Kliinis merkitys klaudiini-4 in mahakarsinoo-

Kliinis merkitys klaudiini-4 mahalaukun karsinooma
Abstract
tausta
Poikkeava ilmentyminen klaudiini proteiinien on raportoitu erilaisia ​​syöpiä. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että yli-ilmentyminen klaudiini voi edistää kasvainten synnyssä ja etäpesäkkeiden lisäämällä invaasio ja selviytymistä syöpäsoluja. Kuitenkin ennustetekijöiden merkitys klaudiini-4 mahasyövän jää epäselväksi. Tool Menetelmät
Immunohistokemiaa käytettiin ekspression analysoimiseksi klaudiini-4 329 kliinisessä mahasyövässä näytteet ja 44 normaali mahan näytteitä, 21 suolen metaplasiaa näytteitä, ja 21 viereisten esiasteleesioita dysplasia näytteitä. Tilastollinen analyysi menetelmiä käytettiin arvioimaan suhdetta klaudiini-4 ilmaisua ja eri kliinispatologiset parametreja. Yhden ja usean analyysit tehtiin vastaavasti havaita riippumattomia ennustajia selviytymisen.
Tulokset
Claudin-4 ilmentyminen oli läsnä vain 7 (15,9%) normaali maha- näytteissä, mutta ilmaus klaudiini-4 suolistossa metaplasiaa vauriot ja dysplasia vaurioita oli 90,5% ja 95,2%, tässä järjestyksessä. Ilmentyminen klaudiini-4 oli merkitsevästi liittynyt histologisia erilaistumiseen (P
< 0,001) ja kasvaimen kasvua kuvioita (P
< 0,001), mutta ei liittynyt potilaan selviytymistä. Kuitenkin väli tyyppi värjäys klaudiini-4 osoitti suuntaus korrelaatio potilaiden eloonjäämisen (P
= 0,023). Viiden vuoden elossaolo alhainen ilmentyminen klaudiini-4 välituotteiden tyyppi (76,4%) oli samanlainen kuin laajeneva tyyppi (64,5%), kun taas korkean ilmentymisen ryhmässä (46,6%) oli lähempänä infiltratiivinen tyyppi (50,7%).
Johtopäätökset
tutkimuksessa esitettyjen osoittavat klaudiini-4 poikkeavaa ilmentymistä mahasyövän ja esiasteleesioita. Ekspression klaudiini-4 voi toimia perustana tunnistamiseksi mahasyövän välituotteen tyyppiä.
Avainsanat
mahalaukun karsinooma Claudin-4 Tight liittymissä tausta
Mahalaukun syöpä on yksi yleisimmistä pahanlaatuisten kasvainten, ja noin 738000 kuoli takia syöpään vuonna 2008 maailmanlaajuisesti. Yli 70% uusista tapauksista ja kuolemista tapahtuu kehitysmaissa, erityisesti Itä-Aasiassa [1]. Mahalaukun syöpä ymmärretään yleisesti kehittyä monivaiheisessa etenemistä kroonisesta gastriitti, atrofinen gastriitti, suoliston metaplasiaa, dysplasia, ja lopulta syöpä [2]. Tämän prosessin aikana menetys solun polariteetin ja häiriöitä solun soluliitos havaitaan usein, ja tämä on tärkeä rooli syövän etenemiseen.
Tiukka liittymissä (TJS) ovat kriittisiä ylläpitää normaalia rakennetta ja fysiologinen tehtävä epiteelin ja endoteelin [3, 4]. TJs ole ainoastaan ​​fyysinen este estää liuenneita aineita ja vettä kulkemasta vapaasti läpi parasellulaarisen välisen tilan epiteeli- ja endoteelisolujen levyt, mutta myös kriittisiä rooleja ylläpitää solun polariteetin ja signaalitransduktion [3, 5, 6]. Kuitenkin syöpäsolut usein epänormaalista TJ toiminta [7].
