Dopexamine en noradrenaline versus epinefrine op de maag perfusie bij patiënten met een septische shock: een gerandomiseerde studie [NCT00134212]

Dopexamine en noradrenaline versus epinefrine op gastrische perfusie bij patiënten met septische shock: een gerandomiseerd [NCT00134212]
De abstracte Introductie
Microcirculatoire bloedstroom, met name gut perfusie, is belangrijk in de ontwikkeling van meervoudig orgaanfalen in septische shock. We vergeleken de effecten van dopexamine en norepinefrine (noradrenaline) als van epinefrine (adrenaline) op maagslijmvlies bloedstroming (GMBF) bij patiënten met septische shock. De effecten van deze geneesmiddelen op oxidatieve stress werden ook beoordeeld.
Methods
Dit was een gerandomiseerde studie uitgevoerd in een chirurgische intensive care bij volwassenen voldoen gebruikelijke criteria voor septische shock. Systemische en pulmonale hemodynamica, GMBF (laser-Doppler) en malondialdehyde werden gemeten net vóór catecholamine infusie (T 0), zodra de gemiddelde arteriële druk (MAP) bereikte 70 tot 80 mmHg (T 1), en 2 uur (T 2) en 6 uur (T 3) na T 1. Drugs werden getitreerd van 0,2 ug kg -1 min -1 met 0,2 ug kg -1 min -1 stappen om de 3 minuten voor epinefrine en norepinefrine, en van 0,5 ug kg -1 min -1 met 0,5 ug kg -1 min -1 stappen om de 3 minuten voor dopexamine.
Resultaten
Tweeëntwintig patiënten werden opgenomen (10 ontvangen van adrenaline, 12 ontvangende dopexamine-norepinefrine). Er was geen significant verschil tussen groepen op MAP bij T 0, T 1 t 2 en T 3. Hartslag en cardiale output significant meer gestegen met epinefrine dan met dopexamine-norepinefrine, terwijl. GMBF significant verhoogd dopexamine norepinefrine dan met epinefrine tussen T 1 en T 3 (mediaan waarden 106, 137, 133 en 165 versus 76, 91, 90 en 125 eenheden van relatieve beweging bij T 0, T 1 t 2 en T 3, respectievelijk). Malondialdehyde eveneens verhoogd in beide groepen tussen T 1 en T 3.
Conclusie
septische shock in doses die hetzelfde effect op MAP geïnduceerd dopexamine norepinefrine verbeterde GMBF meer dan epinefrine deed. Geen verschil werd waargenomen op oxidatieve stress.
Inleiding
in septische shock, waarbij het volume resuscitatie nalaat gemiddelde arteriële druk (MAP) te herstellen, catecholaminen zoals dopamine, dobutamine, epinefrine (adrenaline) of norepinefrine (noradrenaline) zijn gebruikt, alleen of in combinatie [1-3]. Hun effectiviteit is voornamelijk het gevolg van hun cardiale en vasculaire acties, maar hun vermogen om de sepsis-geïnduceerde productie van reactieve zuurstofverbindingen moduleren kunnen ook deelnemen [4]. Niettemin, als ze algemeen lagere normaliseren MAP, kunnen ze daar enkele regionale bloedstromen verminderd, vooral hepatosplanchnic perfusie, wat bijdraagt ​​aan meervoudig orgaanfalen [5, 6].
Dopexamine is een structurele en synthetische analoog van dopamine dat systemische vasodilatatie uitoefent door middel van het stimuleren van β 2 adrenoceptoren en perifere DA 1 en DA 2-receptoren, en zwakke inotrope eigenschappen door middel van het stimuleren van β 1 adrenoceptoren. Deze farmacologisch profiel kan het gebruik van dopexamine interessant in combinatie met norepinefrine zowel systemische hemodynamica en microcirculatie bloedstroom te verbeteren, met name gut perfusie. Bovendien werd bij ratten, dopexamine is aangetoond dat het een beschermend effect tegen de reactieve zuurstofsoorten opgewekt door een intraveneuze toediening van xanthine gevolgd door xanthine oxidase [7] uitoefenen. Het voornaamste doel van deze studie was daarom de effecten van de combinatie van dopexamine en norepinefrine met die van epinefrine alleen op maagslijmvlies bloedstroming (GMBF) vergelijken. De effecten van deze geneesmiddelen op oxidatieve stress werden ook beoordeeld.
