Class III β-tubulín je prediktívne marker taxany založené na chemoterapiu u recidívy a metastatického karcinómu žalúdka

Class III β-tubulín je prediktívne marker taxany založené na chemoterapiu u opakujúcich sa metastatické rakovina žalúdka
abstraktné
Pozadie Class III beta-tubulínu (TUBB3) je prognostickým markerom v rôznych nádorov, ale rola z TUBB3 v pokročilým karcinómom žalúdka nie je jasne definovaný. Analyzovali sme význam TUBB3 výrazu, spolu s tým vyrezanie opravy cross-komplementační skupine 1 (ERCC1) v opakujúcich sa metastatických pacientov s karcinómom žalúdka liečených v prvej línii paliatívnej chemoterapii taxánmi báze.
Metódy
Zhodnotili sme prípady 146 pacientov s pokročilým adenokarcinómom žalúdka, ktorí dostali v prvej línii paliatívnej chemoterapii taxány na báze medzi rokmi 2004 a 2010 v Chonnam Národnej univerzitnej nemocnice Hwasun (Gwangju, Kórea). Imunohistochemické farbenie na TUBB3 a ERCC1 bola vykonaná s použitím parafínu-vložených nádorových tkanivách. Hodnotili sme reakcie pacientov na chemoterapiu, prežitie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS).
Výsledky
celkom 146 pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka boli liečení docetaxelom a cisplatinou (n = 15), alebo paklitaxel a cisplatina (n = 131). Stredná doba PFS bola významne kratšia u pacientov s TUBB3 expresie vysokej úrovni, ako u pacientov s TUBB3 expresie nízkej úrovne (3,63 vs. 6,67 mesiaca, P
= 0,001). OS nebolo spojené s TUBB3 výrazom (13,1 vs. 13,1 mesiacov, P
= 0,769). Multivariačný analýzou bolo zistené, iba TUBB3 súvisela s kratšou PFS (HR 2,74, 95% CI 1,91-3,91, p
= 0,001). Pacienti s ERCC1 expresiu na vysokej úrovni, vykazovali nižší stupeň odpovede, ako u pacientov s nízkou úroveň expresie ERCC1 (24 vs. 63,2%, p = 0,001)
; Avšak, ERCC1 nemali klinický účinok na PFS alebo OS.
Závery
TUBB3 bol silný prediktívnym markerom v opakujúcich sa metastatických pacientov s karcinómom žalúdka liečených v prvej línii paliatívnej chemoterapii taxánmi báze. Žiaden klinický dopad ERCC1 bol zjavný v tomto nastavení.
Kľúčové
Class III β-tubulínu (TUBB3) vyrezanie opravy cross-komplementáciu skupina 1 (ERCC1) Taxan žalúdku nádor metastázy pozadí
žalúdočné rakovina je jednou z hlavných príčin úmrtí na nádorové ochorenia. Hoci jeho globálny výskyt klesá, rakovina žalúdka je stále veľmi rozšírené v mnohých ázijských krajinách [1, 2]. Konvenčné liečby, ako je chirurgia, rádioterapia, chemoterapia a hrajú úlohu predovšetkým u pacientov s ochorením v ranom štádiu. Majú však len mierny účinnosť pri liečbe pacientov s recidivujúce alebo metastatický rakovinou žalúdka [3]
. Molekulárne a genetické zmeny sú zložité pri vzniku rakoviny žalúdka. Mnoho rôznych bunkových ciest môže hrať dôležitú úlohu v žalúdočnej karcinogenéze a prevládajúci hnacie dráha môže byť ťažké vymedzenie [4, 5]. Avšak, nedávno, HER-2 nadmerná expresia a amplifikácie sa ukázali ako účinné prediktívne markery u rakoviny žalúdka s vydaním sľubné výsledky z trastuzumabu k pokusným rakovina žalúdka [6]. Prediktívne biomarkery ukazujú, že prospech z liečby, vzhľadom k tomu, prognostické biomarkery sú spojené s prežitie, ktorý je nezávislý od liečebného účinku. Markery môžu byť prognostická a /alebo prediktívne [7].
