importancia clínico-patológica de claudin-4 en el carcinoma gástrico

importancia clínico-patológica de claudin-4 en el carcinoma gástrico
Resumen Antecedentes

expresión aberrante de proteínas claudin ha informado en una variedad de cánceres. Estudios previos han demostrado que la sobreexpresión de claudin puede promover la tumorigénesis y la metástasis a través de aumento de la invasión y la supervivencia de las células tumorales. Sin embargo, el significado pronóstico de claudin-4 en el cáncer gástrico sigue siendo poco clara.
Métodos
La inmunohistoquímica se usa para analizar la expresión de claudin-4 en 329 especímenes de cáncer gástrico clínicos y 44 muestras de estómago normales, 21 muestras de metaplasia intestinal, y 21 precursor adyacente lesiones de muestras de displasia. métodos de análisis estadístico se utilizaron para evaluar la relación entre la expresión de claudin-4 y diversos parámetros clínico. Se realizaron análisis univariados y multivariados, respectivamente, para detectar los predictores independientes de la supervivencia.
Resultados
Claudín-4 expresión estaba presente en sólo 7 (15,9%) muestras gástricas normales, pero la expresión de claudin-4 en el intestino lesiones metaplasia y displasia de las lesiones fue 90,5% y 95,2%, respectivamente. La expresión de claudin-4 se asoció significativamente con diferenciación histológica (P
< 0,001) y los patrones de crecimiento tumoral (P
< 0,001), pero no asociado con la supervivencia del paciente. Sin embargo, el tipo de tinción intermedia de claudin-4 mostró una tendencia hacia una correlación con la supervivencia de los pacientes (P = 0,023
). La tasa de supervivencia a cinco años con baja expresión de claudin-4 en tipo intermedio (76,4%) fue similar a la expansión de tipo (64,5%), mientras que el grupo de alta expresión (46,6%) estaba más cerca de tipo infiltrante (50,7%).
conclusiones
Los resultados de este estudio demuestran claudin-4 expresión aberrante de las lesiones precursoras de cáncer y gástricas. La expresión de claudin-4 podría servir de base para la identificación de cáncer gástrico de tipo intermedio.
Palabras clave
carcinoma gástrico Claudin-4 Las uniones estrechas Antecedentes
El cáncer gástrico es una de las enfermedades más comunes, y aproximadamente 738.000 muertes se produjeron por cáncer de estómago en 2008 en todo el mundo. Más del 70% de los nuevos casos y muertes se producen en países en desarrollo, particularmente en Asia Oriental [1]. El cáncer gástrico se entiende generalmente para desarrollar como una progresión de etapas múltiples de gastritis crónica, gastritis atrófica, la metaplasia intestinal, displasia, y, finalmente, el cáncer [2]. Durante este proceso, se observa pérdida de la polaridad celular y la interrupción de las uniones célula-célula con frecuencia, y esto juega un papel importante en la progresión del cáncer.
Uniones estrechas (TJs) son críticos para el mantenimiento de la estructura normal y la función fisiológica del epitelio y endotelio [3, 4]. TJs no sólo sirven como una barrera física para evitar que los solutos y el agua pase libremente a través del espacio paracelular epitelial y entre láminas de células endoteliales, pero también juegan un papel crítico en el mantenimiento de la polaridad celular y la transducción de señales [3, 5, 6]. Sin embargo, las células cancerosas exhiben frecuentemente la función anormal TJ [7].