Materialen en werkwijzen
Protocol en goedkeuring
Het protocol werd goedgekeurd door de institutionele review board voor menselijke onderzoek van ons ziekenhuis (Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale de Rennes) op 5 september e 2001 (Referentie: 01 /34-355). De studie was prospectieve, gerandomiseerde, open-label, en is uitgevoerd met twee parallelle groepen. Het werd uitgevoerd in een 21-bed chirurgische intensive care in een academisch ziekenhuis. Geïnformeerde toestemming werd verkregen van elke patiënt of nabestaanden
Patiënten
Inclusie criteria
Volwassenen ouder dan 18 jaar oud werden opgenomen als ze de volgende voldaan:..
(1) Bewijs van infectie
(2) ten minste drie van de volgende criteria: temperatuur meer dan 38,0 ° C of lager dan 36,5 ° C, ademhalingssnelheid meer dan 20 ademhalingen per minuut of arteriële druk in CO 2 (PaCO 2) minder dan 32 mmHg of mechanische ventilatie, de hartslag meer dan 90 slagen per minuut, witte bloedcellen meer dan 12.000 per mm 3 of minder dan 4.000 per mm 3.
(3) Ten minste twee van de volgende criteria: plasma lactaat meer dan 2 mmol per liter of onverklaarbare metabole acidose (pH < 7,3), hypoxemie bepaald door arteriële druk in zuurstof (PAO 2) van minder dan 70 mmHg bij kamertemperatuur lucht of een verhouding van PaO 2 fractionele ingeademde zuurstof (FiO 2) van minder dan 280 mm Hg (minder dan 200 mmHg of pneumonie was de bron van sepsis) of behoefte aan mechanische ventilatie, urineproductie minder dan 30 ml per uur gedurende ten minste 2 uur ondanks een vloeistof uitdaging van ten minste 500 ml, een aantal bloedplaatjes van minder dan 100.000 per mm 3 of een daling met 50% ten opzichte van een vorige waarde of onverklaarbare coagulopathie (protrombinetijd minder dan 60% en verhoogde fibrine afbraakproducten meer dan 10 ug per ml).
(4) systolische bloeddruk lager dan 90 mmHg ondanks een optimale volume belading bepaald door een pulmonale capillaire wedge druk van meer dan 14 mmHg.
Non-inclusie criteria
Zwangere vrouwen en patiënten met een voorgeschiedenis van de slokdarm of maag-en vaatziekten hadden werden niet opgenomen; noch waren patiënten met een geschiedenis van de slokdarm of maag chirurgie
Data verzamelen bij inclusie
De volgende gegevens werden opgenomen bij opname:. algemene kenmerken (leeftijd, gewicht, lengte en geslacht); ernst van de ziekte vastgesteld door de vitale functies, Vereenvoudigd Acute Physiology Score II (SAPS II) en Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score; en ingrepen waaronder toegediende geneesmiddelen, volume vloeistof infuus tijdens de voorafgaande 24 uur, en mechanische ventilatie omstandigheden. Bovendien werden bloedmonsters getrokken voor hematologische en biochemische analyses en bloed culturen, en exemplaren van de site van de infectie werden systematisch verzameld.
Onderzocht variabelen
systemische en pulmonale hemodynamiek
Alle patiënten hadden een arteriële katheter (Seldicath 4F 3874 13; Plastimed Laboratories, Saint-Leu-la-Forêt, Frankrijk) en een pulmonale arteriële katheter (ref 831F35;. Baxter Healthcare Corporation, Irvine, CA, USA) is verbonden met een monitor (7000 /SC 9000XL, Siemens-Elema AB , Solna, Zweden), waardoor metingen van de hartslag en arteriële druk (systolische en diastolische systemische arteriële druk, rechts atriale druk, systolische en diastolische pulmonale arteriële druk, en pulmonale capillaire wedge druk). Kalibratie werd uitgevoerd met verwijzing naar de milde axillaire lijn. Pulmonale capillaire wiggedruk gemeten aan het einde van de uitademing. Het hartminuutvolume werd gemeten door thermodilutie in triplo met 10 ml ijskoude (minder dan 5,0 ° C) 5% glucose asynchroon geïnjecteerd met de ademhalingscyclus. MAP en de gemiddelde pulmonale arteriële druk, slagvolume, en systemische en pulmonale vasculaire weerstanden werden berekend uit standaardformules
Maagslijmvlies bloedstroom
GMBF werd beoordeeld met een laser-Doppler flowmeter (Periflux PF3;. Perimed, Stockholm, Zweden ) zoals eerder beschreven [8, 9]. In het kort, wordt het laserlicht geleid en aan het weefsel overgebracht door een optische vezel (sonde 324). Twee signalen zijn beschikbaar voor externe opname. Een signaal evenredig met het aantal en de snelheid van de rode bloedcellen bewegen in het gemeten volume (ongeveer 1 mm 3) en de andere maakt te bepalen of de optische sonde goed contact met weefseloppervlak. De stroom wordt uitgedrukt in eenheden van relatieve flux (perfusie eenheden). Kalibratie werd uitgevoerd met een standaard latex oplossing voorafgaand aan metingen, zoals aanbevolen door de fabrikant. Vervolgens werd de laser-Doppler sonde geduwd door de strop in de maag, de positie die wordt gecontroleerd met röntgenstralen. Alle patiënten hadden gelijktijdig een neussonde uitzuigen bij -60 mmHg. De laser-Doppler signaal werd opgenomen op een computer. Speciale zorg is besteed aan voortdurende contact tussen de sonde en het maagslijmvlies te waarborgen. De verhouding tussen GMBF en hartminuutvolume berekend.
