Dopexamin a noradrenalínu v závislosti na adrenalínu na žalúdočné prekrvenie u pacientov s septického šoku: randomizovanej štúdie [NCT00134212]

dopexamin a noradrenalínu v závislosti na adrenalínu na žalúdočné prekrvenie u pacientov s septického šoku: randomizovanej štúdie [NCT00134212]
abstraktné
Úvod
prietok mikrocirkulácie krvi, a to najmä črevá prekrvenie, je dôležité v rozvoji mnohopočetného zlyhania orgánov v septickom šoku. Porovnávali sme účinky dopexamin a norepinefrínu (noradrenalínu) s účinkami epinefrínu (adrenalínu) na žalúdočnej sliznice prietok krvi (GMBF) u pacientov so septickým šokom. boli hodnotené účinky týchto liekov na oxidačný stres.
metódy
bola prospektívna randomizovaná štúdia vykonaná na chirurgickej jednotke intenzívnej starostlivosti u dospelých, ktoré spĺňajú kritériá pre obvyklé septického šoku. Systémová a pľúcna hemodynamika, GMBF (laser-Doppler) a malondialdehydu boli hodnotené pred katecholamínov infúziou (T 0), akonáhle stredný arteriálny tlak (MAP) dosiahli 70 až 80 mm Hg (T 1), a 2 hodiny (T 2) a 6 hodín (T 3) po tom, čo T 1. Lieky sa podávali dávky od 0,2 ug kg -1 min -1 s 0,2 ug kg -1 min -1 prírastkoch každé 3 minúty pre adrenalínu a noradrenalínu, a od 0,5 ug kg -1 min -1 s 0,5 ug kg -1 min -1 krokoch po každé 3 minúty pre dopexamin.
Výsledky
dvadsaťdva pacientov, ktorí boli zaradení (10 prijímanie adrenalín, 12 prijímacie dopexamin-norepinefrín). Nebol žiadny významný rozdiel medzi skupinami na MAP pri T 0, T 1, T 2, a T 3. Srdcovej frekvencie a srdcový výdaj výrazne zvyšuje s adrenalínom než dopexamin-noradrenalínu, zatiaľ čo. GMBF výrazne zvyšuje s dopexamin-noradrenalínu, ako s adrenalínom medzi T 1 a T 3 (medián hodnoty 106, 137, 133 a 165 proti 76, 91, 90 a 125 jednotiek relatívnej toku pri T 0, T 1, T 2 a T 3, v uvedenom poradí). Malondialdehydu podobne zvýšila v oboch skupinách medzi T 1 a T 3.
Záver
V septického šoku, v dávkach, ktoré bolo vyvolané rovnaký účinok na MAP, dopexamin-noradrenalínu zvýšenú GMBF viac než adrenalín urobil. Nebol pozorovaný žiadny rozdiel v oxidačným stresom.
Úvod
V septický šok, kedy objem resuscitačné nepodarí obnoviť stredný arteriálny tlak (MAP), katecholamíny, ako je dopamín, dobutamín, epinefrín (adrenalín), alebo norepinefrínu (noradrenalínu) sú použitý, a to buď samostatne alebo v kombinácii [1-3]. Ich účinnosť sa odráža predovšetkým ich srdcových a cievnych činov, ale ich schopnosť modulovať produkciu sepsy vyvolané reaktívnych kyslíkových sa môžu zúčastniť aj [4]. Avšak, v prípade, že vo všeobecnosti umožňujú normalizáciu MAP, môžu nechať niektoré regionálne krv prúdi narušená, najmä hepatosplanchnic prekrvenie, čo prispieva k zlyhaniu dôležitých orgánov [5, 6].