Claudins son miembros de una gran familia de proteínas transmembrana que se encuentran entre los componentes esenciales de TJs y claudina aberrante expresión potencialmente conduce a un daño estructural y funcional de los TJs [ ,,,0],8]. En la actualidad, un total de 24 genes claudin se han identificado en los mamíferos, y que a menudo muestran patrones específicos de tejido de la expresión [9]. Recientemente, numerosos estudios han demostrado la expresión aberrante de claudins en varios cánceres humanos [10, 11]. Para nuestro conocimiento, la expresión de claudina-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 18 y 23 han sido reportados en los cánceres gástricos [12-23]. Entre las diversas proteínas claudin relacionados con el cáncer gástrico, la función de claudin-4 no era coherente. Por ejemplo, Jung et al
. [15] y Ohtani et al
. [19] encontró que la expresión de claudin-4 se correlacionó significativamente con la supervivencia favorable para los pacientes con cáncer gástrico en 72 y 124 casos, respectivamente. Sin embargo, Resnick et al
. [13] informó de que de moderada a fuerte claudin-4 tinción en el cáncer gástrico se asoció significativamente con la supervivencia de los pobres en 146 casos. Soiniet Al
. [14] no encontraron una asociación clara entre claudin-4 expresión y el pronóstico del paciente en 118 casos. Curiosamente también, la expresión de claudin-4 se ha demostrado que desempeñan un papel en la determinación de la actividad de metaloproteinasas de matriz (MMP), lo que indica que claudin-4 podría haber mediada invasión a través de la activación de MMPs [24, 25]. Además, los estudios anteriores informado de que claudin-4 puede tener potencial como un tratamiento para el cáncer [26-28]. Por lo tanto, se necesitan más investigaciones para aclarar estos resultados controvertidos y las funciones reales de claudin-4. En este estudio, que tuvo como objetivo identificar las relaciones clínico-patológicos y el valor pronóstico de la expresión claudin-4 en el cáncer gástrico.
Métodos
Pacientes y muestras de tejidos Hoteles en este estudio, las muestras de tejido de un total de 329 pacientes con se obtuvieron cáncer gástrico entre 1998 y 2004 en el Departamento de Oncología quirúrgica, el primer hospital de la Universidad médica de china. Todos los pacientes fueron sometidos a una gastrectomía radical curativa con disección de los ganglios linfáticos estándar. El diagnóstico histopatológico de 21 metaplasia intestinal, displasia 21, 44 mucosa del estómago microscópicamente normales y 329 muestras de adenocarcinoma gástrico de los 329 pacientes fue realizado por dos patólogos independientes. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes, y el estudio fue aprobado por el comité de ética de la Universidad de Medicina China. Ninguno de los pacientes había recibido quimioterapia o radioterapia antes del procedimiento quirúrgico. Los informes detallados de diagnóstico de patología postoperatoria y se obtuvieron fueron el sexo, la edad, la localización del tumor, tamaño, estado de diferenciación, patrón de crecimiento, y el estadio del tumor-nódulo-metástasis (TNM). Los criterios de clasificación TNM del carcinoma gástrico estaban de acuerdo con el American Joint Committee 7 de 2010, sobre el Cáncer (AJCC) Manual de puesta en escena [29]. El criterio para la clasificación histopatológica de diferenciación fue de acuerdo con la clasificación de la Organización mundial 2000 salud de carcinoma gástrico [30]. El criterio para el patrón de crecimiento del tumor fue de conformidad con la clasificación japonesa de carcinoma gástrico, 3ª edición Inglés. características de todos los pacientes se resumen en la Tabla 1. La muestra del paciente comprendía 238 hombres y 91 mujeres con una edad media de 57 años (rango 26 a 81 años). Todos los pacientes fueron seguidos a través de consulta telefónica o un cuestionario, y el tiempo de seguimiento varió de 1 a 136 meses (mediana de 56 meses) 1 .table características clínico de 329 pacientes con carcinoma gástrico
variable
Valor
La edad de la cirugía, y
significan
57,0
Rango
26-81
género, número