Claudins kuuluvat suuri perhe transmembraaniproteiineja jotka ovat olennaisia ​​osia TJs, ja klaudiini-poikkeava ilmaisu johtaa mahdollisesti rakenteellisia ja toiminnallisia vaurioita TJs [ ,,,0],8]. Tällä hetkellä kaikkiaan 24 klaudiini geenit on tunnistettu nisäkkäistä, ja ne on usein kudosspesifisen ekspressiokuviot [9]. Viime aikoina useat tutkimukset ovat osoittaneet, että poikkeava ekspressio claudins useissa ihmisen syövissä [10, 11]. Tietääksemme ekspressio Claudin-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 18 ja 23 on raportoitu syöpien [12-23]. Erilaisista klaudiini proteiinit liittyvät mahasyövän, toiminta klaudiini-4 ei ollut johdonmukainen. Esimerkiksi Jung et al
. [15] ja Ohtani et al
. [19] totesi, että ilmentyminen klaudiini-4 korreloi merkitsevästi suotuisa potilaiden elinaikaa mahasyövän 72 ja 124 tapausta, vastaavasti. Kuitenkin Resnick ym
. [13] kertoi, että kohtuullisesta voimakkaaseen klaudiini-4 värjäytymisen mahasyövän oli merkitsevästi yhteydessä huonoon selviytymiseen 146 tapauksissa. Soiniet al
. [14] havaittu selvää yhteyttä välillä klaudiini-4 ilmaisun ja potilaiden ennusteeseen 118 tapauksissa. Kiinnostavaa on myös, ilmaus klaudiini-4 on osoitettu olevan rooli määritettäessä matriisimetalloproteinaasi (MMP) aktiivisuutta, mikä osoittaa, että klaudiini-4 ehkä välittämän hyökkäyksen kautta aktivointi MMP [24, 25]. Lisäksi aiemmat tutkimukset raportoitu että klaudiini-4 saattaa olla potentiaalia syövän hoitoon [26-28]. Siten lisätutkimukset ovat tarpeen selventää näitä kiistanalaisia ​​tuloksia ja todellista toimintojen klaudiini-4. Tässä tutkimuksessa pyrittiin tunnistamaan kliinis yhdistysten ja ennusteen arvioinnissa on klaudiini-4 ilmentymistä mahasyövässä. Tool Menetelmät
Potilaat ja kudosnäytteiden
Tässä tutkimuksessa kudosnäytteiden kaikkiaan 329 potilasta, joilla mahasyöpä saatiin vuosina 1998 ja 2004 laitoksella Surgical Oncology, ensimmäinen sairaala Kiinan Medical University. Kaikki potilaat saivat parantava radikaali gastrectomy standardin imusolmukedissektiossa. Histopatologisen diagnoosi 21 suolen metaplasiaa, 21 dysplasia, 44 mikroskooppisen normaali mahalaukun limakalvon, ja 329 mahalaukun adenokarsinooman näytteitä 329 potilaista suoritettiin kaksi riippumatonta patologia. Saimme kirjallisen tietoisen suostumuksen kaikilta potilailta, ja hyväksyi tutkimuksen eettinen komitea Kiinan Medical University. Yksikään potilaista ei ollut saanut kemoterapian tai sädehoidon ennen kirurgista toimenpidettä. Yksityiskohtaiset postoperatiivinen patologian diagnoosi raportteja saatiin ja mukana sukupuoli, ikä, kasvaimen sijainti, koko, erilaistuminen tila, kasvumalli, ja kasvain-solmu-etäpesäke (TNM) vaihe. Kriteerit TNM luokituksen mahakarsinoo- olivat mukaisesti 7. 2010 American sekakomitean Cancer (AJCC) pysähdyspaikan manuaalinen [29]. Kriteeri histopatologista luokittelu eriyttäminen oli mukaisesti 2000 maailman terveysjärjestö luokittelu mahakarsinooman [30]. Kriteeri rakenteessa kasvaimen kasvu oli mukaisesti Japani luokittelu mahasyöpä 3rd Englanti painos. Kaikkien potilaiden ominaisuudet on koottu taulukkoon 1. Potilas otos käsitti 238 mies- ja 91 naaras potilailla, joiden keski-ikä oli 57 vuotta (vaihteluväli 26-81 vuotta). Kaikki potilaat seurattiin puhelimitse kyselyn tai kyselyn, ja followup aika vaihteli 1-136 kuukautta (mediaani 56 kuukautta) .table 1 ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia 329 potilaalla on mahasyöpä
Variable
arvo

Ikä leikkauksen, y
Mean
57,0
Range
26-81
sukupuoli, määrä
Mies
238
Female
91
Tuumorin koko, cm
