Kliničkopatološkim značaj claudin-4 u želučanoj carcinoma

kliničkopatološkim značaju claudin-4 u želučanom karcinomu
apstraktne pregled pozadine
ekspresiji od claudin proteina je prijavljen u različitim vrsta raka. Prethodna ispitivanja su pokazala da je prekomjerna ekspresija claudin može promovirati tumorogeneze i metastaziranje povećanom invazije i preživljavanju tumorskih stanica. Međutim, prognostički značaj claudin-4 u rak želuca ostaje nejasno.
Metode pregled Imunohistokem korištena je za analizu ekspresije claudin-4 u 329 kliničkih uzoraka raka želuca i 44 normalnih uzoraka želuca, 21 crijevnih uzoraka metaplazije, i 21 susjedni prethodnik lezije uzoraka displaziju. Statističke metode analize korišteni su za procjenu odnosa između ekspresije claudin-4 i raznih klinikopatološkim parametrima. Jednosmjerna i multivarijatne analize su provedene, odnosno da otkrije nezavisni prediktori preživljavanja. Pregled Rezultati
Claudin-4 ekspresije bio prisutan u samo 7 (15,9%) normalni želučani uzorci, ali izraz claudin-4 u probavnom metaplazije lezije i displaziju lezije bio 90,5% i 95,2%, respektivno. Ekspresija claudin-4 bila je značajno povezana s histološki diferencijacije (P pregled < 0,001) Karakteristike rasta tumora (P pregled < 0.001), ali koja nije povezana s preživljavanje pacijenta. Međutim, srednji tip bojenje claudin-4 pokazuju trend povezanosti s preživljenje (P pregled = 0,023). Stopa preživljavanja od pet godina s niskom ekspresijom claudin-4 u srednji tipa (76,4%) bila je slična širi tip (64,5%), dok je visoka ekspresija skupina (46,6%) je bio bliže infiltrativnom tipa (50,7%).
Zaključci
nalaza u ovom istraživanju pokazuju claudin-4 neprirodni izraz u rak želuca i prekursora lezija. Izraz claudin-4 može poslužiti kao osnova za utvrđivanje raka želuca intermedijarnog tipa. Pregled Ključne riječi pregled, karcinom želuca Claudin-4 čvrstih veza Pozadina pregled, raka želuca je jedan od najčešćih zloćudnih bolesti, a oko 738,000 smrtnih slučajeva došlo zbog karcinoma želuca u 2008. godini u cijelom svijetu. Više od 70% novih slučajeva i smrtnih slučajeva javlja se u zemljama u razvoju, posebice u istočnoj Aziji [1]. Rak želuca obično se podrazumijeva da se razviju kao nekoliko koraka progresije od kroničnog gastritisa, atrofični gastritis, crijevne metaplazije, displazija, i na kraju rak [2]. Tijekom tog procesa, gubitak stanične polarnosti i poremećaj stanica-stanica križanja često opažene, a to ima važnu ulogu u napredovanju raka.
Čvrstih veza (TJ) su kritični za održavanje normalne strukture i fiziološku funkciju epitela i endotel [3, 4]. TJ ne služe samo kao fizičke barijere bi se spriječilo otopljene tvari i vodu slobodno prolazi kroz prostor između paracellular epitelnim i endotelnim stanicama ploča, ali i igraju kritičnu ulogu u održavanju stanične polarnosti i prijenosu signala [3, 5, 6]. Međutim, stanice raka se često pokazuju abnormalnu funkciju TJ [7].