Hombre
238
Mujer
91
El tamaño del tumor, cm
media
5.0
Rango
1.0, 15.0 Ubicación y tumor, el número
superior
31
centro
53
Baja
245
estado de diferenciación, número
bien diferenciado
47
moderadamente diferenciado
54
pobremente diferenciado
218
indiferenciado
10
patrón de crecimiento, número
Expansión
172
tumor 76
Intermedio
81
infiltrativa
etapa, número (T) T1

44
T2 T3
52

164
T4
69
nodo (N) etapa, número
N0 100

N1
39
N2 N3
76

114
linfático invasión, número
negativo positivo
248

etapa 81
tumor, el número
IA, IB
63
IIA, IIB
86
IIIA, IIIB, IIIC
180
estadísticas vitales, número
Alive
152
muertas, todas las causas
177
cáncer muerto, gástrico
143
muerto, sin relación
22
No hay datos página 12
inmunohistoquímica México La fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) bloques de tejido se cortaron en secciones de 5 micras de espesor, a continuación, deparaffinized con xileno y rehidratada utilizando una serie graduada de etanol. Las secciones se incubaron en ebullición tampón de ácido cítrico (pH 6,0) para la recuperación de antígenos en una olla a presión de vapor. Las secciones se incubaron durante la noche a 4 ° C con los siguientes anticuerpos primarios: anticuerpo monoclonal anti-claudin-4, dilución 1: 100, clon 3E2C1, Zymed Laboratories Inc., CA, EE.UU.. La tinción inmunohistoquímica se realizó usando el Maxvision TMHRP-polímero anti-ratón /conejo IHC Kit (Fuzhou Maixin, China) con carbazol-3 amino 9-etil (AEC) como el sustrato de la enzima. Las secciones fueron ligeramente contraste con hematoxilina. Los controles positivos fueron mucosa del colon y las muestras en las que el anticuerpo primario fue sustituido con anticuerpos no reactivos sirvieron como controles negativos.
resultados inmunotinción se interpretaron de forma independiente por dos patólogos utilizando un sistema de puntuación semicuantitativo [31]. Las reacciones inmunotinción se evaluaron mediante la tinción de intensidad (0, ninguna mancha; 1, débil; 2, moderado; 3, fuerte) y el porcentaje de células epiteliales teñidas (0, < 5%; 1, 5 a 25%; 2, 26 a 50%; 3, 51 a 75%; y 4, > 75%). La positividad por ciento de las células epiteliales y la intensidad de tinción se multiplica para generar la puntuación de la inmunorreactividad (IS) para cada caso. Las muestras se vuelven a puntuar si hay discrepancias en está entre los dos patólogos, hasta que se alcanzó un consenso. Dividimos las muestras en dos grupos en base a los resultados de la inmunotinción en los tejidos: una baja expresión (IS < 4) y alta expresión (IS ≥ 4). Este sistema de evaluación para claudin-4 se ha utilizado en estudios anteriores [32]. El análisis estadístico

Un meta-análisis se realizó para confirmar el papel de claudin-4 en el cáncer gástrico. Se realizaron búsquedas en la literatura Inglés para los estudios relevantes publicados antes del 1 de junio de 2013, utilizando la base de datos PubMed con los siguientes términos: 'neoplasia de estómago' y 'claudin-4' en las diferentes partidas médicos (MESH). Las referencias de los artículos recuperados fueron examinados más de estudios originales anteriores. Los criterios de inclusión fueron pacientes con cáncer gástrico, incluyendo una comparación de pronóstico entre la alta y la baja expresión de claudin-4. Se estableció contacto con los autores correspondientes para obtener la información faltante, y se excluyeron algunos estudios, si la información crítica seguía sin aparecer después de repetidas peticiones. Opiniones de la agregación cuantitativa de los resultados de supervivencia, el esperado observado (OE) y la varianza estadística se combinaron para dar el valor efectivo. Los valores de O-E y las varianzas fueron estimadas a partir de datos disponibles utilizando los métodos reportados por Tierney et al
. [33]. Si el estudio proporcionó una razón de riesgo (HR), se estimaron los valores de O-E y las variaciones en base a eso. Si el estudio no proporcionó una HR, pero informó de los datos en la forma de una curva de supervivencia, las tasas de supervivencia fueron extraídos en ciertos momentos determinados para reconstruir un HR estimado y su varianza.
Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para evaluar la relación entre la expresión claudin-4 y diversos parámetros clínico. El análisis de supervivencia se realizó mediante el método de Kaplan-Meier, y se analizaron las diferencias entre los grupos utilizando la prueba de log-rank. El modelo multivariado de regresión de Cox se utilizó de una manera paso a paso hacia adelante para detectar los predictores independientes de la supervivencia. P-valores
menos de 0,05 se consideraron para indicar un resultado estadísticamente significativo de dos colas. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS (versión 17.0; SPSS para Windows, Chicago, IL, EE.UU.). RevMan 5.2 y software de análisis (The Cochrane Collaboration)
Resultados
Claudín-4 inmunotinción se produjeron en un patrón predominantemente membranosa , con algunas muestras presentan un bajo nivel de tinción citoplásmica. Sólo 15,9% (7/44) de la mucosa gástrica normal mostró altos niveles de expresión de claudin-4. En contraste, 90,5% (19/21) de las lesiones metaplasia intestinal y 95,2% (20/21) de las lesiones gástricas displasia epitelial exhibieron altos niveles de expresión de claudin-4. De las muestras de carcinoma gástrico investigados, el 53,2% (175/329) de los casos demostró la expresión claudin-4 de alta (Figura 1). Figura 1 Claudín-4 inmunotinción. (A) muscoma gástrica normal, sin manchas; (B) metaplasia intestinal, alta expresión; (C) moderadamente diferenciado de cáncer gástrico bien diferenciado, de alta expresión; (D) el cáncer gástrico pobremente diferenciado, sin manchas. Magnificación × 200. Francia El nivel de expresión de claudin-4 se correlacionó significativamente con la diferenciación del tumor (P Hotel < 0,001), el sexo (p = 0,003
), la edad (p = 0,025
) y localización del tumor (P = 0,033
). De acuerdo con la inspección microscópica del patrón de crecimiento tumoral, 76 casos fueron clasificados como el tipo de expansión y 172 casos como el tipo infiltrante, mientras que 81 casos se determinó que eran el tipo intermedio. El nivel de expresión de claudin-4 también se correlacionó significativamente con el patrón de crecimiento tumoral (P Hotel < 0,001). Se observó alta expresión de claudin-4 en 69,7% del tipo expansión y 72,8% del tipo intermedio de cáncer gástrico, mientras que sólo el 36,6% del tipo infiltrante exhibido alta expresión. Sin embargo, nuestros resultados revelaron ninguna correlación significativa entre la expresión de claudin-4 y el tamaño del tumor, profundidad de la invasión, metástasis en los ganglios linfáticos, invasión linfática, y el estadio tumoral (Figura 2, Tabla 2). Figura 2 La expresión de claudin-4 en la mucosa normal del estómago, metaplasia intestinal, displasia y cáncer (incluyendo la expansión de tipos, intermedio y infiltrantes).
Tabla 2 Resultados estadísticos de las relaciones entre claudin-4 expresión y diversas características clínico
variable
pacientes totales (%) guía empresas Los pacientes con baja expresión claudin-4 (%)
Los pacientes con alta claudina 4expression (%) guía empresas P- valor
329
154 (46,8)
175 (53,2)
Edad en la cirugía , y
0,025
≤ 60
192
100 (52,1)
92 (47,9) Hotel > 60
137
54 (39,4)
83 (60,6)
Sexo Masculino
0,003

238
99 (41,6)
139 (58,4)
Mujer
91
55 (60,4)
36 (39,6)
características fisiopatológicas
El tamaño del tumor (cm)
0,055
≤ 5
199
102 (51,3)
97 (48,7) Hotel > 5
130
52 (40.0): perfil 78 (60,0)
Localización del tumor
0,033
superior
31 página 9 (29,0)
22 (71,0)
centro
53
31 (58,5)
22 (41,5)
Baja
245 114
(46.5)
131 (53,5)
tipo histológico Hotel < 0,001
diferenciada (WD, MD)
101
24 (23,8) guía 77 (76,2)
indiferenciado (PD, UD)
228
130 (57,0)
98 (43,0)
patrón de crecimiento Hotel < 0,001
Expansión
76
23 (30,3 ): perfil 53 (69,7)
Intermedio
81
22 (27.2): perfil 59 (72,8)
infiltrativa
172
109 (63,4)
63 ( 36.6)
estadio T
0,147
T1 /2
96
51 (53,1)
45 (46,9)
T3 /4
233
103 ( 44.2)
130 (55,8)
metástasis de ganglios linfáticos
0,905
negativo
101
48 (47,5)
53 (52,5)
positiva
228
106 (46,5)
122 (53,5)
invasión linfática
0,898
negativo
248
117 (47,2)
131 (52,8): perfil positivo
81
37 (45,7)
44 (54,3)
El estadio tumoral
0.589
IA, IB
63
33 (52,4)
30 (47,6)
IIA, IIB
86
38 (44,2)
48 (55,8)
IIIA, IIIB, IIIC
180
83 (46,1)
97 (53,9)
WD
, bien diferenciado; MD
, moderadamente diferenciado; PD
, pobremente diferenciado, UD
, indiferenciada.