Mean
5,0
Range
1.0, 15.0
kasvain sijainti,
Upper
31
Lähi
53
Ala
245
erilaistuminen tila, numero
Hyvin eriytetty
47
Kohtalaisen eriytetty
54
Huonosti eriytetty
218
eriyttämätön
10
kasvu malli, määrä
laajentaminen
76
Intermediate
81
Infiltrative
172
kasvain (T) vaihe, määrä
T1
44
T2
52
T3
164
T4
69
Node (N) vaihe, määrä
N0
100
N1
39
N2
76
N3
114
Lymphatic invaasio, numero
Negative
248
Positiivinen
81
Kasvain vaiheessa numero
IA, IB
63
II A, II B
86
IIIA, IIIB, IIIC
180
Väestönmuutostietoja, numero
Alive
152
Dead, kaikki syyt
177
Dead, mahasyöpä
143
Dead, jotka eivät liity
22
Information ole saatavissa
12
immunohistokemia
formaliinilla kiinnitetyt ja parafinoidut (FFPE) kudosblokeista viipaloitiin 5-pm paksu osaan ja parafiini ksyleenillä ja nesteytyksestä vaiheittaista sarjan etanolia. Leikkeitä inkuboitiin kiehuvassa sitruunahappo (pH 6,0) antigeenin hakuja höyry painekattila. Leikkeitä inkuboitiin yön yli 4 ° C: ssa seuraavat primaaristen vasta-aineiden: anti-klaudiini-4 monoklonaalinen vasta-aine, 1: 100 laimennos, klooni 3E2C1, Zymed Laboratories Inc., CA, USA. Immunohistokemiallinen värjäys suoritettiin käyttäen MaxVision TMHRP-Polymer anti-hiiri /kani IHC Kit (Fuzhou Maixin, Kiina) 3 amino- 9-etyyli karbatsoli (AEC) kuin entsyymin substraatti. Sitten leikkeitä kevyesti vastavärjät- hematoksyliinillä. Positiiviset kontrollit olivat paksunsuolen limakalvolla että yksilöt, jossa ensimmäinen vasta-aine korvattiin ei-reaktiivinen vasta toimi negatiivisena kontrollina.
Immunovärjäys tuloksia tulkitaan itsenäisesti kaksi patologit käyttämällä puolikvantitatiivinen pisteytysjärjestelmä [31]. Immunovärjäyksen reaktiot arvioitiin värjäämällä intensiteetti (0, ei tahra, 1, heikko, 2, kohtalainen, 3, voimakas) ja prosenttiosuus värjättyä epiteelisolujen (0, < 5%, 1, 5-25%, 2, 26-50%, 3, 51-75%, ja 4, ja gt; 75%). Prosentuaalinen positiivisuus epiteelisolujen ja värjäys voimakkuus sitten kerrotaan tuottaa immunoreaktiivisuus pisteet (IS) kussakin tapauksessa. Näytteet rescored jos oli eroavaisuuksia IS kahden patologit, kunnes päästiin. Jaoimme näytteet kahteen ryhmään perustuen tuloksiin Immunovärjäyksen kudoksissa: alhainen lauseke (IS < 4) ja korkea ilmaisun (IS ≥ 4). Arvioinnissa järjestelmä klaudiini-4 on käytetty aiemmissa tutkimuksissa [32].
Tilastollinen analyysi
Meta-analyysi tehtiin vahvistaa roolia klaudiini-4 mahasyövän. Haimme Englanti kirjallisuutta asiaankuuluvat tutkimukset julkaistiin kesäkuun 1. päivään mennessä, 2013 käyttäen PubMed tietokantaan seuraavin ehdoin: "vatsa kasvain" ja "klaudiini-4 'lääketieteellisissä asiasanojen (MeSH). Viittaukset noudetun artikkeleita seulottiin edelleen aikaisemmin alkuperäistutkimuksesta. Mukaanottokriteereihin olivat potilailla mahalaukun syövän, mukaan lukien ennustetyövälineenä vertailun korkean ja matalan ilmentyminen klaudiini-4. Vastaavat Kirjoittajat otettiin yhteyttä saadakseen puuttuvat tiedot, ja joissakin tutkimuksissa on jätetty, jos tärkeitä tietoja puuttui jälkeen toistuvista pyynnöistä.
Varten määrälliseen yhteenvetoon selviytymisen tulosten havaittu odotettua (OE) tilastotieto ja varianssi yhdistettiin, jolloin saatiin tehollinen arvo. O-E arvot ja varianssit olivat arvioitavissa saatavilla olevien tietojen käyttämällä menetelmiä raportoimat Tierney et al
. [33]. Jos tutkimus edellyttäen riskisuhde (HR), O-E arvot ja vaihtelut arvioitiin sen perusteella. Jos tutkimuksessa ei tarjota HR mutta raportoi tiedot muodossa selviytymisen käyrä, eloonjäämisluvut poimittiin tiettyinä määrättyinä aikoina rekonstruoida arviolta HR ja sen varianssi.
