Dopexamin und Noradrenalin im Vergleich zu Adrenalin auf die Magen-Perfusion bei Patienten mit septischem Schock: eine randomisierte Studie [NCT00134212]

Dopexamin und Noradrenalin im Vergleich zu Adrenalin auf die Magen-Perfusion bei Patienten mit septischem Schock: eine randomisierte Studie [NCT00134212]
Zusammenfassung
Einführung
Mikrozirkulatorische Blutung und insbesondere Perfusion gut, ist wichtig bei der Entwicklung von Multiorganversagen in einem septischen Schock. Wir verglichen die Wirkung von Dopexamin und Norepinephrin (Noradrenalin) mit denen von Epinephrin (Adrenalin) auf Durchblutung der Magenschleimhaut (GMBF) bei Patienten mit septischem Schock. Die Wirkungen dieser Medikamente auf oxidativen Stress wurden ebenfalls bewertet.
Methoden
Dies war eine prospektive, randomisierte Studie in einer chirurgischen Intensivstation unter Erwachsenen durch üblichen Kriterien für septischen Schock zu erfüllen. Systemische und pulmonale Hämodynamik, GMBF (Laser-Doppler) und Malondialdehyd wurden kurz vor Katecholamin-Infusion (T 0), sobald mittleren arteriellen Druck (MAP) erreichte 70 bis 80 mmHg (T 1), bewertet und 2 Stunden (T 2) und 6 Stunden (T 3) nach T 1. Die Medikamente wurden von 0,2 ug kg titriert -1 min -1 mit 0,2 ug kg -1 min -1 Schritten alle 3 Minuten, Adrenalin und Noradrenalin und 0,5 ug kg -1 min -1 mit 0,5 ug kg -1 min -1 Schritten alle 3 Minuten für Dopexamin.
Ergebnisse | Zweiundzwanzig Patienten eingeschlossen wurden (10 Epinephrin Empfang, 12 Aufnahme Dopexamin-Noradrenalin). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen auf MAP bei T 0, T 1, T 2 und T 3. Die Herzfrequenz und Herzzeitvolumen stieg deutlich mehr mit Epinephrin als mit Dopexamin-Noradrenalin, während. GMBF erhöht mehr signifikant mit Dopexamin-Noradrenalin als mit Epinephrin zwischen T 1 und T 3 (Medianwerte 106, 137, 133 und 165 im Vergleich zu 76, 91, 90 und 125 Einheiten der relativen Flusses bei T 0, T 1, T 2 und T 3, respectively). Malondialdehyd ähnlich in beiden Gruppen zwischen T erhöht 1 und T 3.
Fazit
septischen Schock, bei Dosen, die die gleiche Wirkung auf MAP, Dopexamin-Noradrenalin verbessert GMBF mehr als Adrenalin tat induziert. Es wurde kein Unterschied auf oxidativen Stress beobachtet.
Einführung
Im septischen Schock, wenn Volumen Reanimation versagt mittleren arteriellen Druck (MAP) wieder herzustellen, Katecholamine wie Dopamin, Dobutamin, Epinephrin (Adrenalin) oder Norepinephrin (Noradrenalin) sind verwendet, entweder allein oder in Kombination [1-3]. Ihre Wirksamkeit spiegelt in erster Linie ihre Herz- und Gefäßwirkungen, aber ihre Fähigkeit, die Sepsis-induzierte Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies zu modulieren, können ebenfalls teilnehmen [4]. Dennoch, wenn sie in der Regel Normalisieren MAP erlauben, können sie einige regionalen Blut verlassen Ströme beeinträchtigt, insbesondere hepatosplanchnic Perfusion, was zu multiplem Organversagen beiträgt [5, 6].