Claudins su članovi velike obitelji transmembranski proteini koji su od bitnih komponenti TJ, a claudin-nenormalna ekspresija potencijalno dovodi do strukturnog i funkcionalnog oštećenja TJ [ ,,,0],8]. Trenutno, ukupno 24 claudin gena su identificirani kod sisavaca, a često pokazuju tkivno specifičnih uzoraka ekspresije [9]. Nedavno, brojna istraživanja pokazala su neprirodni izraz claudins u nekoliko oblika raka kod ljudi [10, 11]. Prema našim saznanjima, izraz Claudin-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 18 i 23 su izvijestili u želučanim raka [12-23]. Među različitim claudin proteina koji se odnose na karcinom želuca, funkcija claudin-4 nije jednaka. Na primjer, Jung i sur pregled. [15] i Ohtani sur pregled. [19] su otkrili da je ekspresija claudin-4 značajno koreliraju s povoljnim preživljavanja kod pacijenata s karcinomom želuca u 72 i 124 predmeta, redom. Međutim, Resnick i sur pregled. [13] izvijestili da umjerena do jaka claudin-4 bojenja karcinoma želuca bila je značajno povezana s lošim opstanak u 146 slučajeva. Soiniet al
. [14] nisu našli jasnu povezanost između claudin-4 ekspresije i prognozu bolesnika u 118 slučajeva. Zanimljivo i, ekspresija claudin-4 je pokazano da igraju ulogu u određivanju matrične metaloproteinaze aktivnosti (MMP), što znači da claudin-4 mogla posredovana invazija kroz aktivaciju MMP [24, 25]. Nadalje, ranije studije su izvijestili da claudin-4 može imati potencijal kao tretman za rak [26-28]. Dakle, daljnja istraživanja su dužni pojasniti ove kontroverzne rezultate i stvarne funkcije claudin-4. U ovom istraživanju, željeli smo utvrditi kliničkopatološka udruga i prognostičku vrijednost claudin-4 ekspresije u raka želuca.
Metode pregled Pacijenti i uzorci tkiva pregled u ovoj studiji, uzorci tkiva od ukupno 329 bolesnika s karcinom želuca dobivene su između 1998. i 2004. godine na Odjelu za kirurgiju onkologiju, prva bolnica u Kini Medical University. Svi pacijenti podvrgnuti ljekovito radikalnu gastrektomija sa standardnim limfnog čvora seciranje. Histopatološko Dijagnoza 21 intestinalne metaplazije, 21, 44 displazije mikroskopski normalne sluznice želuca i 329 uzoraka želuca adenokarcinoma iz 329 pacijenata je izvršena pomoću dva nezavisna patologa. dobili smo pisani informirani pristanak od svih bolesnika, a studija je odobrilo Etičko povjerenstvo Medicinskog Sveučilišta u Kini. Nijedan od pacijenata primili kemoterapiju ili radioterapiju prije operativnog zahvata. Detaljne postoperativna patologija dijagnoza izvješća dobiveni su i uključeni spol, dob, mjesto tumora, veličinu, položaj diferencijacije, uzorak rasta i tumor-čvor-metastaza (TNM) fazu. Kriteriji TNM klasifikacije za želučane karcinoma su u skladu sa 7. 2010. američki Zajedničko povjerenstvo za rak (AJCC) staging priručniku [29]. Kriterij za patohistološku stupnjevanja diferencijacije je u skladu s 2000. Svjetska zdravstvena organizacija klasifikaciji želučanog karcinoma [30]. Kriterij za uzorak rasta tumora bila je u skladu s japanskim klasifikaciji želučanog karcinoma, 3. engleskom izdanju. Karakteristike svih pacijenata prikazani su u tablici 1. Uzorak pacijent sastoji 238 muških i 91 ženskih pacijenata s prosječnom dobi od 57 godina (raspon od 26 do 81 godina). Svi bolesnici su praćeni putem telefonske upite ili upitnika, a vrijeme obradili u rasponu od 1 do 136 mjeseci (medijan 56 mjeseci) .table 1 kliničko karakteristike 329 bolesnika s karcinom želuca pregled varijabilnog
vrijednost