Käytimme chi-neliön testi arvioida suhde klaudiini-4 ilmaisua ja eri kliinispatologiset parametreja. Survival-analyysi suoritettiin käyttäen Kaplan-Meier menetelmällä, ja erot ryhmien välillä analysoitiin käyttäen log-rank-testi. Coxin regressio monimuuttuja mallia käytettiin vaiheittain eteenpäin tavalla havaita riippumattomia ennustajia selviytymisen. Kaksisuuntainen P
-arvot alle 0,05 katsottiin osoittavan tulos on tilastollisesti merkitsevä. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SPSS (versio 17.0, SPSS for Windows, Chicago, IL, USA) ja RevMan 5,2 analyysi ohjelmisto (Cochrane).
Tulokset
Claudin-4 immunovärjäys esiintyi pääasiassa kalvo malli , jossa joitakin näytteitä näyttämällä alhainen sytoplasmista värjäytymistä. Vain 15,9% (7/44) normaaliin mahalaukun limakalvon näytteillä korkea ekspressiotasot klaudiini-4. Sen sijaan 90,5% (19/21) suoliston metaplasiaa vauriot ja 95,2% (20/21) ja mahalaukun epiteeli- dysplasia vaurioita näytteillä korkea ekspressiotasot klaudiini-4. Mahalaukun karsinooma näytteet tutkitaan, 53,2% (175/329) tapauksista osoitti korkean klaudiini-4: n ekspression (kuvio 1). Kuvio 1 Claudin-4 immunovärjäyksellä. (A) Normaali mahalaukun muscoma, ei värjäystä; (B) suolen metaplasiasta korkea ilmaisu; (C) kohtuullisesti erilaistunut hyvin erilaistunut mahasyövän, korkea ilmaisu; (D) huonosti eriytetty mahasyöpä, mitään värjäytymistä. Suurennus x 200.
ekspressoitumistaso klaudiini-4 korreloi merkitsevästi kasvaimen erilaistumiseen (P
< 0,001), sukupuoli (P
= 0,003), ikä (P
= 0,025) ja kasvain sijainti (P ​​
= 0,033). Mukaan mikroskooppinen tarkastus kasvaimen kasvun malli, 76 tapausta luokiteltiin laajenemisesta tyyppi ja 172 tapausta kuin infiltroiva tyyppi, kun taas 81 tapausta määritettiin olevan väli tyyppiä. Ilmentymisen taso klaudiini-4 oli myös korreloi merkitsevästi kasvaimen kasvun malli (P
< 0,001). Korkea ilmentyminen klaudiini-4 havaittiin 69,7% laajenevan tyyppiä ja 72,8% välituotteesta tyypin mahasyöpä, kun taas vain 36,6%: n infiltratiivinen tyyppiä esiintyi voimakasta ilmaisua. Kuitenkin meidän havainnot eivät paljastaneet merkittävää korrelaatiota ilmentymisen klaudiini-4 ja kasvaimen koko, syvyys invaasio, imusolmuke etäpesäke, imusuonten invaasio ja kasvaimen vaiheessa (kuvio 2, taulukko 2). Kuva 2 ilmentäminen klaudiini-4 normaalissa mahalaukun limakalvon, suoliston metaplasiaa, dysplasia ja syöpä (kuten laajenee, väli- ja infiltroiva tyypit).
Taulukko 2 tilastolliset tulokset suhteet klaudiini-4 ilmaisua ja eri ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia
Variable
Yhteensä potilasta (%)
Potilaat, joilla on alhainen klaudiini-4 lauseke (%)

Potilaat, joilla on korkea klaudiini-4expression (%)
P- arvo
329
154 (46,8) B 175 (53,2) B ikä leikkauksen , y
0,025
≤ 60
192
100 (52,1) B 92 (47,9) B > 60
137
54 (39,4)
83 (60,6)
Sukupuoli
0,003
Mies
238
99 (41,6) B 139 (58,4)
Nainen
91
55 (60,4)
36 (39,6) B patofysiologisia toimintoja
Tuumorin koko (cm) B 0,055
≤ 5
199
102 (51,3)
97 (48,7) B > 5
130
52 (40,0)
78 (60,0) B kasvain sijainti
0,033
Ylä
31
9 (29,0)
22 (71,0) B Lähi
53
31 (58,5)
22 (41,5) B Ala
245
114 (46,5) B 131 (53,5) B Histologinen tyyppi
< 0,001
Differentiated (WD, MD) B 101
24 (23,8)
77 (76,2)
eriyttämätön (PD, UD) B 228
130 (57,0)
98 (43,0) B Growth kuvio
< 0,001
laajentaminen
76
23 (30,3 )
53 (69,7) B Intermediate
81
22 (27,2)
59 (72,8) B Infiltrative
172
109 (63,4)
63 ( 36,6) B T vaiheessa
0,147
T1 /2
96
51 (53,1)
45 (46,9) B T3 /4
233
103 ( 44.2) B 130 (55,8) B Imusolmuke etäpesäke
0,905
Negative
101
48 (47,5)
53 (52,5)
Positiivinen
228
106 (46,5) B 122 (53,5) B lymfaattiset invaasio
0,898
Negative
248
117 (47,2) B 131 (52,8)
Positiivinen
81
37 (45,7)
44 (54,3) B kasvain vaiheessa
0,589
IA, IB
63
33 (52,4)
30 (47,6)
II A, II B
86
38 (44,2)
48 (55,8) B III A, III C
180
83 (46,1)
97 (53,9)
WD
, hyvin erilaistunut; MD
, kohtuullisesti erilaistunut; PD
, huonosti eriytetty, UD
, eriytymättömiä.