Dopexamin ist eine strukturelle und synthetische Analogon von Dopamin, die systemische Vasodilatation übt durch die Stimulation von β 2 Adrenozeptoren und peripheren DA 1 und DA 2-Rezeptoren und schwache inotropen Eigenschaften durch die Stimulation von β 1 Adrenozeptoren. Das pharmakologische Profil könnte die Verwendung von Dopexamin interessant in Kombination mit Noradrenalin machen sowohl systemische Hämodynamik und Mikrozirkulationsblutfluss zu verbessern, insbesondere die Perfusion gut. Außerdem in Ratten, Dopexamin wurde eine schützende Wirkung gegen die reaktive Sauerstoffspezies durch eine intravenöse Verabreichung von Xanthin gefolgt von Xanthin-Oxidase [7] erzeugt auszuüben gezeigt. Das Hauptziel der vorliegenden Studie war es daher, die Auswirkungen der Kombination von Dopexamin und Noradrenalin mit denen von Epinephrin allein auf Blutung der Magenschleimhaut (GMBF) zu vergleichen. Die Wirkungen dieser Medikamente auf oxidativen Stress wurden ebenfalls bewertet.
Materialien und Methoden
Protokoll und Genehmigung
Das Protokoll vom Institutional Review Board für Humanforschung unseres Krankenhauses (Comité Consultatif de Protection des personnes genehmigt wurde dans la Recherche Biomedicale de Rennes) am 5. September th 2001 (Referenz-Nummer: 01 /34-355). Die Studie war prospektiven, randomisierten und offenen markiert und wurde auf zwei parallelen Gruppen durchgeführt. Es wurde in einem 21-Bett-chirurgischen Intensivstation in einer Universitätsklinik durchgeführt. Informierte Zustimmung wurde von jedem Patienten oder nächsten Angehörigen erhalten
Patienten
Inclusion Den Kriterien Erwachsene im Alter von über 18 Jahren aufgenommen wurden, wenn sie die folgende erfüllt:..
(1) Der Nachweis der Infektion
(2) mindestens drei der folgenden Kriterien: Temperatur mehr als 38,0 ° C oder weniger als 36,5 ° C, die Atmungsrate mehr als 20 Atemzügen pro Minute oder arteriellen Druck in CO 2 (PaCO 2) weniger als 32 mmHg oder mechanische Beatmung, Herzfrequenz über 90 Schläge pro Minute, zählen weißen Blutkörperchen mehr als 12.000 pro mm 3 oder weniger als 4.000 pro mm 3.
(3) mindestens zwei der folgenden Kriterien: Plasma-Laktat mehr als 2 mmol pro Liter oder unerklärliche metabolische Azidose (pH < 7,3), Hypoxämie definiert durch arterielle Druck in Sauerstoff (PaO 2) weniger als 70 mmHg bei Raumluft oder ein Verhältnis von PaO 2 fraktioniert atmeten Sauerstoffs (FiO 2) von weniger als 280 mmHg (oder weniger als 200 mmHg, wenn eine Lungenentzündung die Quelle der Sepsis war) oder einer Notwendigkeit einer mechanischen Lüftung, Harnausscheidung weniger als 30 ml pro Stunde für mindestens 2 Stunden trotz einer Flüssigkeit Herausforderung von mindestens 500 ml, einer Thrombozytenzahl von weniger als 100.000 pro mm 3 oder eine Abnahme von 50% gegenüber dem vorherigen Wert oder unerklärliche Koagulopathie (Prothrombin-Zeit von weniger als 60% und erhöhte Fibrin-Abbauprodukte mehr als 10 &mgr; g pro ml).
(4) Der systolische Blutdruck von weniger als 90 mmHg trotz optimaler Volumenbelastung durch einen Lungenkapillardruck Druck definiert, die mehr als 14 mmHg.
Nichtaufnahme Den Kriterien Schwangere Frauen und Patienten, die eine Geschichte der Speiseröhre oder Magen-Krankheit hatten, wurden nicht berücksichtigt; weder waren Patienten mit einer Vorgeschichte von Speiseröhre oder Magen-Chirurgie
Datensammlung bei Aufnahme
Die folgenden Daten bei Aufnahme aufgezeichnet wurden. allgemeine Merkmale (Alter, Gewicht, Größe und Geschlecht); Schwere der Score von Vitalfunktionen, vereinfachtes Akute Physiologie II (SAPS II) und Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score beurteilt Krankheit; und Interventionen einschließlich verabreichten Arzneimitteln, Flüssigkeitsvolumen Infusion während der letzten 24 Stunden und mechanische Lüftungsbedingungen. Außerdem Blutproben für hämatologische und biochemische Analysen und Blutkulturen, und Proben aus dem Ort der Infektion gezogen wurden, wurden systematisch gesammelt.