Bloedgassen en arteriële lactaat
Arteriële en gemengde veneuze bloedgassen werden bepaald uit monsters anaëroob respectievelijk verzameld in gehepariniseerde plastic spuiten door de arteriële en distale opening van de pulmonaire arterie katheter . Monsters werden geanalyseerd binnen 15 minuten met een co-oximeter (Abl 725, Radiometer, Kopenhagen, Denemarken) om arteriële en gemengde veneuze zuurstofspanning en verzadiging, en arteriële lactaat concentratie (enzymatisch dosis) te bepalen. Arteriële en gemengde veneuze zuurstofgehalte, zuurstoftoevoer en zuurstofverbruik werden berekend uit standaardformules.
Oxidatieve stress
Oxidatieve stress werd bepaald uit plasma malondialdehyde niveaus, als een index van lipideperoxidatie veroorzaakt door het genereren van vrije radicalen. Malondialdehyde concentraties werden geschat door een colorimetrische proef met thiobarbituraat [10]. Na precipitatie van eiwit met een mengsel van fosfowolfraamzuur en zwavelzuur, werd het supernatant geïncubeerd met thiobarbituraat gedurende één uur bij 90 ° C. Thiobarbituraat reagerende stoffen werden vervolgens geëxtraheerd met n-butanol en de absorptie werd gevolgd bij 535 nm. De concentraties werden berekend uit een ijkkromme verkregen door zure hydrolyse van 1,1,3,3-tetramethoxypropaan oplossing genereren standaardconcentraties van malondialdehyde. Standaarden werden daarna behandeld met thiobarbituraat reagens en geëxtraheerd met n-butanol op dezelfde wijze als onbekende monsters. De normale waarde van malondialdehyde in gezonde personen minder dan 4 umol per liter.
Experimenteel protocol en behandelingen
Zodra inclusiecriteria waren gecontroleerd en toestemming was verkregen, basislijn metingen werden uitgevoerd, inclusief systemische en pulmonale hemodynamica en GMBF, en bloedmonsters werden getrokken (T 0). Ventilatorinstellingen zijn aangepast voor elke patiënt om arteriële zuurstofverzadiging oplopen tot boven 90% en een plateau druk lager dan 30 cmH 2O. Patiënten werden vervolgens gerandomiseerd om ofwel epinefrine alleen of een combinatie van dopexamine en norepinefrine ontvangen. De onvoorspelbaarheid van randomisatie werd gegarandeerd door twee specifieke procedures: de randomisatie lijst gegenereerd met een computer, werd geëquilibreerd met behulp van ongelijke grootte blokken en de randomisatie van een patiënt werd uitgevoerd door een onafhankelijke apotheker. Onderzoeksbehandelingen werden toegediend met een automatische injectiespuit door de tussenliggende poort van de longslagader catheter. Drugs werden getitreerd van 0,5 ug kg -1 min -1 met 0,5 ug kg -1 min -1 stappen om de 3 minuten voor dopexamine en van 0,2 ug kg -1 min -1 met 0,2 ug kg -1 min -1 stappen om de 3 minuten voor noradrenaline en adrenaline, totdat MAP bereikt 70 tot 80 mmHg. Eventueel dopexamine en noradrenaline doses werden bepalen door hartminuutvolume volgens het algoritme in figuur 1. Bij MAP was boven 80 mmHg, werd de dosis norepinefrine en epinefrine aangepast MAP verlagen tot tussen 70 en 80 mmHg te laten. Zodra het doel MAP was verkregen, werd de behandelingsperiode in dezelfde doses en dezelfde afmetingen als bij aanvang werden uitgevoerd (T 1). Geen aanpassing van vocht infusie of mechanische ventilatie mocht tijdens deze eerste studie periode (namelijk tussen T 0 en T 1). Dezelfde variabelen werden twee uur gemeten (T 2) en zes uur (T 3) later. Tijdens deze tweede onderzoeksperiode (dat wil zeggen tussen t 1 en T 3), vloeibare laden en doses catecholamines werden aangepast om een ​​pulmonale capillaire wiggedruk van meer dan 14 mmHg en MAP tussen 70 en 80 mm Hg te handhaven respectievelijk. Figuur 1 Algoritme doses passen in de twee groepen. MAP, werd Steekproefomvang
gemiddelde arteriële druk.
