Klinikos reikšmė claudin-4 skrandžio karcinoma

Klinikos reikšmė claudin-4 skrandžio karcinoma
tezės
Background pervežimas neįprastos išraiškos claudin baltymų buvo pranešta apie vėžio įvairovė. Ankstesni tyrimai parodė, kad padidėjusią claudin gali skatinti tumorigenezei ir metastazes didinant invazija ir išlikimo vėžinių ląstelių. Tačiau prognostinė reikšmė claudin-4 skrandžio vėžio lieka neaiškus.
Metodai
imunohistocheminis buvo naudojamas analizuoti claudin-4 išraišką 329 klinikinių skrandžio vėžio egzempliorių ir 44 normalių skrandžio mėginius, 21 žarnyno Metaplasia mėginių, 21 greta pirmtakas pažeidimai displazija mėginius. Statistinės analizės metodai buvo naudojami įvertinti ryšį tarp claudin-4 raiškos ir įvairių klinikos parametrų santykius. buvo atlikta Vienmatės ir daugiamatės analizės, atitinkamai, nustatyti, kad nepriklausomi prognostiniai išgyventi.
rezultatai
Claudin-4 išraiška buvo pateikti tik 7 (15,9%) normalios skrandžio mėginius, bet išraiška claudin-4 žarnyno Metaplasia pažeidimai ir displazija pažeidimai buvo 90,5% ir 95,2%, atitinkamai. Iš claudin-4 išraiška buvo reikšmingai susijęs su histologinių skirtumų (P
< 0,001) ir naviko augimo modelius (P
< 0,001), bet nėra susijęs su pacientų išgyvenimo. Tačiau, tarpinis tipas dažymo claudin-4 eksponuojami koreliacijos tendencija pacientų išgyvenamumo trukmė (P
= 0,023). Penkerių metų išgyvenamumas mažas išraiška claudin-4 tarpinės tipo (76,4%) buvo panašus į plečia tipą (64,5%), o aukštos išraiška grupė (46,6%) buvo arčiau infiltracinė tipo (50,7%).
Išvados Viesbutis The šio tyrimo išvados rodo, claudin-4 netipiško išraišką skrandžio vėžio ir prekursorių pažeidimų. Iš claudin-4 išraiška galėtų pasitarnauti kaip pagrindas nustatant skrandžio vėžiu tarpinio tipo.
Raktiniai žodžiai
Skrandžio vėžys Claudin-4 Tight sankryžos faktai
Skrandžio vėžys yra viena iš labiausiai paplitusių piktybinių navikų, ir maždaug 738,000 mirčių įvyko dėl skrandžio vėžio 2008 visame pasaulyje. Daugiau nei 70% naujų atvejų ir mirčių įvyksta besivystančiose šalyse, ypač Rytų Azijoje [1]. Skrandžio vėžys paprastai yra suprantama vystytis kaip daugiapakopį progresavimo nuo lėtiniu gastritu, atrofinį gastritu, žarnyno metaplazijos, displazija, ir galiausiai vėžio [2]. Šio proceso metu praradimas ląstelių poliškumą ir sutrikus ląstelių ląstelių sankryžose dažnai pastebėti ir tai vaidina svarbų vaidmenį vėžio progresavimą.
Tight sankryžos (TJS) yra svarbi palaikant normalų struktūrą ir fiziologines funkcijas epitelio ir endotelio [3, 4]. TJs ne tik tarnauti kaip fiziniu barjeru užkirsti kelią tirpinių ir vandenį iš kelias laisvai per paracellular erdvę tarp epitelio ir endotelio ląstelių lakštai, bet taip pat vaidina svarbų vaidmenį išlaikant ląstelių poliškumą ir perduoti signalo [3, 5, 6]. Tačiau vėžinės ląstelės dažnai pasižymi nenormalus TJ funkciją [7].