Dopexamin je štrukturálny a syntetický analóg dopamínu, ktorý vykazuje systémovú vazodilatáciu prostredníctvom stimulácie beta 2-adrenergnými receptormi a periférne DA 1 a DA 2 receptory a slabý inotropné vlastnosti pomocou stimulácie beta 1 adrenoreceptory. Tento farmakologický profil by mohlo používanie dopexamin zaujímavé v kombinácii s noradrenalínu sa zlepšila ako systémové hemodynamiky a toku mikrocirkulácie krvi, najmä črevá prekrvenie. Naviac u potkanov, dopexamin bolo preukázané, že vyvinúť ochranný účinok proti reaktívnych kyslíkových radikálov generovaných intravenózne podanie xantín nasleduje xantínoxidázou [7]. Hlavným cieľom tejto štúdie bolo teda pre porovnanie účinkov kombinácie dopexamin a noradrenalínu s tými, epinefrínu sám na žalúdočnej sliznice prietoku krvi (GMBF). Účinky týchto liekov na oxidatívneho stresu boli tiež hodnotené.
Materiály a metódy
protokol a schvaľovanie
Protokol bol schválený inštitucionálne etickou komisiou pre ľudskú výskumu našej nemocnici (Comité PORADNÉ de Protection des personnes dans la Recherche Biomedical de Rennes) 5. septembra th 2001 (referenčné číslo: 01 /34-355). Štúdia bola prospektívna, randomizovanej, otvorenej a značené, a bolo vykonané v dvoch paralelných skupinách. Bolo vykonané 21 lôžkami chirurgickej jednotke intenzívnej starostlivosti v univerzitnej nemocnici. Informovaný súhlas bol získaný od každého pacienta alebo najbližšieho príbuzného
pacientov
pre zaradenie kritéria
dospelí vo veku nad 18 rokov boli zahrnuté v prípade, že splní nasledujúce: ..
(1) zistenie infekcie
(2) aspoň tri z nasledujúcich kritérií: teplota viac ako 38,0 ° C alebo nižšia ako 36,5 ° C, dychová frekvencia viac ako 20 dychov za minútu alebo krvného tlaku v CO 2 (PACO 2) nižšie ako 32 mmHg alebo umelá pľúcna ventilácia, srdcová frekvencia viac ako 90 tepov za minútu, počet bielych krviniek viac než 12,000 per mm 3 alebo menej ako 4000 za mm 3.
(3) najmenej dva z tieto kritériá: plasma laktát viac ako 2 mmol na liter alebo nevysvetlenej metabolickej acidózy (pH < 7,3), hypoxémia definovaný krvného tlaku kyslíka (pAO 2) menšie ako 70 mm Hg pri izbovej vzduchu alebo pomer pAO 2 frakčný inšpirovaného kyslíka (Fio 2) menšie ako 280 mm Hg (alebo menej ako 200 mm Hg, ak pneumónia bol zdrojom sepsa) alebo potrebou umelej pľúcnej ventilácie, vylučovanie moču menej ako 30 ml za hodinu po dobu najmenej 2 hodiny Cez tekutiny výzvu najmenej 500 ml, v počte krvných doštičiek nižším než 100,000 na mm 3 alebo pokles o 50% oproti predchádzajúcej hodnote alebo nevysvetleným koagulopatia (protrombínový čas menej ako 60% a zvýšené fibrínu rozkladné produkty viac než 10 ug na ml).
(4) Systolický krvný tlak nižší ako 90 mm Hg cez optimálny zaťaženie objem definovaný pľúcny kapilárny tlak v zaklinení viac než 14 mm Hg.
kritériá pre nezaradenie
tehotných žien a pacienti, ktorí mali v anamnéze pažeráka alebo žalúdka ochoreniami sa; ani tvorili pacienti s anamnézou pažeráka alebo žalúdka chirurgia
Zber dát pri zaradení
Nasledujúce údaje boli zaznamenané v oblasti začleňovania :. hlavnými charakteristikami (vek, hmotnosť, výška a pohlavia); závažnosť ochorenia hodnotená vitálnych funkcií, zjednodušená Akútna fyziológie Skóre II (SAPS II) a neschopnosť Sequential Organ Assessment (pohovka) skóre; a zásahy, vrátane podávaných liekov, objem infúzie tekutín v priebehu uplynulých 24 hodín a mechanických ventilačných podmienok. Okrem toho, vzorky krvi boli čerpané na hematologických a biochemických analýz a krvných kultúr a vzorky z miesta infekcie boli systematicky zhromažďované.