pregled doba na operaciju, y pregled Srednja pregled 57,0 pregled Raspon pregled 26-81 pregled Spol, broj pregled muški pregled 238 pregled Ženski pregled 91 pregled veličina tumora, cm pregled Srednja pregled 5.0 pregled Raspon pregled 1.0, 15.0 pregled tumor mjesto, broj pregled gornja pregled 31 pregled Srednji pregled 53
Donja pregled 245 pregled diferencijacije status, broj
dobro diferencirana pregled 47 pregled, umjereno diferencirani pregled 54 pregled, slabo diferencirani pregled 218 pregled nediferencirane
10
uzorak rasta, broj pregled širi pregled 76 pregled, Intermedijarni pregled 81 pregled inflitrativni pregled 172 pregled tumora (T) fazu, broj pregled T1 pregled 44
T2 pregled, 52 pregled, T3 pregled 164 pregled T4 pregled 69. pregled Node (N) fazi, broj pregled N0 pregled 100 pregled N1 pregled 39
N2 pregled 76 pregled N3 pregled 114
limfnog invazije, broj
Negativan
248 pregled pozitivnih pregled 81 pregled tumora fazi, broj
IA, IB pregled, 63 pregled, IIA, IIB
86 pregled IIIA, IIIB, IIIC
180 pregled vitalnu statistiku, broj
Alive pregled 152 pregled mrtav, sve uzroke
177 pregled Dead, rak želuca pregled 143 pregled Dead, nevezano pregled 22 pregled informacija nedostupna pregled 12 pregled Imunohistokem
formalinom fiksne i parafin uklopljenih (FFPE) blokovi tkiva su rezan na 5-um-debele dijelove, zatim deparafmizirane s ksilena i rehidrira koristeći mjerni niz etanola. Sekcije su inkubirane u kipućoj pufera limunske kiseline (pH 6,0) za pronalaženje antigena u ekspres para pod pritiskom. Sekcije su inkubirane preko noći na 4 ° C sa sljedećim primarnim antitijelima: anti-claudin-4 monoklonsko antitijelo, 1: 100 razrjeđenje, klon 3E2C1, Zymed Laboratories Inc., CA, USA. Imunohistokemijsko bojanje je provedeno pomoću MaxVision TMHRP-Polymer anti-miš /Rabbit IHC Kit (Fuzhou Maixin, Kina) s tri amino-9-etil carbazola (AEC) kao supstratom enzima. Uzorci su potom lagano kontra hematoksilinom. Pozitivne kontrole bile sluznicu debelog crijeva, a uzorci u kojima je primarna protutijela su zamijenjeni s ne-reaktivnih antitijela poslužio kao negativna kontrola.
Imunološkeg rezultati su interpretirani samostalno dva patologa pomoću polu-kvantitativni sustav bodovanja [31]. A Imunobojanje Reakcije su ocijenjeni bojanjem intenziteta (0, bez boje 1, slabo; 2, umjerena; 3, jaka) i postotak obojenih epitelnih stanica (0, < 5%, 1, 5 do 25%, 2, 26 do 50%, 3, 51 do 75%, i 4, > 75%). Posto pozitivnost epitelnih stanica i bojenje intenziteta su zatim množi generirati rezultat imunoreaktivnost (IS) za svaki slučaj. Uzorci su rescored ako postoje odstupanja u je između dva patologa, dok se ne postigne konsenzus. Podijelili smo uzorke u dvije skupine na temelju rezultata imunološkim u tkivima: nizak izraz (IS < 4) i visoka ekspresija (IS ≥ 4). Ovaj sustav ocjenjivanja za claudin-4 je bio korišten u ranijim istraživanjima [32]. Pregled, Statistička analiza pregled, meta-analiza je provedena kako bi potvrdili ulogu claudin-4 u raka želuca. Tražili smo englesku literaturu za relevantnih studija objavljenih prije 1. lipnja 2013. godine, koristeći PubMed baze podataka sa sljedećim uvjetima: 'želudac novotvorina' i 'claudin-4 "u medicinskim predmetnih odrednica (mreže). Reference u pozvanim članaka dalje su testirane ranijih izvornih istraživanja. Kriteriji za uključivanje bili su pacijenti s rakom želuca, uključujući i prognostički usporedbu između visoke i niske ekspresije claudin-4. Odgovarajuće Autori su kontaktirani za dobivanje nedostaje informacija, a neke studije su bili isključeni ako važne informacije i dalje vodi kao nestalo nakon opetovanih zahtjeva.