Claudins nariai dideliu šeimos transmembranines baltymų, kurie yra vieni iš pagrindinių komponentų TJS ir claudin-netipinė išraiška potencialiai veda prie struktūrinių ir funkcinių žalą TJS [ ,,,0],8]. Šiuo metu iš 24 claudin genų iš viso buvo nustatyti žinduolių, ir jie dažnai rodo audinių konkrečių modelių išraiškos [9]. Neseniai Daugybė tyrimų įrodė netipiško išraišką claudins keliose žmogaus vėžio [10, 11]. Mūsų žinias, Claudin-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 18 ir 23 išraiška, buvo pastebėta skrandžio vėžio [12-23]. Tarp įvairių claudin baltymų, susijusių su skrandžio vėžiu, kad claudin-4 funkcijos nebuvo nuoseklūs. Pavyzdžiui, Jung et al
. [15], ir Ohtani kt
. [19] nustatė, kad claudin-4 išraiška žymiai koreliuoja su palankios išlikimo pacientams, sergantiems skrandžio vėžio 72 ir 124 atvejais, atitinkamai. Tačiau Resnick ir kt
. [13] pranešė, kad vidutinio stiprios claudin-4 dažymo skrandžio vėžio buvo reikšmingai susijęs su prasta išlikimo 146 atvejų. Soiniet kt
. [14] nustatė, aiškaus ryšio tarp claudin-4 saviraiškos ir pacientų prognozei 118 atvejų. Įdomu taip pat, kad claudin-4 išraiška buvo įrodyta, kad vaidinti svarbų vaidmenį nustatant matricos metaloproteinazės (MMP) veiklą, nurodant, kad claudin-4 galėjo tarpininkaujant invazija per MMP aktyvavimo [24, 25]. Be to, ankstesni tyrimai pranešė, kad claudin-4 gali turėti potencialą kaip vėžio [26-28] gydymą. Taigi, reikalingi išsamesni tyrimai išaiškinti šiuos prieštaringus rezultatus ir realius funkcijas claudin-4. Šiame tyrime siekėme nustatyti klinikos asociacijas ir prognostinę vertę claudin-4 išraiškos skrandžio vėžio.
Metodai
Pacientai ir audinių mėginių
šiame tyrime, audinių pavyzdžius iš 329 pacientai, sergantys skrandžio vėžio buvo gauti nuo 1998 iki 2004 metu Chirurginės Onkologijos departamento, pirmasis ligoninės Kinijos medicinos universitete. Visi pacientai buvo atlikta gydomoji radikalų pašalintas skrandis su standartiniu limfmazgių skrodimo. Histopatologinė diagnozė 21 žarninės metaplazijos, 21 displazija, 44 mikroskopiškai normalų skrandžio gleivinės, 329 skrandžio adenokarcinoma mėginių iš 329 pacientų buvo atliktas dviejų nepriklausomų patologai. Gavome raštišką sutikimą iš visų pacientų, o tyrimas buvo patvirtintas etikos komiteto Kinijos medicinos universitete. Nė vienas iš pacientų buvo skiriama chemoterapija arba radioterapija prieš chirurginės procedūros. Išsamios pooperacinis patologijos diagnostika ataskaitos buvo gautos ir įtrauktos lytį, amžių, naviko vietą, dydį, diferenciacijos statusą, augimo modelį, bei navikų mazgas metastazės (TNM) etapą. Į TNM klasifikaciją skrandžio karcinoma kriterijai pagal 7-ąją 2010 Amerikos jungtinio komiteto Vėžys (AJCC) sustojimo vadove [29]. Už histopatologiniams rūšiavimo diferencijavimo kriterijus buvo pagal 2000 Pasaulio sveikatos organizacijos klasifikavimo skrandžio karcinoma [30]. Už naviko augimo modelio kriterijus buvo pagal Japonijos klasifikavimo skrandžio karcinoma, Leidimas lietuvių kalba 3. Visi pacientai charakteristikos yra apibendrinti 1 lentelėje paciento mėginyje sudaro 238 vyrų ir 91 moterų, sergančių amžiaus vidurkis 57 metai (nuo 26 iki 81 metų). Visi pacientai buvo stebimi per telefono tyrimo ar klausimyno, o followup laikas svyravo nuo 1 iki 136 mėnesių (mediana 56 mėnesių) .table 1 Clinicopathologic charakteristikos 329 pacientams, sergantiems skrandžio karcinoma
Variable
vertė

Amžius operacijos, Y
Vidutinis
57.0
spektrui
26-81
Lytis, skaičių
Male
238
Moteris
91
naviko dydis, cm
Vidutinis
5.0
spektrui
1,0, 15,0
naviko vieta, numeris
viršutiniame