Skúmané premenné
Systémová a pľúcna hemodynamika
Všetci pacienti mali arteriálnej katéter (Seldicath 4F 3874 13; Plastimed Laboratories, Saint-Leu-La-Foret, Francúzsko) a pľúcnej arteriálnej katéter (ref 831F35 ,. Baxter Healthcare Corporation, Irvine, CA, USA) pripojený k monitoru (7000 /SC 9000XL, Siemens-elom AB , Solna, Švédsko), ktoré umožňujú meranie tepovej frekvencie a arteriálny tlak (systolický a diastolický systémová arteriálny tlaky, tlak v pravej predsieni, systolický a diastolický pľúcnej arteriálnej tlaky, a pľúcny kapilárny tlak v zaklinení). Kalibrácia sa vykonáva s odkazom na miernu axilárnej čiare. Pľúcne tlak v zaklinení bol meraný na konci výdychu. Srdcový výdaj bol meraný termodiluce trikrát s 10 ml 5% roztoku dextrózy ľadovo chladnom (menej ako 5,0 ° C) injekčne asynchrónne s dýchacím cyklom. MAP a stredný pľúcny arteriálny tlak, zdvihový objem, a systémová a pľúcna vaskulárnej rezistencii boli vypočítané zo štandardných vzorcov
Žalúdočné prietok krvi slizničnej
GMBF bola hodnotená pomocou laserového Dopplerovho prietokomeru (Periflux PF3 ,. Perimed, Štokholm, Švédsko ), ako bolo opísané skôr [8, 9]. Stručne povedané, laserové svetlo je vykonaná a odovzdaná do tkaniva pomocou optického vlákna (324) sondy. Dva signály sú k dispozícii pre externé záznam. Jeden signál je úmerný počtu a rýchlosti červených krviniek pohybujúce sa v meranom množstve (asi 1 mm 3) a druhý umožňuje stanoviť, či je optická sonda je primeraným kontaktu s povrchom tkaniva. Hodnota toku sa vyjadruje v jednotkách relatívnej toku (perfúzie jednotky). Kalibrácia bola vykonaná na štandardný roztok latexu pred začatím merania, ako je odporúčané výrobcom. Potom sa laser-Dopplerovho sonda podarilo presadiť do oprátky do žalúdka, pozícia, ktorá je kontrolovaná röntgenovým žiarením. Všetci pacienti mali súčasne nazogastrickou sondou odsávania pri -60 mm Hg. Laser-Doppler signál bol zaznamenaný na počítači. Zvláštna starostlivosť bola venovaná zabezpečenie trvalého kontaktu medzi sondou a žalúdočnej sliznice. bol vypočítaný pomer medzi GMBF a srdcového výdaja.
Krvné plyny a arteriálne laktát
arteriálnej a venóznej krvi zmesových plynov boli stanovené zo vzoriek odobratých za anaeróbnych podmienok v heparinizovaných plastových striekačkách cez arteriálnej a distálnym portu katétra do pľúcnej tepny, v danom poradí , Vzorky boli analyzované počas 15 minút s oxymetr (ABL 725, rádiometer, Kodaň, Dánsko) na určenie arteriálnej a zmiešané žilovej tlak kyslíka a saturácie, rovnako ako koncentrácia laktátu (arteriálna enzymatické dávkovanie). Arteriálna a venózna zmiešaný obsah kyslíka, prísun kyslíka, a spotreba kyslíka boli vypočítané zo štandardných vzorcov.
Oxidačný stres
Oxidačný stres bola stanovená z plazmatických hladín malondialdehydu, ako index peroxidácie lipidov indukovanej tvorby voľných radikálov. Koncentrácia malondialdehydu boli odhadnuté kolorimetrickým testom s thiobarbiturate [10]. Po vyzrážaní bielkovín so zmesou kyseliny fosfowolframové a kyseliny sírovej, supernatant bol inkubuje sa s ním s thiobarbiturate po dobu jednej hodiny pri teplote 90 ° C. Thiobarbiturate reagujúce zlúčeniny boli potom sa extrahuje n-butanolom a absorbancie bola monitorovaná v 535 nm. Koncentrácie boli vypočítané z kalibračnej krivky získanej kyslou hydrolýzou 1,1,3,3-tetramethoxypropane riešenie, generovanie štandardných koncentrácií malondialdehydu. Štandardy sa potom spracuje s thiobarbiturate činidlom a extrahuje sa n-butanolom v rovnakým spôsobom ako neznáme vzorky. Normálna hodnota malondialdehydu u zdravých jedincov bolo menej ako 4 umol na liter.