Za kvantitativno zbrajanja rezultata preživljavanja, promatrana očekivanog (OE) statistika i varijanca se spoje da bi se dobio efektivna vrijednost. Vrijednosti O-E i varijance procijenjeni su na temelju dostupnih podataka pomoću metode prijavili Tierney sur pregled. [33]. Ako je studija pod uvjetom da omjer hazarda (HR), vrijednosti i varijance O-E procijenjeni su na temelju toga. Ako studija nije pružiti HR, ali prijavio podatke u obliku krivulje preživljavanja, stope preživljenja su izvađeni u određenim određeno vrijeme rekonstruirati procijenjeni HR i njenog odstupanja. Pregled Koristili smo hi-kvadrat testa je procijeniti odnos između izraza claudin-4 i raznih kliničkopatološkim parametrima. Preživljavanje analiza je provedena pomoću Kaplan-Meier metodi, a razlike među skupinama su analizirane pomoću log-rank testa. Cox regresijska multivarijatni model je korišten u naprijed način postupne otkriti nezavisni prediktori preživljavanja. Dvostrana P pregled -values ​​manje od 0,05 smatrale su da ukazuju na statistički značajan rezultat. Sve statističke analize provedene su pomoću SPSS programa (verzija 17.0, SPSS za Windows, Chicago, IL, USA). I ​​RevMan 5.2 softver za analizu (Cochrane Collaboration) pregled Rezultati
Claudin-4 imunološkim dogodila u pretežito membranske uzorak s nekim uzorcima prikazuje nisku razinu citoplazmatski bojenja. Samo 15,9% (7/44) od normalne sluznice želuca pokazuju visoke razine ekspresije claudin-4. Nasuprot tome, 90.5% (19/21), intestinalne metaplazije lezije i 95.2% (20/21) od želučanog epitela displazija lezije pokazuju visoke razine ekspresije claudin-4. Uzoraka karcinoma želuca ispitanih, 53,2% (175/329) slučajeva pokazali visoku claudin-4 izraza (slika 1). Slika 1 Claudin-4 imunobojenja. (A) Normalno želuca muscoma, ne ostavlja mrlje; (B) intestinalne metaplazije, visoka ekspresija; (C) umjereno diferencirani u dobro diferenciranog karcinoma želuca, visoki izražavanja; (D) slabo diferencirani rak želuca, ne ostavlja mrlje. Uvećanje × 200.
razinu ekspresije claudin-4 je značajno korelira s diferencijacijom tumora (P izvoznici < 0,001), spol (P
= 0.003), dob (P
= 0,025) i lokacija tumora (P pregled = 0,033). Prema mikroskopskoj pregledom uzorka rasta tumora, 76 slučaja su klasificirani kao vrsti širi i 172 slučajeva kao infiltrativnom tipa, dok je 81 slučajeva je utvrđeno da su intermedijarni tip. Razina ekspresije claudin-4 je također značajno koreliraju s uzorkom rasta tumora (P pregled < 0,001). Visoka ekspresija claudin-4 uočena je u 69,7% od tipa širi i 72,8% od intermedijera vrste raka želuca, a samo 36.6% od infiltrativnom tipa izložena visokim izraz. Međutim, naši rezultati nisu pokazala značajnu korelaciju između ekspresije claudin-4 i tumora veličine, dubine invazije, limfnih čvorova metastaza, limfna invazija, i stadiju tumora (na slici 2, tablica 2). Slika 2 Iskazivanje claudin-4 u normalnoj sluznici želuca, crijevnih metaplazije, displazija i karcinoma (uključujući širenje, srednju i inflitrativni vrsta). pregled Tablica 2. Statistički rezultati odnose između claudin-4 ekspresije i razne kliničko karakteristike
Variable
Ukupno bolesnika (%)
Pacijenti s niskim claudin-4 ekspresije (%)
pregled pacijenata s visokim claudin-4expression (%)
P- vrijednost
329 pregled 154 (46,8) pregled, 175 (53,2) pregled Dob u kirurgiji , y
0,025 pregled ≤ 60 pregled 192 pregled 100 (52,1)
92 (47,9), izvoznici > 60 pregled 137 pregled 54 (39,4)
83 (60,6)
Spol
0,003 pregled Muški pregled 238 pregled 99 (41,6) pregled, 139 (58,4)
Ženski pregled 91 pregled, 55 (60.4)
36 (39,6) pregled Patofiziološkc značajke
veličina tumora (cm)
0,055 pregled ≤ 5 pregled 199