31
Vidurio
53
Žemutinė
245
diferenciacija statusą, skaičius
gerai diferencijuota
47
Vidutiniškai diferencijuoti
54
Blogai diferencijuota
218
neišrūšiuotos
10
augimo modelis, numeris
Plėsti
76
tarpinių
81
infiltracinė
172
naviko (T) etapą, skaičių
T1
44
T2
52
T3
164
T4
69
mazgas (N) etape, skaičius
N0
100
N1
39
N2
76
N3
114 pervežimas Limfinė invazija, skaičius
Neigiama
248
teigiamą
81
auglio stadijos, skaičiaus pervežimas IA, IB
63
IIa, IIb
86, IIIb, IIIc

IIIA 180
NATŪRALI skaičius
gyvas
152
miręs, visas priežastis
177
Dead skrandžio vėžys
143
Dead nesusiję
22
Informacija nepasiekiama
12
imunohistocheminis
formalinu fiksuotų ir parafino įterptųjų (FFPE) audinio blokai buvo skaldyti į 5-mkm storio sekcijas, tada deparaffinized su ksileno ir rehidrataciją naudojant baigė seriją etanolio. Skyriai buvo inkubuojami į verdantį citrinų rūgšties buferio (pH 6,0) antigeno paimti į garo slėgio sterilizatorių. Skyriai buvo inkubuojami per naktį 4 ° C temperatūroje su šių pagrindinių antikūnų: anti-claudin-4 monokloninis antikūnas, 1: 100 praskiedimą, klonas 3E2C1, Zymed Laboratories Inc. ", CA, USA. Imunohistocheminį dažymo buvo atliekami naudojant MaxVision TMHRP polimerų kovos su Pelės /Triušiai IHC Kit (Fudžou Maixin, Kinija) su 3 amino-9-etilo Karbazolo (AEC), kaip fermento substrato. Skyriai buvo tada švelniai counterstained hematoksilinu. Teigiami kontroliniai mėginiai buvo storosios žarnos gleivinės ir egzemplioriai, kurių pagrindinis antikūnų buvo pakeistas ne reaguojančių antikūnų tarnavo kaip neigiamos kontrolės.
Imunodažymu rezultatai buvo aiškinama nepriklausomai du patologai naudojant pusiau kiekybinį vertinimo sistemą [31]. Kad imunodažymu reakcijos buvo įvertintos dažant intensyvumą (0, ne dėmė; 1, silpnas; 2, vidutinio sunkumo; 3, stiprus) ir dažytų epitelinių ląstelių (0 procentinė dalis, < 5%; 1, nuo 5 iki 25%; 2, 26-50%; 3, 51-75%; ir 4, > 75%). Procentas pozityvumo epitelio ląstelių ir dažymo intensyvumo tada buvo padauginta generuoti reaktyvumas rezultatą (IS) kiekvienu atveju. Mėginiai buvo rescored jei ten buvo neatitikimų tarp dviejų patologai, kol buvo pasiektas sutarimas. Mes padalintas mėginius į dvi grupes remiantis iš imunodažymu rezultatų audiniuose: ekspresija maža (IS < 4) ir aukštos išraiška (yra ≥ 4). Ši vertinimo sistema claudin-4 buvo naudojamas ankstesniais tyrimais [32].
Statistinė analizė
metaanalizė buvo atliktas patvirtinti claudin-4 vaidmenį skrandžio vėžio. Mes ieškojau anglų literatūrą atitinkamų tyrimų paskelbtas iki birželio 1, 2013, naudojant PubMed duomenų bazę šiomis sąlygomis: 'skrandžio navikas "ir" claudin-4 "medicinos teminiuose (mesh). Nuorodos Sugrąžinti straipsnių buvo toliau tikrinami dėl ankstesnių originalių tyrimų. Įtraukimo kriterijai buvo pacientams, sergantiems skrandžio vėžiu, įskaitant prognostinį palyginimas tarp aukšto ir žemo išraiška claudin-4. Atitinkami autoriai buvo susisiekta gauti trūkstamą informaciją, o kai kurie tyrimai buvo atmesti, jei svarbi informacija buvo dar trūksta po pakartotinių prašymų.
Kiekybiniam sumavimo išgyvenimo rezultatus, pastebėta tikėtasi (OE) statistika ir dispersija buvo sujungti duoti veiksminga vertė. O-E reikšmės ir dispersijos buvo įvertintas pagal turimus duomenis, naudojant metodus, apie kuriuos Tierney ir kt
. [33]. Jei tyrimas pateikė pavojaus santykis (ŠS), O-E vertybės ir dispersijos buvo apskaičiuota remiantis tai. Jei tyrimas nepateikė HR bet pranešė, kad į išgyvenimo kreivės forma duomenis, išgyvenimo buvo paimti tam tikru nustatytu laiku rekonstruoti apytikriai vyriausiajam įgaliotiniui ir jo dispersija.