Experimentálne protokol a ošetrenie
Akonáhle kritériá pre zaradenie boli kontrolované a bol získaný informovaný súhlas, bolo základné meranie, zahŕňajúce systémový a pľúcna hemodynamika a GMBF a krvné vzorky boli vypracované (T 0). Nastavenie ventilátora boli upravené pre každého pacienta tak, aby bolo dosiahnuté arteriálnej kyslíkové saturácie nad 90% a plató tlak nižší ako 30 ÚVN 2O. Pacienti boli potom randomizovaní buď samostatne, alebo adrenalín kombináciu dopexamin a noradrenalínu. Nepredvídateľnosť Randomizácia bola zaručená dvoma postupmi osobitnými: zoznamu randomizácie, vytvorené s počítačom, sa do rovnovážneho stavu za použitia nerovnakej veľkosti blokov a randomizácii pacienta bolo vykonané nezávislým lekárnikom. Študijné liečby boli podávané s automatickou striekačkou cez medziľahlé portu katétra do pľúcnej tepny. Lieky sa podávali dávky od 0,5 ug kg -1 min -1 0,5 ug kg -1 min -1 krokoch po každé 3 minúty pre dopexamin a 0,2 ug kg -1 min -1 s 0,2 ug kg -1 min -1 krokoch po každé 3 minúty pre noradrenalínu a adrenalínu, do MAP dosiahli 70 až 80 mm Hg. Ak bolo treba, dopexamin a norepinefrínu dávky upraviť pomocou srdcový výdaj podľa algoritmu na obrázku 1. Keď sa MAP bola vyššia ako 80 mm Hg, dávka noradrenalínu a adrenalínu sa upraví, aby pokles MAP na medzi 70 a 80 mm Hg. Potom, čo bola získaná cieľová MAP, liečba bola udržiavaná pri rovnakých dávkach, a rovnaká meranie ako na začiatku štúdie boli vykonané (T 1). Žiadna úprava infúzie tekutiny alebo mechanickej ventilácie bolo dovolené počas tohto prvého sledovaného obdobia (konkrétne medzi T 0 a T 1). Rovnaké premenné boli merané dve hodiny (T 2) a šesť hodín (T 3) neskôr. V priebehu tejto druhej štúdie obdobie (to znamená, že medzi T 1 a T 3), nakladacie kvapaliny a dávky katecholamínov bolo upravené tak, aby pľúcny kapilárny tlak v zaklinení o viac než 14 mm Hg a mapovanie medzi 70 a 80 mm Hg , v uvedenom poradí. Obrázok 1 Algoritmus dávok adaptácie v oboch skupinách. MAP, stredný arteriálny tlak
. Veľkosť vzorky
odhad veľkosti vzorky bolo založené na GMBF dát z našej predchádzajúcej štúdie, v ktorom je štandardná odchýlka GMBF bolo 160 jednotiek pri začleňovaní [9]. V skutočnom protokolu, 20 pacientov bolo plánované, ktoré majú byť zahrnuté, aby bolo možné odhaliť rozdiel medzi týmito dvoma skupinami 240 jednotiek s chybou typu I 5% a o výkone 95%.