Steekproefgrootte schatting op basis van GMBF gegevens uit onze eerdere studie, waarin de standaarddeviatie van GMBF was 160 eenheden bij inclusie [9]. In de huidige protocol werden 20 patiënten voorlopig worden opgenomen teneinde het verschil tussen de twee groepen van 240 eenheden te detecteren met een type I-fout van 5% en een vermogen van 95%.
Statistische analyse Statistische analyse
werd uitgevoerd met SAS statistische software V8.02 (SAS Institute, Cary, NC, USA). Gegevens zijn weergegeven als gemiddelden ± SD voor normaal verdeelde variabelen als medianen (25e - 75e percentielen) voor niet-normaal verdeelde variabelen. De homogeniteit van voorbehandeling (T 0) gemiddelde waarden tussen groepen werd getest met Student's t Electronics Test of Wilcoxon rank sum proef gesteld wanneer dat nodig is. Vergelijkingen behandeling gemiddelde waarden tussen groepen via tweede onderzoeksperiode (dat wil zeggen tussen t 1 en T 3) werden uitgevoerd met een tweeweg (tijd, behandeling) analyse van covariantie (gemengd model), de analyse wordt aangepast aan de uitgangswaarden. Bij veel tijd, behandelingsinteractie werd behandelingseffect tijd beoordeeld door tijd met een one-way analyse van covariantie eveneens aangepast uitgangswaarden. Voor niet-normaal verdeelde variabelen een niet-parametrische herhaalde maatregelen analyse ook aangepast uitgangswaarden (gemengd model) werd uitgevoerd op volgorde data. Voor alle analyses, blz Restaurant < 0,05 werd beschouwd als significant.
Resultaten
Een totaal van 22 patiënten werden gerandomiseerd (10 ontvangen epinefrine en 12 kregen dopexamine-norepinefrine) tussen 25 maart th 2002 en 17 maart th 2004. twee patiënten (één in elke groep) werden uitgesloten van de analyse van de belangrijkste eindpunt wegens onvoldoende locatie van de laser-Doppler sonde en twee patiënten (één per groep) niet onderzocht bij T 3 vanwege de behoefte aan een snelle chirurgische behandeling om de bron van sepsis te controleren.
Algemene kenmerken van studie patiënten bij inclusie
Er was geen significant verschil tussen de groepen in leeftijd, gewicht, lengte, geslacht ratio, SAPS II, SOFA, volume vloeistof infuus tijdens de voorafgaande 24 uur, en mechanische ventilatie condities (tabel 1). De oorsprong van sepsis was in wezen peritonitis (zes patiënten in de groep epinefrine en negen patiënten in de dopexamine-norepinefrine groep). De infectie werd niet microbiologisch gedocumenteerd in één patiënt in de groep epinefrine en twee patiënten in de dopexamine norepinefrine groep. Mortaliteit op dag 28 en 90 waren 3/10 (30%) en 4/10 (40%), respectievelijk in de epinefrine groep en 2/12 (17%) en 3/12 (25%) respectievelijk in de dopexamine-norepinefrine group.Table 1 Algemene kenmerken van de studie patiënten bij inclusie
Parameter
epinefrine (n
= 10)

Dopexamine-norepinefrine (n
= 12)
p
Leeftijd, jaren
67 ± 13
65 ± 10

• Totally laparoscopische versus-laparoscopische bijgestaan ​​totale gastrectomie voor bovenste en middelste maagkanker: een single-eenheid ervaring van 253 gevallen met een meta-analysis
• Effecten van positieve eindexpiratoire druk op de maagslijmvlies perfusie in acute respiratory distress syndrome