En total, 19 estudios fueron identificados inicialmente. Se excluyeron los catorce estudios porque no incluyeron una comparación de pronóstico entre la alta y la baja expresión de claudin-4. Un estudio adicional se excluyó debido a la información crítica que faltaba [14]. Sólo un estudio realizó la comparación de pronóstico basado en la supervivencia por causa específica (CSS) [13], por lo que fue excluido y hemos hecho la supervivencia global (OS) en el punto final primario de nuestro meta-análisis. Tres estudios cumplieron los criterios de inclusión y fueron incluidos en el análisis final [15, 19, 34]. El análisis agrupado indicó que el sistema operativo de los pacientes con alta claudin-4 era mejor que en los que tienen la baja claudin-4 (Figura 3). Figura 3 Diagrama de bosque de la asociación entre la supervivencia global y la expresión de claudin-4. O-E, la esperada observada.
De acuerdo con el análisis de supervivencia univariante, expresión de la proteína claudina no se asoció con CSS de los pacientes (P = 0,637
) u OS (P = 0,469
). la supervivencia subclase estratificado se realizaron análisis para T y el estado de N, invasión linfática, y el estadio tumoral, y no hay diferencia de pronóstico se encontró (archivo adicional 1: Figura S1). En la comparación de CSS, sólo el estadio TNM (P Hotel < 0,001) y la invasión linfática (P Hotel < 0,001) fueron factores pronósticos significativos. Tras el análisis multivariante de Cox, sólo el estadio TNM fue un factor pronóstico significativo (P Hotel < 0,001). No se observó ninguna diferencia en la supervivencia entre los tres tipos de patrón de crecimiento tumoral (P = 0,069
, Figura 4A). Un análisis más detallado estratificado demostró ninguna diferencia pronóstica significativa entre los pacientes que presentaban alta versus baja expresión de claudin-4 en la expansión y el cáncer gástrico de tipo infiltrante. Sin embargo, en el patrón de crecimiento de tipo cáncer gástrico intermedio, el pronóstico para los pacientes que muestran bajos niveles de expresión de claudin-4 fue significativamente mejor en comparación con aquellos con niveles altos de expresión (P
= 0,023, Figura 4B). Este resultado también se confirmó mediante el análisis multivariante de Cox (P
= 0,037). La tasa de supervivencia específica del cáncer de cinco años para los pacientes con bajos claudin-4 niveles de expresión en el cáncer gástrico de tipo intermedio fue de 76,4%, que era similar a todos los cánceres gástricos de tipo expandiendo (64,5%). Nuestros resultados indican que la tasa de CSS de cinco años para los pacientes que presentan altos niveles de expresión de claudin-4 en el cáncer gástrico de tipo intermedio fue del 46,6%, similar a los cánceres gástricos de tipo infiltrante (50,7%) (Figura 4C). A través de la tinción de claudin-4 en el tipo intermedio, reclasificamos la baja expresión de claudin-4 en la expansión de tipo y una alta expresión de claudin-4 en el tipo infiltrante y compuesto por dos nuevos subgrupos. Hubo una diferencia significativa en el pronóstico entre estos dos subgrupos novedosos (P
= 0,003, Figura 4D). Tras el análisis de supervivencia subclase estratificada por el estado T, el estado de N, invasión linfática y el estadio tumoral, se encontró que las diferencias pronósticas de dos nuevos subgrupos fueron significativas en el pT3 /4, LN (+), el estadio III, invasión linfática (-) ( la disposición 2: Figura S2). En el análisis multivariante, la novela de clasificación fue un factor pronóstico significativo (P = 0,007
). Figura 4 curvas de supervivencia de Kaplan-Meier. (A) Comparación de la supervivencia para los tres tipos de patrón de crecimiento tumoral; (B) comparación de la supervivencia en pacientes con niveles bajos y altos de expresión de claudin-4 en el cáncer gástrico patrón de crecimiento de tipo intermedio; Las curvas de supervivencia (C) de Kaplan-Meier para la expansión de tipo, los bajos niveles de expresión de claudin-4-en tipo intermedio, los altos niveles de expresión de claudin-4-en tipo intermedio, y el cáncer gástrico de tipo infiltrante. (D) Comparación de la supervivencia en dos nuevos subgrupos.