Štatistická analýza Štatistická analýza
bola vykonaná s SAS štatistického softvér V8.02 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Údaje sú prezentované ako priemery ± SD pre normálne distribuované premenné a ako mediány (25. - 75. percentilom) pre non-normálne distribuované premenné. Homogenita predčistenia (T 0) priemerná hodnota medzi skupinami bola testovaná pomocou Studentov
testu alebo Wilcoxonův testu súčtu poradí, ak je potreba. Porovnanie liečebných priemerných hodnôt medzi skupinami počas druhého sledovaného obdobia (to znamená, že medzi T 1 a T 3) boli vykonané s obojsmerný (čas, liečba) analýzy kovariancie (zmiešaný model), pričom analýza bola upravená na predvolené hodnoty. V prípade významné interakcie doba ošetrenia, účinok liečby bol hodnotený čas doby o jednosmernú analýzou kovariancie podobne upravené na predvolené hodnoty. Pre non-normálne distribuované premenné non-parametrická analýza opakované opatrení, tiež upravené na predvolené hodnoty (zmiešaný model), bola vykonaná na zaradil dát. Pri všetkých analýz, P Hotel < 0,05 bola považovaná za významnú.
Výsledky
celkom 22 pacientov bolo randomizovaných (10 obdržala adrenalín a 12 dostal dopexamin-noradrenalín) v rozmedzí 25 marca ročníka 2002 a 17. marca th 2004. u dvoch pacientov (jeden v každej skupine) boli vylúčené z analýzy na hlavný koncový bod z dôvodu nedostatočného umiestnenie laserového Dopplerovho sonda, a dvaja pacienti (jeden v každej skupine), nemôže byť skúmaná pri T 3 a to z potrebujú pre rýchlu operačnej liečbe ku kontrole zdroj sepsy.
Všeobecná charakteristika študijných pacientov pri zaradení
nebol žiadny významný rozdiel medzi skupinami v rámci vek, hmotnosť, výška, pomer pohlaví, SAPS II, SOFA, objem infúznej tekutiny v priebehu posledných 24 hodín, a mechanickej ventilácie podmienky (tabuľka 1). Pôvod sepsa bolo v podstate peritonitídy (šesť pacientov v skupine adrenalínu a deväť pacientov v dopexamin-norepinefrín skupine). Infekcia nebola mikrobiologicky dokumentovaná u jedného pacienta v skupine adrenalínu a u dvoch pacientov v dopexamin-norepinefrín skupiny. Úmrtnosť na dňoch 28 a 90 boli 3/10 (30%), a 4/10 (40%), v danom poradí, v skupine epinefrínu, a 2/12 (17%), a 3/12 (25%), v danom poradí, v dopexamin-noradrenalínu group.Table 1 Všeobecná charakteristika študijných pacientov pri zaradení
Parameter
adrenalín (n = 10
)

dopexamin-noradrenalínu (n = 12
)
p
vek, roky
67 ± 13
65 ± 10
0,797
Hmotnosť kg
, 79 ± 15
77 ± 14
0,735
výška, cm
169 ± 9
168 ± 9
0,855
pomer pohlaví, M /F
8/2 9/3
1,00
skóre SAPS II
56 ± 17
52 ± 15
0,567
SOFA skóre
10 ± 4
10 ± 3
0,919
Fluid Infusion, ml
2430 ± 980
2.521 ± 1.218
0,973
PaO2 /FiO2,%
268 ± 103
191 ± 104
0,097
PEEPb, cmH2O
6
7 ± 2
Athis zodpovedá množstvo tekutiny infúziou počas predchádzajúcich 24 hodín; bthis sa vzťahuje k jednej a štyroch pacientov v adrenalínu a noradrenalínu dopexamin-skupiny, v danom poradí.
Údaje sú stredná hodnota ± SD alebo počtu pacientov. FiO2, inšpirovaný kyslík frakcia; PaO2, arteriálny tlak kyslíka; PEEP, pozitívny konečný exspiračný tlak; SAPS II, zjednodušená Akútna fyziológie skóre II; SOFA, Posúdenie zlyhanie Sequential Organ
mediánu. (25. - 75. percentilom) oneskorenie medzi randomizáciou a stabilizáciu MAP na cieľovú úroveň bola 60 minút (50 - 80 minút) a 70 minút (60 - 140 minút) v adrenalínom a dopexamin-noradrenalínu skupiny, v danom poradí (p = 0,078
). Medián Katecholamínové dávky (ng kg -1 min -1) na trojnásobok v rámci vyšetrovania boli 0,17 (0,14 až 0,19) pri T 1, 0,19 (0,14 až 0,24) pri T 2 a 0,19 (0,18 - 0,21) pri T 3 pre adrenalín, 0,51 (0,48-0,53) pri T 1, 0,51 (0,49-0,53) pri T 2 a 0,51 (0,50 až 0,55) pri T 3 pre dopexamin a 0,20 (0,11-0,60) pri T 1, 0,20 (0,12-0,69) pri T 2 a 0,18 (0,11 až 0,74) pri T 3 pre noradrenalínu.