Suchte Variablen
systemischer und pulmonaler Hämodynamik
Alle Patienten einen arteriellen Katheter (Seldicath 4F hatte 3874 13; Plastimed Laboratories, Saint-Leu-la-Forêt, Frankreich) und pulmonaler arterieller Katheter (ref 831F35;. Baxter Healthcare Corporation, Irvine, CA, USA), die mit einem Monitor (7000 /SC 9000XL, Siemens-Elema AB , Solna, Schweden) ermöglicht Messungen der Herzfrequenz und arterieller Druck (systolisch und diastolisch systemischen arteriellen Druck, Druck im rechten Vorhof, systolischen und diastolischen pulmonalen arteriellen Druck und Druck Lungenkapillardruck). Die Kalibrierung wurde mit Bezug auf die milde Achsellinie durchgeführt. Lungenkapillardruck wurde am Ende der Ausatmung gemessen. Herzminutenvolumen wurde durch Thermodilution in dreifacher Ausfertigung mit 10 ml eiskaltem (weniger als 5,0 ° C) 5% Dextrose-Lösung gemessen asynchron mit dem Atmungszyklus injiziert. MAP und pulmonalen arteriellen Druck, Schlagvolumen bedeuten, und systemische und pulmonale Gefäß wurden Resistenzen von Standardformeln berechnet
Durchblutung der Magenschleimhaut
GMBF wurde mit einem Laser-Doppler-Durchflußmesser beurteilt (Periflux PF3;. Perimed, Stockholm, Schweden ), wie zuvor beschrieben [8, 9]. Kurz gesagt, wird das Laserlicht durchgeführt, und auf das Gewebe durch eine optische Faser übertragen (Sonde 324). Zwei Signale sind für externe Aufzeichnung zur Verfügung. Ein Signal ist proportional zur Anzahl und Geschwindigkeit der roten Blutkörperchen im Messvolumen zu bewegen (ca. 1 mm 3) und die andere die Bestimmung ermöglicht, ob die optische Sonde ist ein ausreichender Kontakt mit Gewebeoberfläche zu machen. Der Durchflusswert wird in Einheiten der relativen Fluss (Perfusions-Einheiten) ausgedrückt. Die Kalibrierung erfolgte gegen eine Standard-Latex-Lösung vor dem Beginn der Messungen durchgeführt, wie vom Hersteller empfohlen. Dann wird der Laser-Doppler-Sonde wurde durch die Schlinge in den Magen geschoben, wird die Position mit Röntgenstrahlen überprüft. Alle Patienten hatten gleichzeitig eine Magensonde bei -60 mmHg Absaugen. Der Laser-Doppler-Signal wurde auf einem Computer aufgezeichnet. wurde besondere Sorgfalt, um sicherzustellen, persistent Kontakt zwischen der Sonde und der Magenschleimhaut entnommen. Das Verhältnis zwischen GMBF und Herzzeitvolumen berechnet.
Blutgase und arterielle Lactat
Arterial und gemischte venöse Blutgase aus Proben gesammelt anaerob in heparinisierten Kunststoffspritzen durch die arterielle und distalen Öffnung der Lungenarterienkatheter wurden bestimmt, jeweils . Die Proben wurden innerhalb von 15 Minuten mit einem Co-Oximeter (Abl 725; Radiometer, Kopenhagen, Dänemark) analysiert arterielle und gemischte venöse Sauerstoffspannung und Sättigung, um zu bestimmen, sowie arterielle Laktatkonzentration (enzymatische Dosierung). Arterielle und venöse Mischsauerstoffgehalt, die Sauerstoffzufuhr und des Sauerstoffverbrauchs wurden aus Standardformeln berechnet.