Discusión
La familia claudin de proteínas juega un papel importante en el mantenimiento de la función TJ, y los niveles de expresión a menudo presentan un patrón específico de tejido. Recientemente, un número acumulación de estudios han demostrado la expresión ectópica o aberrante de claudins en muchos tipos de tumores [25, 32, 35-37]. Entre los subtipos claudin, la expresión de claudin-4 está frecuentemente alterado en varios tejidos tumorales. Claudin-4 es una proteína de membrana que pertenece a la familia de la claudina. Esta proteína es un componente de TJs, y es crítica para el sellado de láminas celulares y controlar el flujo de iones paracelular [10].
Relativamente pocos estudios han examinado los niveles de expresión de claudin-4 en lesiones precursoras. Cunningham et al
. [38] informó de un nivel de expresión del 15% de la claudina-4 en el estómago normal, mientras que en tanto la metaplasia intestinal y displasia de la expresión de claudin-4 alcanzado el 100%. Matsuda et al
. [36] también informó de que se detectó claudin-4 en el epitelio de metaplasia intestinal, pero no en el epitelio normal. Nuestros resultados de la tinción de muestras de lesiones precursoras eran en concordancia con estos estudios. La alta tasa de expresión de claudin-4 en la mucosa gástrica normal fue muy baja (sólo 15,9%), mientras que las lesiones metaplasia intestinal y lesiones displasia epitelial gástrica exhiben un alto nivel de expresión cerca de 100%. Debido CLDN-4
se expresa en altos niveles en el intestino delgado y el colon [11] lo normal, el aumento de su expresión en la metaplasia intestinal se comprende fácilmente. Sin embargo, la expresión diferencial de claudin-4 en la mucosa y las células normales que presentan displasia sigue siendo poco clara. Las características morfológicas principales de la displasia epitelial son atipia celular, diferenciación anormal, y la arquitectura de la mucosa desorganizado; estos cambios son potencialmente asociados con niveles elevados de claudin-4 expresión. Los mecanismos subyacentes específicas tienen que ser estudiada posteriormente. Tomados en conjunto, nuestros resultados indican que la claudina-4 podría servir como un marcador molecular de la metaplasia intestinal y displasia en la mucosa gástrica.
En el presente estudio, se encontró que disminuyó la expresión de claudin-4 se asoció significativamente con la diferenciación histológica en cáncer gástrico. El grupo diferenciado exhibió una tasa de expresión más alta de claudin-4 en comparación con el grupo no diferenciado. Lee et al
. [18] informaron de que la reducción de la expresión de claudin-4 correlacionado con alteración de la estructura glandular y la pérdida de diferenciación, que estaba en concordancia con nuestros resultados. Comentario El papel de claudin-4 para el pronóstico sigue siendo controvertido. Resnicket Al
. [13] informó de que el aumento de expresión claudin-4 era un factor de mal pronóstico para la CSS en 146 pacientes, y Soini et al
. [14] propuso que la claudina-4 no se asoció con el sistema operativo. Sin embargo, los resultados del meta-análisis de este estudio sugieren que el sistema operativo de los pacientes con alta claudin-4 era mejor que la de los pacientes con baja claudin-4. El análisis de los resultados de supervivencia basada en los pacientes de nuestra institución indicó que la claudina-4 no se asoció con CSS o el sistema operativo, el cual fue similar a los resultados de Soini et al
., Pero diferente de otros estudios.