Yhteensä 19 tutkimuksissa tunnistettiin aluksi. Neljätoista tutkimukset suljettiin pois, koska ne eivät sisältäneet ennustetyövälineenä vertailun korkean ja matalan ilmentyminen klaudiini-4. Yksi lisätutkimuksia sulkeminen johtui kriittisiä tietoja puuttui [14]. Vain yksi tutkimus suoritettiin ennustetekijöiden vertailu perustuu syy-specific eloonjäämisen (CSS) [13], joten se jätettiin, ja teimme kaiken (OS) ensisijainen päätepiste meidän meta-analyysi. Kolme tutkimusta täytti kriteereillä ja sisällytettiin lopulta [15, 19, 34]. Yhdistetty analyysi osoitti, että käyttöjärjestelmä potilailla, joilla on korkea klaudiini-4 oli parempi kuin niillä, joilla on alhainen klaudiini-4 (kuva 3). Kuva 3 Forest juoni yhdistyksen välillä eloonjäämisaste ja ilmentymistä klaudiini-4. O-E, havaittu odotettua.
Mukaan univariate selviytymisen analyysin klaudiini -proteiiniekspressio ei liittynyt potilaiden CSS (P
= 0,637) tai OS (P
= 0,469). Kerrostunut alaluokka selviytyminen analyysit tehtiin T ja N asema, imusuonten invaasio ja kasvaimen vaiheessa eikä ennustetekijöitä ero havaittiin (Additional tiedosto 1: Kuva S1). Vertailussa CSS, vain TNM (P
< 0,001) ja imusuonten invaasio (P
< 0,001) olivat merkittäviä ennustavat tekijät. Sen jälkeen Cox Monimuuttuja-analyysissä vain TNM oli merkittävä ennustetekijä (P
< 0,001). Ei eloonjäämiseen liittyviä eroja ei havaittu näiden kolmen eri kasvaimen kasvun malli (P
= 0,069, kuvio 4A). Edelleen kerrostunut analyysi osoitti merkittävää prognostisia eroa potilailla, jotka osoittivat huipulla alhainen ilmentyminen klaudiini-4 laajentamisessa ja infiltratiivinen tyyppi mahasyövän. Kuitenkin väli tyyppi kasvumalli mahasyövän, ennuste potilaalla ilmenee alhainen ekspressiotasot klaudiini-4 oli merkittävästi parempi verrattuna korkeat ekspressiotasot (P
= 0,023, kuva 4B). Tämä tulos vahvistettiin myös Coxin monimuuttujamenetelmin (P
= 0,037). Viisivuotinen syöpäspesifisessä eloonjäämisaste potilaalla on matala klaudiini-4 ekspressiotasot väli-tyyppinen mahasyöpä oli 76,4%, joka oli samanlainen kuin kaikki laajenee-tyypin syöpien (64,5%). Meidän Tulokset osoittivat, että viiden vuoden CSS korko potilaalla ilmenee korkeat ekspressiotasot klaudiini-4 välituotteiden-tyyppinen mahasyöpä oli 46,6%, mikä oli samankaltainen kuin infiltratiivinen-tyypin syöpien (50,7%) (kuvio 4C). Kautta värjäys klaudiini-4 välituotteiden tyyppi, me luokitteli alhainen ilmentyminen klaudiini-4 kasvattamiseen tyyppi ja korkea ilmentyminen klaudiini-4 osaksi infiltratiivinen tyyppi ja muodostuu kaksi uutta alaryhmää. Oli merkittävä ero ennusteen näiden kahden uusien alaryhmien (P
= 0,003, kuvio 4D). Sen jälkeen alaluokka selviytyminen analyysin ositettu T tilan, N tila, imusuonten invaasio ja kasvaimen vaiheessa huomasimme, että ennustetekijöiden erot kaksi uutta alaryhmää oli merkittävintä pT3 /4, LN (+), vaihe III, imusolmukkeiden invaasion (-) ( Muita tiedosto 2: Kuva S2). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä, romaani luokittelu oli merkittävä ennustetekijä (P
= 0,007). Kuva 4 Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrien. (A) vertailu selviytymisen kolmenlaisia ​​kasvaimen kasvun mallia; (B) vertailu selviytymisen potilailla, joilla on matala ja korkea ekspressiotasot klaudiini-4 välituotteiden-tyyppinen kasvumalli mahasyöpä; (C) Kaplan-Meier eloonjäämiskäyriä laajenee-tyyppi, alhainen ekspressiotasot klaudiini-4 välituotteiden-tyyppinen, korkea ekspressiotasot klaudiini-4 välituotteiden-tyyppinen, ja infiltroiva-tyypin syöpien. (D) vertailu hengissä kaksi uutta alaryhmään.