Oxidative Stress
Oxidative Stress aus Plasma Malondialdehyd Ebenen, als Index der Lipidperoxidation durch die Bildung von freien Radikalen induziert beurteilt. Malondialdehyd-Konzentrationen wurden durch einen kolorimetrischen Test mit thiobarbiturat [10] geschätzt. Nach der Fällung des Proteins mit einer Mischung von Phosphorwolframsäure und Schwefelsäure wurde der Überstand mit thiobarbiturat bei 90 ° C für eine Stunde inkubiert. Thiobarbiturat Stoffe wurden dann mit n-Butanol extrahiert und die Extinktion wurde bei 535 nm überwacht. Die Konzentrationen wurden aus einer Kalibrierungskurve, die durch die saure Hydrolyse von 1,1,3,3-Tetramethoxypropan Lösung Erzeugen Standardkonzentrationen von Malondialdehyd erhalten wurde, berechnet. Standards wurden dann mit thiobarbiturat Reagenz und extrahiert mit n-Butanol in der gleichen Weise wie unbekannte Proben behandelt. Der Normalwert von Malondialdehyd bei gesunden Probanden war weniger als 4 &mgr; Mol pro Liter.
Versuchsprotokoll und Behandlungen
Sobald Einschlusskriterien geprüft worden war und informierte Zustimmung erhalten worden war, wurden Baseline-Messungen durchgeführt, einschließlich systemischer und pulmonaler Hämodynamik und GMBF, und Blutproben wurden gezogen (T 0). Beatmungseinstellungen wurden für jeden Patienten angepasst, um die arterielle Sauerstoffsättigung über 90% und einem Plateaudruck von weniger als 30 cm H 2 O zu erreichen. Die Patienten wurden dann randomisiert, um entweder allein Epinephrin zu erhalten oder eine Kombination aus Dopexamin und Noradrenalin. Die Unvorhersehbarkeit der Randomisierung wurde durch zwei spezifische Verfahren garantiert: die Randomisierung Liste, mit einem Computer generiert, wurde mit ungleich große Blöcke ins Gleichgewicht gebracht und die Randomisierung eines Patienten durch einen unabhängigen Apotheker durchgeführt wurde. Studie Behandlungen wurden mit einer automatischen Spritze durch die Zwischenöffnung des Lungenarterienkatheter verabreicht. Die Medikamente wurden von 0,5 ug kg titriert -1 min -1 mit 0,5 ug kg -1 min -1 Schritten alle 3 Minuten für Dopexamin und 0,2 ug kg -1 min -1 mit 0,2 ug kg -1 min -1 Schritten alle 3 Minuten für Noradrenalin und Adrenalin, bis MAP erreicht 70 bis 80 mmHg. Falls erforderlich, Dopexamin und Norepinephrin Dosen unter Verwendung des Herzzeitvolumens nach dem Algorithmus in Fig eingestellt wurden 1. Wenn MAP über 80 mmHg war, wurde die Dosis von Noradrenalin oder Adrenalin eingestellt MAP Abnahme zwischen 70 und 80 mmHg lassen. Einmal hatte das Ziel MAP erhalten worden ist, wurde die Behandlung bei den gleichen Dosen aufrechterhalten, und die gleichen Messungen wie zu Beginn der Studie durchgeführt wurden (T 1). Keine Einstellung der Flüssigkeitsinfusion oder mechanische Beatmung wurde in dieser ersten Studie Zeitraum (nämlich zwischen T 0 und T 1) erlaubt. Die gleichen Variablen wurden für zwei Stunden (T 2) bis sechs Stunden (T 3) später gemessen. Während dieser zweiten Untersuchungszeitraums (das heißt, zwischen T 1 und T 3), Flüssigkeits Laden und Dosen von Katecholaminen eingestellt wurden eine Lungenkapillardruck Druck von mehr als 14 mmHg und MAP zwischen 70 und 80 mmHg beibehalten , beziehungsweise. Abbildung 1 Algorithm der Dosen Anpassung in den beiden Gruppen. MAP, den mittleren arteriellen Druck.
Probengröße
Schätzung Probengröße wurde auf Basis von GMBF Daten aus unserer früheren Studie, in der die Standardabweichung der GMBF betrug 160 Einheiten bei Aufnahme [9]. In dem tatsächlichen Protokoll wurden 20 Patienten geplant aufgenommen werden, um eine Differenz zwischen den beiden Gruppen von 240 Einheiten mit einer Typ-I-Fehler von 5% und einer Leistung von 95%.