Algunos estudios previos han sugerido que la regulación positiva de ciertos claudins contribuye potencialmente a la neoplasia alterando directamente la función TJ [39]. La sobreexpresión de claudin-3 y 4 puede dar lugar a un aumento en la invasión, la motilidad y la supervivencia de las células tumorales [25]. Por el contrario, en el carcinoma de páncreas, la sobreexpresión de claudin-4 se ha asociado con una reducción significativa de invasión tanto in vitro como in vivo

[40]. Aunque nuestro estudio comprende casi el mayor número de casos en la actualidad, el papel pronóstico de claudin-4 en el cáncer gástrico sigue siendo ambigua (P = 0,637
). Es posible que diferentes poblaciones y diferentes entornos contribuyen a estos resultados diferentes. se justifica un mayor estudio que incluye un mayor número de muestras. patrones de crecimiento
histológicos son parámetros importantes para la evaluación del comportamiento biológico del cáncer gástrico. Sobre la base de los patrones de crecimiento y capacidad de invasión, Ming [41] informó de dos tipos de cáncer gástrico, la expansión y la Asociación Japonesa type.The infiltrante cáncer gástrico cáncer gástrico dividen en tres tipos basados ​​en el crecimiento de tumores infiltrantes (INF) en el tejido circundante: en Infa, las pantallas de tumor en expansión de crecimiento con un borde distinto del tejido circundante; en INFB, el tumor muestra un modelo intermedio entre Infa y infC; en infC, el tumor muestra crecimiento infiltrante sin frontera distinta con el tejido circundante [42]. Este último tipo está más cerca de nuestra práctica clínica, en la que existe el tipo intermedio y es difícil de clasificar (Figura 5). En nuestros resultados, hubo diferencias en la supervivencia entre los tres tipos, pero no significativa (p = 0,069
). Las tasas de supervivencia en pacientes con el tipo intermedio estaban entre la expansión y los tipos infiltrantes. Curiosamente, en el análisis estratificado, se encontró que una alta expresión claudin-4 se asocia con un mal pronóstico en el patrón de crecimiento intermedio (P = 0,023
). La tasa de supervivencia de cinco años con baja expresión de claudin-4 en el tipo intermedio (76,4%) fue similar a la del tipo de expansión (64,5%), mientras que el grupo con alta expresión de claudin-4 (46,6%) fue más cerca de la tipo infiltrante (50,7%). Por lo tanto, se podría potencialmente clasificar a los pacientes de tipo intermedio de acuerdo con la tinción de claudin-4. Reclasificamos pacientes con baja expresión de claudin-4 en el grupo intermedio que tienen el tipo de expansión, y los pacientes con alta expresión de claudin-4 como tener el tipo infiltrante del tumor. Tanto los análisis univariados y multivariados confirmaron que no había diferencias significativas en la supervivencia entre estos dos grupos. Tras el análisis de supervivencia estratificados subclases, se encontró que las diferencias de pronóstico en los dos nuevos subgrupos fueron significativas en el pT3 /4, LN (+), el estadio III, invasión linfática (-). Aunque no se encontraron diferencias significativas en otras subclases, una cierta tendencia sigue existiendo y que considera que los resultados negativos de los análisis estadísticos fueron debido al tamaño relativamente pequeño de la muestra. Por lo tanto, la expresión de claudin-4 potencialmente podría utilizarse como base para identificar más cánceres gástricos del tipo intermedio. La figura 5 la tinción con hematoxilina-eosina. Los tres patrones de crecimiento diferentes de cáncer gástrico: (A) Tipo de expansión; (B) de tipo intermedio; (C) tipo infiltrante. Aumento x 100. Francia El papel biológico de claudin-4 en el cáncer gástrico sigue siendo poco clara. Se ha informado anteriormente que CLDN18
se expresa específicamente en la mucosa gástrica normal, pero no CLDN4
[11, 22]. Claudin-4 está regulada positivamente en los adenocarcinomas gástricos, y el aumento de la expresión de claudin-4 se observa con mayor frecuencia en el tipo intestinal en comparación con los tumores [13, 17] de tipo difuso. Sin embargo, claudina-18 está regulado por disminución en el cáncer gástrico de tipo intestinal [22]. Estos resultados sugieren que los niveles de distribución y la expresión de proteínas claudin pueden variar en diferentes células y tejidos del cuerpo [43]. La expresión ectópica de claudina es potencialmente asociado con la progresión tumoral. Se necesitan más estudios para dilucidar la función de claudin-4 en la progresión del cáncer gástrico.