Taxány (paklitaxel a docetaxel) sú protirakovinové látky, ktoré sa viažu na mikrotubuly a indukujú hyperstabilization, čo spôsobuje zástavu bunkového cyklu a apoptózu [8, 9]. Oni sú široko používané a účinná chemoterapeutiká v pokročilým karcinómom žalúdka [10-16]. Trieda III β-tubulínu (TUBB3), bolo preukázané, že hrajú úlohu v rezistencii chemoterapie v rôznych typov rakoviny [17]. Úloha TUBB3 bol študovaný u nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), a bolo preukázané, že je spojená s odolnosťou proti anti-tubulínových činidiel, vrátane taxánov [18, 19]. TUBB3 je tiež prognostickým faktorom u NSCLC. Avšak role TUBB3 v karcinómu žalúdka nebola široko skúmaná, aj keď je dôležité pri liečbe rakoviny žalúdka predpovedať chemosenzitivitu s cieľom zlepšiť mieru odpovede a celkové prežívanie (OS), a zabrániť zbytočným vedľajšie účinky a zbytočné liečby. Tak TUBB3 môže poskytnúť dôležité informácie pre plánovanie žalúdočné liečbu rakoviny režimov.
Vyrezanie opravy cross-komplementáciu skupina 1 (ERCC1) bol skúmaný u NSCLC. Je to prognostický marker resekciou NSCLC a prediktor nedostatku prospech z báze platiny adjuvantnej chemoterapie [20, 21]. Úloha ERCC1 liečbu pokročilého karcinómu žalúdka nebol rozsiahlo vyhodnotené. Tam je správa o tom, že vysoké hladiny ERCC1 expresie v karcinómu žalúdka môže byť spojená so zlou prežitie a nedostatku reakcie na cisplatine [22]; Avšak, jeho úloha zostáva kontroverzné.
V tejto štúdii sme analyzovali význam TUBB3 a ERCC1 v opakujúcich sa u pacientov s metastatickým zhubným ochorením žalúdka príjme prvej línie paliatívna chemoterapia. Chemoterapeutickej režimy použité pozostával z taxanového (paklitaxelu alebo docetaxelu) a cisplatiny. Cieľom tejto štúdie bolo zistiť úlohu TUBB3 a ERCC1 ako prediktívnych a prognostických markerov vo taxany + chemoterapiou cisplatinou.
Metódy
Pacienti
Hodnotili sme prípady 146 pacientov s neresekovateľným recidivujúce alebo metastatické adenokarcinóm žalúdka ktorí boli liečení v prvej línii paliatívna chemoterapia taxany báze od januára 2004 do decembra 2010 Chonnam National University Hwasun nemocnice (Gwangju, Kórea) a ktorého parafínu zaliate nádorového tkaniva pri stanovení diagnózy a lekárske záznamy boli k dispozícii (viď obrázok 1). Použili sme vzorky endoskopické biopsie v prípadoch spočiatku metastatických pacientov, zatiaľ čo resekciou vzorky boli použité v prípade recidívy po kuratívny resekcii. Pacienti boli predstavené za použitia kombinácie endoskopia, počítačová tomografia skenovanie hrudníka a brucha, a pozitrónová emisná tomografia alebo kostných skenov, keď je to klinicky indikované. Údaje o demografických údajov pacienta, chemoterapeutickej liečby, odpoveď chemoterapia, prežitie bez progresie (PFS), a OS boli získané pomocou lekárskeho preskúmanie záznamov. Obrázok 1 zápisu.
Chemoterapia
režimy chemoterapie sa skladala z cyklov taxany (paklitaxelu alebo docetaxelu) a cisplatiny. Celkovo 131 pacientov dostávalo PC chemoterapiou, skladajúci sa z paklitaxelu (175 mg /m 2 Taxol; Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, New York, NY, USA) a cisplatinou (75 mg /m 2) na deň 1, pričom 15 pacientov dostávalo DC chemoterapiou, pozostávajúce z docetaxelu (75 mg /m 2 Taxotere; Sanofi-Aventis, Paríž, Francúzsko) a cisplatinou (75 mg /m 2) v deň 1. Každý režim sa opakuje každé 3 týždne.
harmonogram sa opakuje až do výskytu progresie ochorenia, nedostatok klinický prínos, neprijateľné toxicity alebo odmietnutie pacienta. Hematologické a non-hematologické nežiaduce účinky boli hodnotené. Riadenie nežiaducich účinkov a následné zníženie dávky chemoterapeutických činidiel sa vykonáva obvyklým spôsobom. Celkovo 92 pacientov dostávalo intenzívne chemoterapiou plné dávky, pričom 54 pacientov bolo nutné zmenu intervalu dávky alebo chemoterapie.
