonatot Muntingia calabura
• A laparoszkópia támogatott versus nyitott D2 radikális gastrectomián előrehaladott gyomorrák nélkül savós invázió: eset-kontroll vizsgálat