102 (51,3)
97 (48,7), izvoznici > 5 pregled 130 pregled 52 (40,0)
78 (60,0) pregled tumora lokaciji pregled 0.033
Gornja
31 pregled, 9 (29,0)
22 (71,0) pregled Srednji pregled 53 pregled, 31 (58,5)
22 (41,5) pregled Donja pregled 245 pregled 114 (46.5) pregled, 131 (53,5) pregled histološkog tipa izvoznici < 0,001 pregled diferenciranog (WD, MD) pregled, 101 pregled 24 (23,8)
77 (76,2)
Nediferencirani (PD, UD) pregled, 228 pregled 130 (57,0)
98 (43,0)
obrazac rasta izvoznici < 0,001 pregled širi pregled 76
23 (30,3 )
53 (69,7) pregled Srednji
81
22 (27,2)
59 (72.8) pregled Invazivni pregled 172 pregled 109 (63,4)
63 ( 36.6) pregled, T stadij pregled 0,147 pregled T1 /2 pregled, 96 pregled, 51 (53,1)
45 (46,9)
T3 /4
233
103 ( 44.2) pregled, 130 (55,8) pregled limfnih čvorova metastaze pregled 0,905 pregled Negative
101 pregled 48 (47,5)
53 (52,5)
Pozitivan pregled 228
106 (46,5) pregled, 122 (53,5) pregled Limfna invazija
0,898 pregled Negativna pregled 248 pregled 117 (47,2) pregled, 131 (52,8)
pozitivan
81 pregled, 37 (45,7)
44 (54,3) pregled tumora fazi pregled 0,589
IA, IB
63
33 (52,4)
30 (47,6)
IIA, IIB
86 pregled, 38 (44.2)
48 (55,8)
IIIA, IIIB, IIIC
180 pregled 83 (46,1)
97 (53.9)
WD pregled, dobro diferencirani; MD pregled, umjereno diferencirani; pregled PD pregled, slabo diferencirani, UD pregled, nediferencirane. U ukupno 19 studija su prvobitno identificirani. Četrnaest istraživanja su isključeni jer nisu uključuju prognostičkog usporedbu između visoke i niske ekspresije claudin-4. Jedna daljnja istraživanja bio je isključen zbog važne informacije je nestalo [14]. Samo jedna studija provedena prognostičku usporedbu na temelju uzroka specifične za preživljavanje (CSS) [13], tako da je isključena i napravili smo ukupno preživljenje (OS) Primarni cilj našeg meta-analize. Tri studije zadovoljila kriterije za uključivanje i bili uključeni u konačnoj analizi [15, 19, 34]. Spoje analiza je pokazala da je operativni sustav bolesnika s visokim claudin-4 bila je bolja od onih s niskom claudin-4 (slika 3). Slika 3 zemljište Šuma povezanosti između ukupnog preživljavanja i izražavanja claudin-4. O-E, promatrati što se očekivalo. Pregled Prema univarijatne analize preživljavanja, claudin ekspresija proteina nije bila povezana s CSS pacijenata (P pregled = 0,637) ili OS (P pregled = 0,469). Slojevito opstanak podrazred analize su izvedene za T i N statusa, limfna invazija i tumora fazi, a ne prognostički razlika postoji (Dodatni datoteke 1: Slika S1). U usporedbi CSS, samo TNM stadij (P izvoznici < 0,001) i limfna invazija (P izvoznici < 0,001) bili su značajni prognostički čimbenici. Nakon Cox multivarijatne analize, samo TNM stadij je značajan prognostički čimbenik (P izvoznici < 0,001). Nema razlike preživljavanja opažena između tri tipa uzorka rasta tumora (P = 0.069 pregled, slika 4A). Nadalje slojevita analiza je pokazala značajnu prognostičku razliku između bolesnika koji su izloženi visokim u odnosu na niske ekspresije claudin-4 u širenju i inflitrativni tipa raka želuca. Međutim, u srednji rast tipa uzoraka karcinoma želuca, prognoza za pacijente koji pokazuju nisku razinu ekspresije claudin-4 je bio znatno bolji u odnosu na one s visokim razinama ekspresije (P Netlogu = 0,023, slika 4b). Ovaj rezultat također je potvrdio Cox multivarijatne analize (P pregled = 0,037). Rak specifična stopa preživljavanja od pet godina za pacijente s niskim claudin-4 razine ekspresije u srednje tipa karcinoma želuca bila je 76,4%, što je slično za sve širi tipa želučanog karcinoma (64,5%). Naši rezultati pokazuju da je stopa CSS pet godina za pacijente koji pokazuju visoke razine ekspresije claudin-4 