Vyhodnotenie odozvy
klinickej odpovede nádoru bola hodnotená rádiologicky pomocou počítačovej tomografie po každých dvoch cykloch chemoterapie, podľa hodnotiacich kritérií odpovede u solídnych nádorov (ver. 1.0) [23]. PFS bola definovaná ako čas od začiatku chemoterapie k dokumentácii progresie ochorenia alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny, podľa toho, čo nastalo skôr. Ak by došlo k udalosti, ani v čase posledného záznamu, pacient bol cenzurovaný v tej dobe. OS bola vypočítaná z začiatkom chemoterapie na smrť z akejkoľvek príčiny.
Táto štúdia protokolu bola prerokovaná a schválená Institutional Review Board of Chonnam National University Medical School výskumné inštitúcie. Písomný informovaný súhlas bol získaný od všetkých pacientov pred ich zaradením do štúdie.
Imunohistochemické farbenie pre TUBB3 a ERCC1
Imunohistochemické farbenie pre TUBB3 a ERCC1 bol vykonaný na parafínu zaliate tkanivových rezoch. Úseky (4 um) boli zbavené parafínu, rehydratované, premyje destilovanou vodou a premyje Tris-pufrovanom fyziologickom roztoku. Antigén vyhľadávania bola vykonaná za použitia metódy načítanie epitop teplo vyvolané. peroxidáza komplexy avidín-biotín boli identifikované s použitím Diaminobenzidine (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) ako chromogén so systémom streptavidín-chrenová peroxidáza (detekcia Ventana; Biotek riešenie, Tucson, AZ, USA). Králik monoklonálna protilátka proti TUBB3 (klon EP1331Y, 1: 250; abca PLC, Cambridge, UK) a myšou monoklonálna protilátka proti ERCC1 (klon 8 F1, 1: 100; abca PLC) boli použité ako primárnej protilátky. Protilátka použitia a všetky nasledujúce kroky sa vykonávali podľa pokynov výrobcu. Imunohistochemické farbenie bolo zopakované pre vzorky vykazujúce nekonzistentné výsledky. H-skóre ≥ 4 (stredná hodnota pre TUBB3 a ERCC1) pre TUBB3 a ERCC1 boli klasifikované ako výraz vysokej úrovni.
Mikroskopická analýza
Všetky výsledky imunologické boli hodnotené dvoma nezávislými patológov (JHL a KHL) kto mal žiadnu znalosť klinických dát pacientov. Tieto TUBB3 a ERCC1 farbenie intenzity (cytoplazmatickej farbenie pre TUBB3 a nukleárnej farbenie na ERCC1) sa hodnotili na škále od 0 do 2 (0 = žiadny, 1 = slabá, a 2 = silný), za použitia priľahlé non-malígnych buniek pre referenciu. Percento pozitívnych nádorových buniek bola hodnotená a podiel skóre pripisovalo TUBB3 a ERCC1 (0 v prípade, 0%, 1 v prípade 1-10%, 2 v prípade, 11-50%, a 3 v prípade, 51-100%). Tento podiel skóre sa vynásobil intenzitou farbenia až do dosiahnutia konečnej semi-kvantitatívne H-skóre pre TUBB3 a ERCC1 [24].
Štatistická analýza
premenné pre zaradenie do modelu boli vek, pohlavie, umiestnenie nádoru, histologických stupeň, Lauren klasifikácie, stav ochorenia, pečeňové metastázy, kostné metastázy, peritoneálnej metastázy, chemoterapia odpoveď, chemoterapie, počet postihnutých orgánov, TUBB3 prejavu a ERCC1 výraz. Porovnanie klinicko-parametrov bola vyhodnotená testom Pearsonovho Chi-štvorcový alebo Fisherovho exaktného testu, podľa potreby. Vzájomné pomery (ORS) s intervalom spoľahlivosti (CIS) pre kategorické výsledky boli vypočítané za použitia binárnej logistickej regresnej model. Spôsob podľa Kaplan-Meiera bola použitá pre konštrukciu PFS kriviek. Rozdiely medzi krivkami prežitia boli testované s použitím log-rank testu. Pre identifikáciu nezávislé faktory významne spojené s prognózou pacienta, sme použili Cox proporcionálny analýzu rizík s postupným doprednom postupu
Všetky štatistické testy boli obojstranné, a P Hotel <.; 0,05 bola považovaná za označujú štatistickú významnosť. Všetky analýzy boli vykonané pomocou softwaru SPSS (verzia 17.0 ,. SPSS Inc., Chicago, il, USA).