Keskustelu
klaudiini proteiinien perhe on tärkeä rooli ylläpito TJ-toiminto, ja ekspressiotasot usein esiintyy kudos- tietty kuvio. Äskettäin varaamiseen Useat tutkimukset ovat osoittaneet, kohdunulkoisen tai poikkeava ilmentyminen claudins monissa kasvaintyypit [25, 32, 35-37]. Niistä klaudiini alatyyppien ilmentyminen klaudiini-4 on usein muutettu eri tuumorikudoksissa. Klaudiini-4 on integraalinen membraaniproteiini, joka kuuluu klaudiini perheen. Tämä proteiini on osa TJs, ja on kriittinen sulkemista solulevyjen ja ohjaamiseksi parasellulaarista ionivirtauksen [10].
Suhteellisen harvoissa tutkimuksissa on tarkasteltu ekspressiotasot klaudiini-4 esiasteleesioita. Cunningham et al
. [38] on raportoitu 15%: n ilmentymistaso klaudiini-4 normaalissa mahassa, kun taas sekä suoliston metaplasia ja dysplasia ilmentymistä klaudiini-4 oli 100%. Matsuda et al
. [36] Lisäksi on raportoitu, että klaudiini-4 havaittiin epiteelin suoliston metaplasiaa, mutta ei normaalissa epiteelissä. Meidän värjäys tulokset esiasteleesio näytteet olivat yhdenmukaiset näissä tutkimuksissa. Korkea ilmaus määrä klaudiini-4 normaalissa mahalaukun limakalvo oli hyvin alhainen (vain 15,9%), kun taas suoliston metaplasiaa vaurioita ja mahalaukun epiteelin dysplasiaa vaurioita näytteillä korkean ilmentymistason lähes 100%. Koska CLDN-4
ilmentyy korkeilla tasoilla normaalissa ohutsuolessa ja paksusuolessa [11], sen kohonneen ekspression suolen metaplasia helposti ymmärrettävissä. Kuitenkin ero ilmentyminen klaudiini-4 normaaleissa limakalvon ja solut ilmentävät uudiskasvua jää epäselväksi. Ensisijainen morfologiset piirteet epiteelin dysplasiaa ovat solujen atypia, epänormaali erilaistuminen, ja sekavaa limakalvon arkkitehtuuriin; nämä muutokset mahdollisesti kohonnut klaudiini-4 ilme. Erityiset mekanismit on vielä selvittämättä. Yhdessä meidän havainnot osoittavat, että klaudiini-4 saattaisi toimia molekulaarinen merkkiaine suoliston metaplasiaa ja dysplasia mahalaukun limakalvon.
Tässä tutkimuksessa, huomasimme, että vähentynyt ilmentyminen klaudiini-4 oli merkitsevästi liittynyt histologisia eriyttäminen mahasyöpä. Differentioitu ryhmä osoitti korkeampaa ilmaus nopeudella klaudiini-4 verrattuna eriytymättömiä ryhmään. Lee et ai
. [18] kertoi, että alentunut ilmentyminen klaudiini-4 korreloi häiriöitä rauhas rakenne ja erilaistumisen häviäminen, joka oli yhdenmukaiset tuloksemme.
Rooli klaudiini-4 ennusteen edelleen kiistanalainen. Resnicket al
. [13] ilmoitetaan, että lisääntynyt klaudiini-4 ilmentyminen oli huono ennustetekijä CSS 146 potilasta, ja Soini ym
. [14] ehdotetaan, että klaudiini-4 ei liittävät OS. Kuitenkin tulokset meta-analyysi tämän aiheen olettaa, että käyttöjärjestelmä potilailla, joilla on korkea klaudiini-4 oli parempi kuin potilailla, joilla on alhainen klaudiini-4. Tulokset selviytyminen analyysi perustuu potilaita meidän laitos osoitti, että klaudiini-4 ei liittynyt CSS tai OS, joka oli samanlainen kuin tulokset Soini ym
., Mutta eroaa muista tutkimuksista.