u srednje tipa karcinoma želuca bila je 46,6%, što je slično inflitrativni tipa želučanog karcinoma (50,7%) (Slika 4c). Putem bojanja claudin-4 u intermedijer tipa, reklasificirani smo nisku ekspresiju claudin-4 u proširenje vrsta i visoku ekspresiju claudin-4 u infiltrativnom tipa i sastoji se dvije nove podskupine. Postoji značajna razlika u prognozi između ove dvije nove podskupine (P Netlogu = 0,003, Slika 4D). Nakon analize podrazred preživljavanja stratificirani T status, N statusa, limfna invazija i tumora fazi, otkrili smo da su prognostički razlike u dvije nove podskupine bile značajne u pT3 /4, LN (+), faza III, limfna invazija (-) ( Dodatni datoteka 2: Slika S2). U multivarijatne analize, roman klasifikacija je značajan prognostički čimbenik (P pregled = 0,007). Slika 4 krivulje preživljavanja Kaplan-Meier. (A) Usporedba preživljavanja za tri tipa uzorka rasta tumora; (B) Usporedba preživljavanje u bolesnika s niskim i visokim razinama ekspresije claudin-4 u srednje tipa obrazac rasta karcinoma želuca; krivulje (C) Kaplan-Meier preživljenja ekspandira tipa, niske razine ekspresije claudin-4 u intermedijer tipa, visoke razine ekspresije claudin-4 u intermedijer tipa i inflitrativni tipa karcinome želuca. (D) Usporedba opstanak u dvije nove podskupine. Pregled Rasprava pregled The claudin obitelji proteina igra važnu ulogu u održavanju TJ funkcije, a razina ekspresije često pokazuju uzorak tkiva specifična. Nedavno, gomilaju brojne studije su pokazale izvanmaterničnu ili neprirodni izraz claudins u mnogim vrstama tumora [25, 32, 35-37]. Među podtipova claudin, ekspresija claudin-4 često se mijenja u raznim tumorskim tkivima. Claudin-4 je integralni membranski protein koji pripada claudin obitelji. Ovaj protein je komponenta TJ, te je kritična za brtvljenje stanične listova i kontrolu paracellular protoka iona [10].
Relativno malo studija proučavalo razine ekspresije claudin-4 u prekursora lezija. Cunningham i sur pregled. [38] izvijestili 15% razine ekspresije claudin-4 u normalnom želucu, dok se u oba intestinalne metaplazije i displaziju ekspresije claudin-4 dosegla 100%. Matsuda i sur pregled. [36] Također su izvijestili da claudin-4 je otkriven u epitelu intestinalne metaplazije ali ne u normalnim epitela. Naši bojanja rezultati prekursora uzoraka lezije su u skladu s tim istraživanjima. Visoka stopa ekspresija claudin-4 u normalnoj sluznici želuca je vrlo niska (samo 15,9%), dok intestinalne metaplazije lezije i želučanih epitelne displazija lezije pokazuju visoku razinu ekspresije blizu 100%. Zato CLDN-4 pregled je eksprimiran u visokoj razini u normalnom tankog crijeva i kolona [11], njegova povećana ekspresija u crijevnom metaplazije lako shvatiti. Međutim, diferencijal izraz claudin-4 u normalnoj sluznici i stanice izlaže displazija ostaje nejasno. Primarni morfološke osobine epitelnih displazija su atipije stanica, abnormalne diferencijacije i neorganizirana sluznice arhitekture; te promjene potencijalno su povezane s povišenim claudin-4 ekspresije. Specifični temeljne mehanizme treba dodatno razjasniti. Uzeti zajedno, naši rezultati pokazuju da claudin-4 bi mogle poslužiti kao molekularnog biljega intestinalne metaplazije i displazije u sluznici želuca.
U ovom istraživanju, otkrili smo da smanjena ekspresija claudin-4 je značajno povezana s histološkom diferencijacije u rak želuca. Diferenciranog skupina pokazuju višu stopu ekspresije claudin-4 u odnosu na nediferencirane grupi. Lee i sur pregled. [18] izvijestili da je smanjena ekspresija claudin-4 u korelaciji s oštećenjem žljezdanog strukture i gubitka diferencijacije, koji je u skladu s našim rezultatima.