Vplyv ošetrenia na systémové a pľúcne hemodynamiky a okysličenie parametrov
Pri vstupe do štúdie nebol zistený žiadny významný rozdiel medzi oboma skupinami, podľa toho, čo premenná bola považovaná (tabuľka 2). Tam bol tiež žiadny významný rozdiel v MAP medzi dvoma skupinami v T 1, T 2, a T 3. Srdcovej frekvencie a srdcový výdaj výrazne zvyšuje s adrenalínom než dopexamin-noradrenalínu medzi T 1 a T 3 (+ 5%, p = 0,023
pre liečebný efekt, a + 13%, p
= 0,039, v danom poradí). Rovnako tak prísun kyslíka a spotreba kyslíka výrazne zvyšuje s adrenalínom než dopexamin-noradrenalínu medzi T 1 a T 3 (+ 17%, p = 0,009
pre liečebný efekt, a + 34%, p
= 0,001, príslušne) .Table 2 Účinky adrenalínu a noradrenalínu dopexamin-na hemodynamiku, parametre okysličovanie a žalúdočnej sliznice toku krvi
Parameter

Group

T0

T1

T2

T3

p
(Doba pôsobenia)
p
(liečebný efekt)
p
(interakcia)
MAP, mmHg
E
52 ± 7
81 ± 5
78 ± 4
87 ± 13
0,225
0,232 0,224
D-N
56 ± 8
79 ± 8
80 ± 9
80 ± 13
RAP, mmHg
E
11 ± 3
13 ± 3
12 ± 3
10 ± 3
0,028
0,597 0,987
D-N
12 ± 3
13 ± 5
12 ± 3
10 ± 4
mPAP, mmHg
E
23 ± 3
29 ± 6
29 ± 4
27 ± 5
0,289
0,141 0,453
D-N
27 ± 6
31 ± 8
28 ± 6
27 ± 7
PCWP, mmHg
ŽP
14 ± 4
15 ± 3
15 ± 4
14 ± 3
0,201
0,268 0,342
D-N
15 ± 4
16 ± 6
14 ± 4
12 ± 4
HR, bije /min
E
94 ± 18
114 ± 24
113 ± 12
115 ± 14
0,991 0,023
0,699
D-N
102 ± 17
108 ± 21
109 ± 19
109 ± 18
SV, ml
E
68 ± 30
92 ± 39
87 ± 36
81 ± 33
0,032
0,531 0,334
D-N
67 ± 21
81 ± 26
81 ± 18
78 ± 21
CO, l /min
E
6,2 ± 2,4
10,1 ± 3,8
9,8 ± 4,1
9,2 ± 3,4
0,115
0,039 0,454
D-N
6.8 ± 2,2
8,6 ± 2,7
8,8 ± 2,1
8,4 ± 2,6
SVR, dyne.s /CM5
E
588 ± 188
635 ± 335 666
± 400
803 ± 438
0,006
0,743 0,141
D-N
621 ± 412
722 ± 417
672 ± 275
746 ± 353
PVR, dyne.s /CM5
E
142 ± 84
122 ± 78
145 ± 103
143 ± 111
0,

• Úplne laparoskopická proti laparoskopická-assisted celkom gastrektómia na hornom a strednom rakoviny žalúdka: jeden celok skúsenosť 253 prípadov s meta-analýzy
• Účinky pretlaku end-expiračnej na žalúdočnej sliznice perfúzie v syndróm akútnej respiračnej tiesne