Conclusiones
Hemos demostrado la regulación positiva de la claudina-4 en la metaplasia intestinal y displasia del epitelio gástrico, lo que sugiere su utilidad potencial como biomarcador en lesiones precursoras adenocarcinoma gástrico. La expresión de claudin-4 no se asoció con la supervivencia, pero se asoció con pobre diferenciación histológica y los patrones infiltrantes de crecimiento del tumor. Por otra parte, este estudio demostró que la expresión de claudin-4 potencialmente podría utilizarse como base para identificar otros cánceres gástricos del tipo intermedio.
Notas
Jin-Liang Zhu, Peng Gao ha contribuido igualmente a esta labor.
abreviaciones
AEC: página 3 amino-9-etil carbazol
AJCC:
Comité Conjunto sobre el cáncer

CLDN:
gen Claudín
CSS: Read supervivencia por causas específicas
FFPE:
formalina -fixed y embebido en parafina
HR: cociente de riesgos instantáneos
INF:
tumor infiltrante

IS:
inmunoreactividad puntuación
MeSH:
encabezamientos de materia médica
MMP:
metaloproteinasas de matriz
OS:
supervivencia global
TJ: unión apretada

TNM:.
tumor-nódulo-metástasis
Declaraciones
Agradecimientos
agradecemos el departamento de Oncología quirúrgica del primer hospital de la Universidad médica de china para proporcionar el tejido gástrico humano muestras. Agradecemos también al Colegio de Universidad Médica de China para la asistencia técnica en los experimentos. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias de China (Nº 30972879 Nº 81201888 y Nº 81.172.370) y el Programa del Departamento de Educación de la provincia de Liaoning (L2011137) de.
Material complementario Electrónico
12957_2013_1360_MOESM1_ESM.tiff la disposición 1: Figura S1: análisis de supervivencia Subclase estratificada por el estado T, el estado de N, invasión linfática y el estadio tumoral de acuerdo con la tinción de claudin-4. La comparación de la supervivencia entre los pacientes con bajos niveles de expresión de los niveles de claudin-4 y alta expresión en pT1-pT2 (A), pT3-pT4 (B), LN (-) (C), LN (+) (D), la etapa I (e), la etapa II (F), la etapa III (G), invasión linfática (-) (H), y la invasión linfática (+) (I). (TIFF 678 KB) 12957_2013_1360_MOESM2_ESM.tiff archivo adicional 2: Figura S2: análisis de supervivencia Subclase estratificada por el estado T, el estado de N, invasión linfática y el estadio tumoral de acuerdo con los dos nuevos subgrupos. A-B. La comparación de la supervivencia entre infiltrante + intermedio (H) vs. expansión + intermedio (L) en pT1- pT2 (A), pT3-pT4 (B), LN (-) (C), LN (+) (D), la etapa I (E), la etapa II (F), la etapa III (G), invasión linfática (-) (H), y la invasión linfática (+) (I). Todos los autores leído y aprobado el manuscrito final.

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