Joissakin aiemmissa tutkimuksissa ovat ehdottaneet, että säätelyä tiettyjen claudins mahdollisesti edistää neoplasian suoraan muuttamalla TJ toiminto [39]. Yli-ilmentymisen klaudiini-3 ja 4 voivat johtaa lisääntymiseen hyökkäystä, liikkuvuuteen ja kasvainten solujen eloonjäämistä [25]. Päinvastoin, haiman karsinooman, yliekspressio klaudiini-4 on liitetty vähensi merkittävästi invasiivisuus sekä in vitro
ja in vivo
[40]. Vaikka tutkimus kattaa lähes eniten tapauksia tällä hetkellä, ennustetekijöiden rooli klaudiini-4 mahalaukun syöpä on edelleen epäselvä (P
= 0,637). On mahdollista, että eri populaatioissa ja eri ympäristöissä edistää näitä erilaisia ​​tuloksia. Lisätutkimuksia lukien suurempi määrä näytteitä on perusteltua.
Histologinen kasvutavat ovat tärkeitä parametreja arvioitaessa biologista käyttäytymistä mahasyövän. Perustuu malleja kasvuun ja invasiivisuus, Ming [41] ilmoitetaan kahdenlaisia ​​mahasyövän, laajenemisesta ja infiltratiivinen type.The Japani mahasyövän Association jaettu mahasyövän kolmeen ryhmään perustuen kasvaimen infiltroituneen (INF) kasvu ympäröivään kudokseen: in Infa, kasvain näyttää laajenee kasvun selvä raja ympäröivästä kudoksesta; in INFb, kasvain näyttää väli kuvio välillä Infa ja INFc; in INFc, kasvain näyttää infiltratiivinen kasvu ilman selkeää rajaa ympäröivän kudoksen [42]. Tämä viimeinen tyyppi on lähempänä meidän hoitokäytännön, jossa väli- tyyppi olemassa ja on vaikea luokitella (kuva 5). Meidän tulokset, oli eroja selviytymisen välillä kolmenlaisia, mutta ei merkittävää (P
= 0,069). Eloonjäämisluvut potilailla, joilla on välissä tyypin olivat välillä laajenemisesta ja infiltratiivinen tyyppejä. Mielenkiintoista on, että kerrostunut analyysissä havaittiin, että korkea klaudiini-4 ilmentyminen liittyi huonon ennusteen väli- kasvumalli (P
= 0,023). Viiden vuoden elossaolo alhainen ilmentyminen klaudiini-4 välituotteiden tyyppi (76,4%) oli samankaltainen kuin laajenevan tyyppinen (64,5%), kun taas ryhmä korkean ilmentymisen klaudiini-4 (46,6%) oli lähempänä infiltratiivinen tyyppi (50,7%). Näin voisimme mahdollisesti luokitella väli-tyypin potilaiden mukaan värjäytymisen klaudiini-4. Olemme luokiteltu uudelleen potilailla, joilla on alhainen ilmentyminen klaudiini-4 välituotteiden ryhmään, jolla on laajeneva tyyppi, ja potilaille, joilla on korkea ilmentymisen klaudiini-4 omaavan infiltroiva kasvaimen tyyppi. Sekä yhden ja usean analyysit vahvistivat, että oli merkittäviä eroja selviytyminen näiden kahden alaryhmiä. Sen jälkeen kun kerrostunut alaluokkia eloonjääminen analyysi, huomasimme, että ennustetekijöiden erot kaksi uutta alaryhmää oli merkittävintä pT3 /4, LN (+), vaihe III, imusolmukkeiden invaasion (-). Vaikka ei havaittu merkittävää eroa muista alaluokkia, tietty suuntaus yhä olemassa, ja katsoimme, että negatiiviset tulokset tilastollisen analyysin olivat koska suhteellisen pieni otoskoko. Siten ilmaus klaudiini-4 voidaan mahdollisesti käyttää perustana edelleen tunnistaa syöpien välituotteen tyyppiä. Kuva 5 värjäys hematoksyliini-eosiinilla. Kolme erilaista kasvutavat mahasyövän: (A) laajentamalla tyyppi; (B) väli- tyyppi; (C) infiltratiivinen tyyppi. Suurennus x 100.