Mes naudojome chi-kvadrato testą įvertinti santykiai tarp claudin-4 raiškos ir įvairių klinikos parametrus. Išgyvenamumo analizė buvo atlikta naudojant Kaplan-Meier metodu, o skirtumai tarp grupių buvo analizuojami naudojant log-rank testą. Cox regresijos daugiamatis modelis buvo naudojamas laipsniško priekį būdu aptikti nepriklausomi faktoriai išlikimui. Du-tailed P
k dydžiai mažiau nei 0,05 buvo laikomas rodo statistiškai reikšmingą rezultatą. Visi statistinės analizės buvo atlikta naudojant SPSS programinę įrangą (versija 17.0; SPSS for Windows ", Chicago, IL, USA). Ir RevMan 5,2 analizės programinė įranga (Cochrane Collaboration)
rezultatai
Claudin-4 imunodažymu pasireiškė daugiausia membraninis modelio , o kai mėginiai rodyti mažą citoplazmos dažymo. Tik 15,9% (7/44) normalus skrandžio gleivinės eksponuojami aukštos raiškos lygius claudin-4. Priešingai, 90,5% (19/21) iš žarnyno Metaplasia pažeidimų ir 95,2% (20/21) iš skrandžio epitelio displazija pažeidimų eksponuojami aukštos raiškos lygius claudin-4. Iš tirtų skrandžio karcinoma mėginių, 53,2% (175/329) atvejų parodė aukštą claudin-4 išraiška (1 paveikslas). 1 pav Claudin-4 imunodažymu. (A) Normalioji skrandžio muscoma, nėra dėmių; (B), žarnyno metaplazija, aukštos išraiška; (C), vidutiniškai diferencijuoti gerai diferencijuota skrandžio vėžio, aukštos raiškos; (D) mažai diferencijuota skrandžio vėžys, ne dažymo. Didinimas × 200. Viesbutis The raiškos lygį claudin-4 reikšmingai koreliavo su naviko diferenciacijos (p
< 0,001), lyties (p = 0,003 pervežimas), amžius (p pervežimas = 0,025) ir naviko vietą (p
= 0,033). Pasak mikroskopinių patikrinimo naviko augimo modelis, 76 atvejų buvo klasifikuojami kaip besiplečiančios tipo ir 172 atvejais kaip infiltracinė tipo, o 81 atvejų buvo nustatyta, kad tarpinis tipas. Sąvoka lygis claudin-4 taip pat buvo reikšmingai koreliavo su naviko augimo modelis (p
< 0,001). Aukštos raiškos claudin-4 buvo stebimas 69,7% besiplečiančio tipo ir 72,8% tarpinio tipo skrandžio vėžiu, o tik 36,6% nuo infiltracinė tipo eksponavo didelio išraiška. Tačiau, mūsų išvados neparodė reikšmingos koreliacijos tarp claudin-4 ir naviko dydžio, gylio invazijos, limfmazgių metastazių, limfinės invazijos, ir auglio stadijos (2 pav, 2 lentelė) išraiška. 2 pav išraiška claudin-4 normalus skrandžio gleivinės, žarnyno metaplazijos, displazija ir vėžio (įskaitant plečiasi, tarpinių ir infiltracinė tipų). 2
lentelė statistiniai rezultatai santykių claudin-4 raiškos ir įvairių clinicopathologic savybių
Variable

Total pacientų (%)
Pacientai su mažu claudin-4 išraiška (%)

Pacientai, sergantys didelio claudin-4expression (%)
P- vertė
329
154 (46,8)
175 (53,2)
amžius operacijos Y
0,025
≤ 60
192
100 (52,1)
92 (47,9)
> 60
137
54 (39,4)
83 (60,6)
Lytis
0,003
Vyras
238
99 (41,6)
139 (58,4)
Moteris
91
55 (60,4)
36 (39,6)
patofiziologinių detalės
naviko dydis (cm)
0,055
≤ 5
199
102 (51,3)
97 (48,7)
> 5
130
52 (40,0)
78 (60,0)
auglio vietą
0,033 pervežimas Upper
31
9 (29,0)
22 (71,0)
Vidurio
53
31 (58,5)
22 (41,5)
Žemutinė
245
114 (46,5)
131 (53,5)
histologinis tipas
< 0,001

Diferencijuotas (WD MD)
101
24 (23,8) 77 (76,2)
Nediferencijuota (PD UD)
228
130 (57,0)
98 (43,0)
augimo modelis
< 0,001
Plėsti
76
23 (30,3 )
53 (69,7)
Tarpinis
81
22 (27,2)
59 (72,8)
infiltracinė
172
109 (63,4)
63 ( 36,6)
T etapas
0,147
t1 /2
96
51 (53,1)
45 (46,9)
T3 /4
233
103 ( 44,2)
130 (55,8)
Limfmazgių metastazės
0,905
Neigiama pervežimas 101
48 (47,5)
53 (52,5)
Teigiamas
228 <
Br> 106 (46,5)
122 (53,5)
limfinės invazija 0,898
Neigiama
248
117 (47,2)
131 (52,8)
Teigiamas
81
37 (45,7)
44 (54,3)
auglio stadijos
0.589 pervežimas IA, IB
63
33 (52,4)
30 (47,6)
IIa, IIb
86
38 (44,2)
48 (55,8)
IIIa, IIIb, IIIc
180
83 (46,1)
97 (53,9)
WD
, gerai diferencijuoti; MD
, vidutiniškai diferencijuoti; Apsaugos
, menkai diferencijuotas, UD
, nediferencijuota.