Ulogu claudin-4 za prognozu ostaje sporno. Resnicket al
. [13] izvijestili da je povećana claudin-4 izraz bio siromašan prognostički čimbenik za CSS u 146 bolesnika, a Soini sur pregled. [14] predložio da claudin-4 nije povezati s OS-om. Međutim, rezultati meta-analizi ovog istraživanja ukazuju na to da OS bolesnika s visokim claudin-4 bila bolja od bolesnika s niskim claudin-4. Analiza rezultata opstanak temelji na pacijentima u našoj ustanovi naznačeno da claudin-4 nije bila povezana s CSS ili OS, što je slično rezultatima Soini sur pregled., Ali se razlikuje od drugih studija.
Nekih ranijih studija su predložili da regulaciju određenih claudins potencijalno doprinosi neoplazija izravno mijenjajući TJ funkciju [39]. Prekomjerna ekspresija claudin-3 i 4 može dovesti do povećanja invazije, pokretljivosti i preživljavanje tumorskih stanica [25]. Naprotiv, karcinomom pankreasa, pojačanom ekspresijom claudin-4 je bio povezan sa značajno smanjenim invazivnosti in vitro pregled i pregled vivo [40]. Iako naša studija obuhvaća gotovo najveći broj slučajeva u ovom trenutku, prognostičku ulogu claudin-4 u rak želuca ostaje nejasan (P pregled = 0,637). Moguće je da su različite populacije i različitih okruženja doprinijeti tim različitim rezultatima. Daljnje istraživanje na većem broju uzoraka je zajamčen. Pregled Histološki uzorci rasta su važni parametri za procjenu biološke ponašanja raka želuca. Na temelju obrazaca rasta i invazivnosti, Ming [41] izvijestili dvije vrste karcinoma želuca, ekspandira i inflitrativni type.The Japanski rak želuca Udruga podijeljena rak želuca u tri vrste na temelju tumorskog infiltracije (INF) rastu u okolno tkivo: u INFa, tumorske prikazuje širi rast uz izrazitu granicu od okolnog tkiva; u INFb, tumor pokazuje srednji uzorak između INFa i INFc; u INFc, tumor prikazuje inflitrativni rast bez izrazitu granicu s okolnog tkiva [42]. Ovo posljednje tip je bliže našem kliničkoj praksi, u kojoj postoji intermedijarni tip i je teško klasificirati (Slika 5). U našim rezultatima, nije bilo razlike u preživljavanju između tri vrste, ali ne značajno (P pregled = 0,069). Stope preživljavanja u bolesnika s među-tipa su između širi i na inflitrativni tipova. Zanimljivo, u slojevitom analizu smo otkrili da visoko claudin-4 ekspresija je povezana s lošom prognozom u srednjem uzorku rasta (P pregled = 0.023). Stopa preživljavanja od pet godina s niskom ekspresijom claudin-4 u srednji tipa (76,4%) bila je slična onoj vrsti širenjem (64,5%), dok je skupina s visokom ekspresijom claudin-4 (46,6%) bio bliži inflitrativni tip (50,7%). Tako, koje bi potencijalno mogao svrstati pacijente međuprodukt tipa prema bojenje claudin-4. reklasificirani Mi bolesnika s niskom ekspresijom claudin-4 u srednjoj skupini, kao što ima tip širi, a bolesnika s visokom ekspresijom claudin-4 kao da ima inflitrativni vrsta tumora. Oba univarijantna i multivarijatne analize potvrdili su da postoje značajne razlike u preživljavanju između ove dvije podskupine. Nakon analize stratificirani podklase preživljavanja, otkrili smo da su prognostički razlike u dvije nove podskupine bile značajne u pT3 /4, LN (+), faza III, limfna invazija (-). Iako je pronađena značajna razlika u drugim podrazreda, određeni trend i dalje postoji i smatra se da su negativni rezultati statističke analize su zbog relativno malog uzorka. Prema tome, ekspresija claudin-4 potencijalno mogu se koristiti kao osnova za daljnje utvrdili želučani rak intermedijera vrste. Slika 5 Hematoxylin-eozinom bojenje. Tri različita uzorka rasta karcinoma želuca: (A) širi tipa; (B) Intermedijer tip; (C) inflitrativni tipa. Uvećanje × 100. pregled biološke uloge claudin-4 u rak želuca ostaje nejasno. Prethodno je izvijestio da CLDN18 pregled posebno izražen u normalnoj sluznici želuca, ali ne CLDN4 pregled [11, 22]. Claudin-4 je reguliran u želučanog adenokarcinoma, a povećana claudin-4 izraz je više uobičajeno vidjeti u crijevnom tipa, za razliku od difuzne tipa tumora [13, 17]. Međutim, claudin-18 regulirani u intestinalni tipa rakom želuca [22]. Ovi rezultati pokazuju da su razine distribucije i ekspresije claudin proteina može varirati u različitim stanicama i tkivima u tijelu [43]. Ektopijska ekspresija claudin potencijalno je povezana s progresijom tumora. Daljnje studije su jamstvo da razjasni funkciju claudin-4 u progresiji karcinoma želuca. Pregled Zaključci
Pokazali smo reguliranje prema claudin-4 u intestinalne metaplazije i želučanog epitela displazije, što upućuje na njegovu potencijalnu korisnost kao biomarkera u želučani adenokarcinom prekursora lezija. Izražavanje claudin-4 nije bila povezana s preživljavanjem, ali je povezana s lošim histološke diferencijacije i inflitrativni obrazaca rasta tumora. Štoviše, ovo istraživanje je pokazalo da je ekspresija claudin-4 potencijalno mogu biti korišteni kao osnova za daljnje identificirati želučanog karcinoma među-tipa. Pregled Bilješke pregled Jin-Liang Zhu, Peng Gao doprinijeli jednako na taj posao.
Kratice pregled AEC: pregled 3 amino-9-etil karbazol
AJCC: pregled, američki Zajedničko povjerenstvo za rak

CLDN: pregled Claudin gena
CSS:
izazvati specifične opstanak
FFPE: pregled formalin -fixed i parafin uklopljenih
HR: pregled, omjer rizika
INF: pregled tumora infiltracije
pregled IS: pregled imunoreaktivnost ocjena
MeSH: pregled medicinske predmetnih odrednica
MMP: pregled matrična metaloproteinaza
OS: pregled ukupnog preživljavanja
TJ: pregled čvrsti spoj
TNM. pregled, tumor-čvor-metastaza
deklaracijama
Zahvale pregled Zahvaljujemo odjel za kirurgiju onkologiju Prvog bolnici kineskog medicinskog sveučilišta za pružanje ljudskog želuca tkiva uzorci. Također zahvaljujemo College of China Medical University za tehničku pomoć u eksperimentima. Ovaj rad je podržan od strane Nacionalne zaklade za znanost u Kini (br 30972879 Broj 81201888 i broj 81172370) i ​​Program obrazovanja Zavod za provinciji Liaoning (L2011137).
Elektronski dodatnog materijala pregled 12957_2013_1360_MOESM1_ESM.tiff Dodatna datoteka 1: Slika S1: podrazreda analiza preživljenja stratificiran prema T status, N statusa, limfna invazija i tumora fazi prema bojenje claudin-4. Usporedba preživljenje pacijenata s niskom razinom ekspresije claudin-4 i visoke ekspresije razinama pT1-PT2 (A), pT3-pT4 (B), LN (-) (C), LN (+) (D), fazu i (E), faza II (F), faza III (G), limfna invazija (-) (H) i limfna invazija (+) (i). (TIFF 678 KB) 12957_2013_1360_MOESM2_ESM.tiff Dodatna datoteka 2: Slika S2: podrazreda analiza preživljenja stratificiran prema T status, N statusa, limfna invazija i tumora fazi u skladu s dvije nove podskupine. A-B. Usporedba opstanak između inflitrativni + intermedijera (H) vs. širi + srednji (L) u pT1- PT2 (A), pT3-pT4 (B), LN (-) (C), LN (+) (D), faza I (E), faza II (F), faza Svi autori pročitali i odobrili konačnu rukopis. Pregled

• Mehanizam (i) djelovanja počiva Gastroprotektivni učinak etil acetata frakcije dobivene iz sirove metanolu ostavlja ekstrakt Muntingia calabura
• Laparoskopija-pomoć u odnosu na otvorenom D2 radikalnog gastrektomije za uznapredovali rak želuca, bez seroznog invazije: a case control studija