Statistical analysis
statistische Analyse zu erfassen wurde mit SAS statistische Software V8.02 (SAS Institute, Cary, NC, USA) durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt für normal verteilte Variablen und als Mediane (25. bis 75. Perzentile) für nicht-normalverteilten Variablen. Die Homogenität der Vorbehandlung (T 0) Mittelwerte zwischen den Gruppen mit Student t
Test oder Wilcoxon-Rangsummentest getestet wurde, wenn nötig. Vergleiche der Behandlungsmittelwerte zwischen den Gruppen über die zweite Studienzeitraum (das heißt, zwischen T 1 und T 3) mit einem Zwei-Wege durchgeführt wurden (Zeit, Behandlungs) Kovarianzanalyse (mixed-Modell), das Analyse auf die Ausgangswerte angepasst. Im Falle eines signifikanten Zeitbehandlung Wechselwirkung wurde Behandlungswirkung von Zeit zu Zeit durch eine Einweg-Analyse der Kovarianz ähnlich eingestellt auf Ausgangswerten bewertet. Für nicht-normalverteilten Variablen ein nicht-parametrischer wiederholte Messungen Analyse, auch auf die Ausgangswerte eingestellt (gemischtes Modell), wurde auf Platz Daten durchgeführt. Für alle Analysen, S.
< 0,05 galt als signifikant.
Ergebnisse | Insgesamt 22 Patienten wurden randomisiert (10 Adrenalin erhalten, und 12 erhielten Dopexamin-Noradrenalin) zwischen dem 25. März th 2002 und 17. März th 2004. zwei Patienten (einer in jeder Gruppe) wurden aus der Analyse auf der Haupt Endpunkt ausgeschlossen wegen unzureichender Position des Laser-Doppler-Sonde und zwei Patienten (einer in jeder Gruppe) konnte nicht an T untersucht werden 3 wegen der müssen für eine schnelle chirurgische Behandlung der Quelle der Sepsis zu steuern.
Allgemeine Merkmale der Studie Patienten bei Aufnahme
Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in Alter, Gewicht, Größe, Geschlecht Verhältnis, SAPS II, SOFA, Volumen Flüssigkeitsinfusion während der letzten 24 Stunden und mechanischen Lüftungsbedingungen (Tabelle 1). Der Ursprung der Sepsis war im Wesentlichen Peritonitis (sechs Patienten in der Adrenalin-Gruppe und neun Patienten in der Dopexamin-Noradrenalin-Gruppe). Die Infektion wurde nicht mikrobiell bei einem Patienten in der Adrenalin-Gruppe dokumentiert und bei zwei Patienten in der Dopexamin-Noradrenalin-Gruppe. Die Mortalitätsraten an den Tagen 28 und 90 waren 3/10 (30%) und 4/10 (40%), jeweils in der Epinephrin-Gruppe und 2/12 (17%) und 3/12 (25%) bzw. in den Dopexamin-Noradrenalin group.Table 1 Allgemeine Merkmale der Studie Patienten bei Aufnahme
Parameter
Epinephrin (n
= 10)

Dopexamin-Noradrenalin (n
= 12)
p
Alter, Jahre
67 ± 13
65 ± 10
0,797
Gewicht, kg
79 ± 15
77 ± 14
0.735
Höhe, cm
169 ± 9
168 ± 9
0.855
Geschlechterverhältnis, M /F
8/2
03.09
1,00
SAPS II Score
56 ± 17
52 ± 15
0.567
SOFA Score
10 ± 4
10 ± 3
0,919
Flüssigkeit infusiona, ml
2430 ± 980
2.521 ± 1.218
0.973
PaO2 /FIO2,%
268 ± 103
191 ± 104
0.097
PEEPb,
cmH2O 6
7 ± 2
Athis auf die Menge an Flüssigkeit während der letzten 24 Stunden infundiert entspricht; BDiese gilt für ein und vier Patienten der Epinephrin und Dopexamin-Noradrenalin-Gruppe.