Iš viso 19 tyrimų pradžių buvo identifikuoti. Keturiolika tyrimai buvo atmesti, nes jie neįtraukė prognostinę palyginimą tarp aukšto ir žemo išraiška claudin-4. Dar vienas tyrimas buvo atmesti, nes svarbi informacija trūksta [14]. Tik vienas tyrimas atliktas prognostinę palyginimą remiantis sukelti konkrečių išgyvenamumas (CSS) [13], todėl buvo atmesti ir mes padarėme bendrą išgyvenimą (OS) pirminis pabaigos tašką mūsų metaanalizę. Trys tyrimai atitiko įtraukimo kriterijus ir buvo įtrauktos į galutinę analizę [15, 19, 34]. Apibendrinta analizė parodė, kad pacientams, sergantiems didelio claudin-4 OS buvo geresnė nei tų, su mažu claudin-4 (3 paveikslas). 3 pav miško sklypas tarp bendro išgyvenamumo ir claudin-4 raiškos asociacija. O E pastebėtas tikėtasi.
Pagal vieną požymį išgyvenamumo analizė, claudin baltymo ekspresija nebuvo susijęs su pacientų CSS (p
= 0,637) arba OS (p
= 0,469). Sluoksninė poklasis išlikimo analizė buvo atliekama T ir N statusą, limfinės invazijos, ir auglio stadijos, o ne prognostinė skirtumas buvo (papildomoji failą 1: S1 paveiksle). Atsižvelgiant į CSS Palyginimui, tik TNM stadija (p
< 0,001) ir limfinės invazija (p
< 0,001) buvo reikšmingi prognostiniai veiksniai. Po Cox Dispersinės analizės duomenimis, tik TNM stadija buvo reikšmingas prognostinis faktorius (p
< 0,001). Nėra išlikimo skirtumas buvo pastebėtas tarp trijų tipų auglių augimo modelis (p
= 0,069, 4A pav.) Daugiau sluoksninė analizė neparodė reikšmingo prognostinę skirtumo tarp pacientų, kurie eksponuojami aukštos, palyginti žemos raiškos claudin-4 plečiasi ir infiltracinė tipo skrandžio vėžio. Tačiau, tarpinio tipo augimo modelis skrandžio vėžio, už pacientų eksponuoti ekspresija maža lygių claudin-4 prognozė buvo žymiai geresnis, palyginti su didelėmis ekspresijos lygį (P
= 0,023, 4b paveikslas). Šis rezultatas taip pat buvo patvirtinta Cox daugiamatės analizės (P
= 0,037). Penkerių metų vėžys konkrečių išgyvenamumas pacientams, turintiems mažas claudin-4 ekspresijos lygį vidutinio tipo skrandžio vėžio buvo 76,4%, kuris buvo panašus į visų plečia tipo skrandžio vėžio (64,5%). Mūsų rezultatai rodo, kad penkerių metų CSS norma pacientams eksponuoti aukštos raiškos lygius claudin-4 į tarpinio tipo skrandžio vėžio buvo 46,6%, kuris buvo panašus į infiltracinė tipo skrandžio vėžio (50,7%) (4c paveikslą). Per claudin-4 tarpinės tipo dažymo, mes perkvalifikavo mažą raišką claudin-4 į plečia tipą ir aukštą raišką claudin-4 į infiltracinė tipą ir sudaro du naujus pogrupius. Ten buvo didelis skirtumas prognozės tarp šių dviejų naujų pogrupių (p = 0,003
, 4d pav). Po poklasis išgyvenamumo analizė sluoksniuojant T statusą, N statusą, limfinės invazija ir naviko stadijos, mes nustatėme, kad prognostiniai skirtumai dviejų naujų pogrupių buvo reikšmingas PT3 /4, LN (+), III etapas, limfos antplūdis (-) ( Papildoma failą 2: S2 pav.) Be Dispersinės analizės duomenimis, romanas klasifikacija buvo reikšmingas prognostinis faktorius (p
= 0,007). 4 pav Kaplan-Meier išgyvenimo kreives. (A), palyginimas išlikimo trijų tipų naviko augimo modelis; (B), palyginimas išlikimo pacientams, sergantiems žemos ir aukštos raiškos lygių claudin-4 vidutinio tipo augimo modelis skrandžio vėžio; (C) Kaplan-Meier išgyvenimo kreivės plečiasi tipo, žemos raiškos lygmenys claudin-4 vidutinio tipo, aukštos raiškos lygmenys claudin-4 tarpinės tipo ir infiltracinė tipo skrandžio vėžio. (D) Palyginimas išlikimo dviejų naujų pogrupių.