biologisen roolin klaudiini-4 mahasyövän jää epäselväksi. Aiemmin on raportoitu, että CLDN18
on erityisesti ilmentyy normaaleissa mahan limakalvoa, mutta ei CLDN4
[11, 22]. Claudin-4 taso nousee mahalaukun adenokarsinooman, ja lisääntynyt klaudiini-4 ilmentyminen on yleisesti nähtävissä suoliston-tyypin vastakohtana hajanainen-tyypin kasvaimet [13, 17]. Kuitenkin klaudiini-18 vaimentua suolen-tyyppinen mahasyöpä [22]. Nämä tulokset viittaavat siihen, että jakelu- ja ekspressiotasot klaudiini proteiinit voivat vaihdella eri soluissa ja kudoksissa kehon [43]. Kohdunulkoinen ilmentyminen klaudiini liittyy mahdollisesti syövän etenemiseen. Lisätutkimukset ovat perusteltuja valaista toiminta klaudiini-4 etenemisessä mahasyövän.
Johtopäätökset
Osoitimme ylössäätely klaudiini-4 suoliston metaplasiaa ja mahalaukun epiteelin dysplasiaa, mikä viittaa sen potentiaalia hyödyllisyys biomarkkerina vuonna mahalaukun adenokarsinooman esiasteleesioita. Expression of klaudiini-4 ei liittynyt selviytymistä, mutta se liittyy huono histologisia erilaistumista ja infiltroiva malleja kasvaimen kasvua. Lisäksi tämä tutkimus osoitti, että ilmentyminen klaudiini-4 voidaan mahdollisesti käyttää pohjana edelleen tunnistaa mahasyövistä väli- tyyppiä.
Notes
Jin-Liang Zhu, Peng Gao vaikuttanut yhtä tähän työhön.
lyhenteet
AEC:
3 amino-9-etyyli karbatsolista
AJCC:
American sekakomitean Cancer

CLDN:
Claudin geeni
CSS:
aiheuttaa erityisiä selviytymisen
FFPE:
formaliini -Kiinteä ja parafinoidut
HR:
riskisuhde
INF:
kasvain infiltroituneen

IS:
immunoreaktiivisuus pisteet
MeSH:
lääketieteellinen asiasanoja
MMP:
matriksimetalloproteinaasi
OS:
kokonaiselossaoloaika
TJ:
tiiviin liitoksen
TNM:
kasvain-solmu-etäpesäke.
julistukset
Kiitokset
Kiitämme osastolla Surgical Oncology ensimmäisen sairaalan Kiinan Medical University tarjota ihmisen mahalaukun kudoksesta näytteet. Kiitämme myös College of China Medical University teknisen avun kokeissa. Tätä työtä tukivat National Science Foundation of China (nro 30972879 No. 81201888 ja nro 81172370) ja ohjelma opetusviraston Liaoningin maakunnassa (L2011137).
Elektroninen oheismateriaali
12957_2013_1360_MOESM1_ESM.tiff Additional tiedosto 1: Kuva S1: alaluokka selviytyminen analyysi ositettu T tilan, N tila, imusuonten invaasio ja kasvaimen vaiheessa mukaan värjäytymisen klaudiini-4. Vertailu potilaiden välillä, joilla on alhainen ekspressiotasot klaudiini-4 ja korkeat ekspressiotasot pT1-pT2 (A), pT3-pT4 (B), LN (-) (C), LN (+) (D), vaihe I (E), vaihe II (F), vaihe III (G), lymfaattisen invasion (-) (H), ja imusuonten invaasio (+) (I). (TIFF 678 KB) 12957_2013_1360_MOESM2_ESM.tiff Muita tiedosto 2: Kuva S2: alaluokka selviytyminen analyysi ositettu T tilan, N tila, imusuonten invaasio ja kasvaimen vaiheessa mukaan kaksi uutta alaryhmää. A-B. Vertailu selviytymisen välillä infiltratiivinen + välituote (H) vs. laajeneva + väli (I) pT1- pT2 (A), pT3-pT4 (B), LN (-) (C), LN (+) (D), vaihe I (E), vaihe II (F), vaihe III (G), lymfaattisen invasion (-) (H), ja imusuonten invaasio (+) (I). Kaikki kirjoittajat luettu ja hyväksytty lopullinen käsikirjoitus.

• Mekanismi (t), taustalla gastroprotektiivinen vaikutus etyyliasetaattifraktiosta saatu raakatuote metanolipitoista poistuu uutetta Muntingia calabura
• Laparoscopy-avusteinen vs. avoin D2 radikaali gastrectomy pitkälle mahasyövän ilman seröösisiä invaasio: tapaus ohjaus study