Daten sind Mittelwerte ± SD oder Anzahl von Patienten. FIO2, inspiriert Sauerstoffanteil; PaO2, arterielle Druck in Sauerstoff; PEEP, positiv endexspiratorischen Druck; SAPS II, vereinfachtes Acute Physiology Score II; SOFA, Sequential Organ Failure Beurteilung
Der Median. (25. bis 75. Perzentile) Verzögerung zwischen Randomisierung und Stabilisierung von MAP auf der Zielebene betrug 60 Minuten (50-80 Minuten) und 70 Minuten (60-140 Minuten) in der Epinephrin und Dopexamin-Noradrenalin-Gruppen (p = 0,078
). Median Katecholamin-Dosen (ug kg -1 min -1) an die dreimal der Untersuchung waren 0,17 (0,14 bis 0,19) bei T 1, 0,19 (0,14 bis 0,24) bei T 2 und 0,19 (0,18-0,21) bei T 3 für Epinephrin, 0,51 (0,48-0,53) bei T 1, 0,51 (0,49-0,53) bei T 2 und 0,51 (0,50 bis 0,55) bei T 3 für Dopexamin und 0,20 (0,11-0,60) bei T 1, 0,20 (0,12-0,69) bei T 2 und 0,18 (0,11-0,74) bei T 3 für Noradrenalin.
Auswirkungen von Behandlungen auf systemische und pulmonale Hämodynamik und Oxygenierung Parameter zu Beginn der Studie
, gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen je nachdem, was Variable betrachtet wurde (Tabelle 2). Es gab auch keinen signifikanten Unterschied in der MAP zwischen den beiden Gruppen bei T 1, T 2 und T 3. Die Herzfrequenz und Herzzeitvolumen stieg deutlich mehr mit Epinephrin als mit Dopexamin-Noradrenalin zwischen T 1 und T 3 (+ 5%, p = 0,023
für die Behandlung Wirkung, und + 13%, p
= 0,039, respectively). In ähnlicher Weise erhöhte Sauerstoffzufuhr und der Sauerstoffverbrauch deutlich mehr mit Epinephrin als bei Dopexamin-Noradrenalin zwischen T 1 und T 3 (+ 17%, p = 0,009 für
Behandlungseffekt, und + 34%, p
= 0,001) .Tabelle 2 Wirkungen von Epinephrin und Dopexamin-Noradrenalin auf die Hämodynamik, Oxygenierung Parameter und Durchblutung der Magenschleimhaut
Parameter

Group

T0

T1

T2

T3

p
(Zeit-Effekt)
p
(Behandlungseffekt)
p
(Interaktion)
MAP mmHg
E
52 ± 7
81 ± 5
78 ± 4
87 ± 13
0.225
0.232
0.224
D-N
56 ± 8
79 ± 8
± 9
80 ± 13
RAP, mmHg
E
11 ± 3
13 ± 3
12 ± 3
10 ± 3
0,028
0.597
0.987
D-N
12 ± 3
13 ± 5
12 ± 3
10 ± 4
MPAP, mmHg
E
23 ± 3
29 ± 6
29 ± 4
27 ± 5
0.289
0.141
0.453
D-N
27 ± 6
31 ± 8
28 ± 6
27 ± 7
PCWP, mmHg
E
14 ± 4
15 ± 3
15 ± 4
14 ± 3
0.201
0.268
0.342
D-N
15 ± 4
16 ± 6
14 ± 4
12 ± 4
HR, Schläge /min
E
94 ± 18
114 ± 24
113 ± 12
115 ± 14
0.991
0,023
0.699
D-N
102 ± 17
108 ± 21
109 ± 19
109 ± 18
SV, ml
E
68 ± 30
92 ± 39
87 ± 36
81 ± 33
0,032
0.531
0.334
D-N
67 ± 21
81 ± 26
81 ± 18
78 ± 21
CO, l /min
E
6,2 ± 2,4
10,1 ± 3,8
9,8 ± 4,1
9,2 ± 3,4
0.115
0,039
0.454
D-N
6.8 ± 2,2
8,6 ± 2,7
8,8 ± 2,1
8,4 ± 2,6
SVR, dyne.s /cm5
E
588 ± 188
635 ± 335
666 ± 400
803 ± 438
0,006
0.743
0.141
D-N
621 ± 412

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