Diskusijos
claudin šeimos baltymų vaidina svarbų vaidmenį TJ funkcija priežiūra bei ekspresijos lygis dažnai pasižymi audinių specifinių modelis. Neseniai kaupti skaičius tyrimai parodė, negimdinis arba netipiško išraišką claudins daugelyje naviko tipų [25, 32, 35-37]. Tarp claudin potipių, kad claudin-4 išraiška dažnai keičiasi įvairių navikų audiniuose. Claudin-4 yra neatskiriama membranos baltymo, kuris priklauso claudin šeimos. Šis baltymas yra TJS komponentas, ir yra labai svarbus sandarinimo korinio lapus ir kontroliuoti paracellular jonų srautą [10].
Santykinai nedaug tyrimų nagrinėjama raiškos lygius claudin-4 į prekursorių pažeidimų. Cunninghamas ir kt
. [38] pranešė, kad 15% ekspresijos lygį claudin-4 įprastu skrandžio, kadangi tiek žarnyno metaplazijos ir displazija iš claudin-4 ekspresijos pasiekė 100%. Matsuda ir kt
. [36] taip pat pranešė, kad claudin-4 buvo aptikta žarnyno metaplazijos epitelio, bet ne įprastu epitelio. Mūsų dažymo rezultatus prekursorių odos pažeidimo mėginiuose buvo nuoseklūs su šių tyrimų. Aukšta raiška norma claudin-4 normalų skrandžio gleivinės buvo labai mažai (tik 15,9%), o žarnyno Metaplasia pažeidimai ir skrandžio epitelio displazija pažeidimai eksponuojami aukštą raišką lygį arti 100%. Kadangi CLDN-4
išreiškiamas didelis kiekis normalus plonosios žarnos ir storosios žarnos [11], jos padidėjo išraiška žarnyno metaplazijos yra lengvai suvokiama. Tačiau skirtumas išraiška claudin-4 normalu gleivinė ir ląstelių eksponuoti displazija lieka neaiškus. Pirminiai morfologiniai požymiai epitelio displazija yra ląstelių atipijos, nenormalus diferenciacijos ir neorganizuotas gleivinės architektūra; Šie pokyčiai yra potencialiai susijęs su padidėjusiu claudin-4 išraiška. Konkretūs pagrindinės mechanizmai turi būti dar neišaiškinta. Kartu paėmus, mūsų rezultatai rodo, kad claudin-4 potencialiai gali tarnauti kaip molekulinės persekiotoją žarnyno metaplazijos ir displazija skrandžio gleivinę.
Šioje studijoje, mes nustatėme, kad sumažėjo išraiška claudin-4 buvo reikšmingai susijęs su histologinio diferenciacijos skrandžio vėžys. Diferencijuotas grupė eksponuojami didesnę raišką norma claudin-4, palyginti su nediferencijuotos grupei. Lee kt
. [18] pranešė, kad sumažintas išraiška claudin-4 koreliuoja su sutrikus liaukų struktūros ir praradimo diferenciacijos, kuris buvo nuoseklūs mūsų rezultatus.
Į claudin-4 vaidmenį prognozės išlieka kontraversiškas. Resnicket kt
. [13] pranešė, kad padidinta claudin-4 išraiška buvo prastas prognostinis faktorius CSS 146 pacientų, ir Soini kt
. [14] siūloma, kad claudin-4 nebuvo susieti su OS. Tačiau meta-analizės Šio tyrimo rezultatai rodo, kad OS pacientams, sergantiems didelio claudin-4 buvo geriau nei pacientams, sergantiems mažo claudin-4. Rezultatų išgyvenamumo analizė, remiantis pacientų mūsų institucijos nurodė, kad claudin-4 nebuvo susijęs su CSS ar OS, kuris buvo panašus į Soini kt
. Rezultatus, bet skiriasi nuo kitų tyrimų.
Kai ankstesnius tyrimus parodė, kad ląstelę tam tikrų claudins potencialiai prisideda prie navikų tiesiogiai keičiant TJ funkciją [39]. Padidėjusi claudin-3 ir 4 gali lemti invazija, judrumas ir vėžinių ląstelių išlikimas [25] padidėjimas. Priešingai, kasos karcinoma, padidėjusią claudin-4 buvo susijęs su žymiai sumažintas invazijos ir in vitro, parsisiųsti ir in vivo,
[40]. Nors mūsų tyrimas apima beveik didžiausią skaičių atvejų šiuo metu prognostinę vaidmenį claudin-4 skrandžio vėžio lieka neaiški (p
= 0,637). Tai yra įmanoma, kad skirtingų populiacijų ir įvairiose aplinkose prisidėti prie šių skirtingus rezultatus. Daugiau tyrimas, įskaitant didesnį mėginių skaičius yra pagrįstas.
Histologiniai augimo modeliai yra svarbūs parametrai vertinant biologinės elgsenos skrandžio vėžio. Remiantis modelių augimo ir invazijos, Ming [41] pranešė dviejų tipų skrandžio vėžio, besiplečiančioje ir infiltracinė aptiktų japonų skrandžio vėžio asociacija padalintas skrandžio vėžio į tris tipus pagal naviko infiltruojanti (INF) augimo į aplinkinius audinius: į Infa, naviko rodo didėjančias augimą su atskira sienos iš aplinkinių audinių; į INFb, navikas rodo tarpinį modelį tarp Infa ir INFc; į INFc, navikas rodo infiltracinė augimą be jokių atskira sienos su aplinkinių audinių [42]. Tai galutinis tipas yra arčiau mūsų klinikinėje praktikoje, kuriame tarpinis tipas egzistuoja ir yra sunku klasifikuoti (5 paveikslas). Mūsų rezultatus, buvo skirtumai išlikimo tarp trijų tipų, tačiau nėra reikšminga (p
= 0,069). Išgyvenimo pacientams, sergantiems tarpinio tipo buvo tarp plečiasi ir infiltracinė tipų. Įdomu tai, kad sluoksniuotoji analizę pastebėjome, kad aukštos claudin-4 išraiška buvo susijęs su prasta prognoze tarpinio augimo modelis (P
= 0,023). Penkerių metų išgyvenamumas mažas išraiška claudin-4 tarpinės tipo (76,4%) buvo panašus į besiplečiančią tipo (64,5%), o grupė su dideliu išraiška claudin-4 (46,6%) buvo arčiau infiltracinė tipas (50,7%). Tokiu būdu, mes potencialiai gali klasifikuoti tarpinis-tipo pacientus pagal claudin-4 dažymo. Mes perklasifikuoti pacientus su mažu išraiška claudin-4 tarpinės grupės, kaip jos plečiasi tipą ir pacientus su didelio išraiška claudin-4 kaip turintys infiltracinė tipo naviko. Tiek Vienmatės ir daugiamatės analizės patvirtino, kad buvo nustatyti reikšmingi skirtumai išlikimo tarp šių dviejų pogrupių. Po susiskirstė į sluoksnius poklasiai išgyvenamumo analizė, mes nustatėme, kad prognostiniai skirtumai dviejų naujų pogrupių buvo reikšmingas PT3 /4, LN (+), limfos invazija III etapas, (-). Nors jokio reikšmingo skirtumo buvo rasta kitų poklasių, tam tikra tendencija vis dar egzistavo ir, mūsų nuomone, kad neigiami rezultatai statistinės analizės buvo dėl to, kad santykinai mažos imties. Taigi, claudin-4 išraiška potencialiai gali būti naudojamas kaip pagrindas toliau nustatyti skrandžio vėžio tarpinio tipo. 5 paveikslas hematoksilinu-eozinas dažymo. Trys skirtingi augimo modeliai skrandžio vėžys (a) Plėsti tipo; (B), tarpinį tipą; (C) infiltracinė tipas. Didinimas × 100.
biologinės vaidmenį claudin-4 skrandžio vėžio lieka neaiškus. Ji buvo anksčiau pranešė, kad CLDN18
yra specialiai išreikštas įprastais skrandžio gleivinės, bet ne CLDN4
[11, 22]. Claudin-4 yra aktyvinama skrandžio adenokarcinomos ir padidino claudin-4 išraiška dažniau matyti žarnyno tipo, o ne išsklaidyti tipo navikai [13, 17]. Tačiau claudin-18 yra downregulated žarnyne tipo skrandžio vėžio [22]. Šie rezultatai rodo, kad pasiskirstymas ir išraiška lygiai claudin baltymų gali skirtis įvairių kraujo ląstelių ir kūno audinių [43]. Negimdinis išraiška claudin yra potencialiai susijęs su naviko progresavimo. Tolesni tyrimai yra tikslingas siekiant išsiaiškinti apie claudin-4 funkciją skrandžio vėžio progresavimą.
Išvados
Mes parodė ląstelę claudin-4 žarnyne metaplazijos ir skrandžio epitelio displazija, kuri rodo jo galimą naudą kaip biologinis žymuo skrandžio adenokarcinoma pirmtakų pakitimus. Išraiška claudin-4 nebuvo susijęs su išgyvenimo, bet jis buvo susijęs su prasta histologinio diferenciacijos ir infiltracinė modelių naviko augimą. Be to, šis tyrimas parodė, kad išraiška claudin-4 potencialiai gali būti naudojamas kaip pagrindas toliau nustatyti skrandžio vėžio tarpinio tipo.
Pastabos
Jin-Liang Zhu, Peng Gao vienodai prisidėjo prie šio darbo.
Santrumpos
AEC: Rīga, 3 amino-9-etilo karbazolo
AJCC: Rīga, Amerikos Jungtinis komitetas vėžio

CLDN: Rīga, Claudin geno
CSS: Rīga, sukelti konkrečių išlikimo
FFPE: Rīga, formalinas nereguliuojamas ir parafino įterptųjų
HR: Rīga, rizikos santykis
INF: Rīga, naviko infiltrating

YRA: Rīga, reaktyvumas rezultatas
MeSH: Rīga, medicinos teminiuose
MMP: Rīga matrica metaloproteinazės
OS: Rīga, bendro išgyvenamumo
TJ: Rīga, stora sankryžos
TNM.
naviku mazgas metastazės
deklaracijų
Padėkos
Dėkojame chirurginių Onkologijos Pirmojo ligoninės Kinijos medicinos universiteto už žmogaus skrandžio audinius pavyzdžiai. Taip pat dėkojame Kinijos medicinos universiteto koledžas techninei pagalbai eksperimentams. Šis darbas buvo remiamas Nacionalinio mokslo fondo Kinijos (Nr 30.972.879 Nr 81.201.888 ir Nr 81.172.370) ir Švietimo departamento Liaoning provincijoje (L2011137) programa.
Elektroninė papildoma medžiaga
12957_2013_1360_MOESM1_ESM.tiff Papildoma failą 1: S1 pav Poklasis išgyvenamumo analizė suskirstyti pagal T statusą, N statusą, limfinės invazija ir naviko stadijos pagal claudin-4 dažymo. Palyginimas tarp pacientų išgyvenimo su ekspresija maža lygių claudin-4 ir aukštos ekspresijos lygių PT1-pt2 (A), PT3-PT4 (B), LN (-) (C), LN (+) (D), etape I (E), II (F) etapas, etapas III (G), limfinės invazija (-) (H), ir limfinės invazija (+) (I) formulės. (TIFF 678 KB) 12957_2013_1360_MOESM2_ESM.tiff Papildoma failą 2: S2 pav Poklasis išgyvenamumo analizė suskirstyti pagal T statusą, N statusą, limfinės invazija ir naviko stadijos pagal dviejų naujų pogrupius. A B. Palyginimas tarp infiltracine + tarpinio (H) vs išlikimo. plečiasi + tarpinį (l) pT1- pt2 (A), PT3-PT4 (B), LN (-) (C), LN (+) (D), I etapas (E), II (F) etapas, etapas III (G), limfinės invazija (-) (H), ir limfinės invazija (+) (I) formulės. Visi autoriai skaityti ir patvirtino galutinį rankraštį.

• veiksmų, kuriais grindžiamas gastritas poveikį etilacetatinio frakcija, gaunama žalios metanolyje mechanizmas (-ai) lapų ekstraktas iš veiksmų, kuriais grindžiamas gastritas poveikį etilaceta…
• Laparoskopija-padeda palyginti atvira D2 radikaliai pašalintas skrandis už išplitusiu skrandžio vėžiu, be serosal invazija: byla kontrolė study