Výsledky
pacientov charakteristiky
demografické údaje pacientov sú uvedené v tabuľke 1. V celkom , 146 pacientov dostávalo prvej línie paliatívna chemoterapia na báze taxany. Priemerný vek pacientov bol 56 (rozmedzie 19-75) rokov; Štúdia populácie zahŕňala 104 mužov (71,2%) a 42 žien (28,8%). Pokiaľ ide o histopatologické klasifikácii, 86 (59,0%) bolo črevnej, 43 (29,4%) boli rozptýlené, a 17 (11,6%) boli zmiešané typu. Celkom 90 pacientov (61,6%) malo spočiatku metastatické ochorenie a 56 pacientov (38,4%) malo recidívu ochorenia po kuratívny resekcii. Celkom 766 liečebné cykly boli dodané, s priemerným počtom piatich cyklov na jedného pacienta (rozmedzie 1-15). Celkom 9 pacientov (6,2%) dostala viac ako desať cyklov chemotherapy.Table 1 Charakteristiky pacientov
TUBB3 výrazom Nízky
vysokej úrovni TUBB3 výraz
P
H-skóre 1-3
H-skóre 4-6
Age Hotel < 56
32 (44,4)
40 (55,6)
0,105
≥ 56
37 (50,0)
37 (50,0)
sex
Muž
49 (47.1)
55 (52,9)
1
Žena
20 (47,6)
22 (52,4)
Umiestnenie
ġej-kardia
9 (56,3)
7 (43,8)
0,8
telo
42 (45,7)
50 (54,3)
dutine
18 (47,4)
20 (52,6)
Diferenciácia
No, mierne
15 (41,7)
21 (58,3)
0,45
Zle, pečatný prsteň bunka
54 (49,1)
56 (509)
Lauren Klasifikácia
Črevné
41 (47,7)
45 (52.3)
0,211
Difúzna
17 (39,5)
26 (60,5)
Mixed
11 ( 64,7)
6 (35,3)
stav choroba
Počiatočná metastázy
41 (45,6)
49 (54,4)
0,614
recidívy po kuratívny resekcia
28 (50,0 )
28 (50,0)
Metastázy
pečeň
Áno
20 (48,8)
21 (51.2)
0,855
Nie
49 (46,7)
56 (53,3)
Peritoneum
Áno
35 (53,0)
31 (47,0)
0,245
Nie
34 (42,5)
46 (57,5 )
kostnej
Áno
5 (50,0)
5 (50,0)
1
Nie
64 (47,1)
72 (52,9)
chemoterapiu odpoveď
CR + PR
34 (54,8)
28 (45,2)
0,133
SD + PD
35 (41,7)
49 (58,3)
chemoterapeutických režim
Paclitaxel a cisplatinou
58 (44,3)
73 (55,7)
0,053
docetaxelu a cisplatiny
11 (73,3)
4 (26,7)
No. zainteresovaných orgánov
1
41 (41,8)
57 (58,2)
0,107
2.
25 (61,0)
16 (39,0)
≥ 3
3 (42,9)
4 (57,1)
ERCC1 H-skóre
1-3
36 (52,9)
32 (47,1)
0,245
4-6
33 (42,3)
45 (57,7)
ġej
gastrointestinálne križovatka; CR
, kompletná odpoveď; PR
, čiastočná odpoveď; SD
, stabilizácia ochorenia; PD
, progresívne ochorenie; TUBB3
, trieda III β-tubulín; ERCC1
, excízia oprava krížovej komplementáciu skupina 1.
TUBB3 a ERCC1 výraz
Z celkového počtu 146 archívnych vzoriek, 77 (52,7%) a 78 (53,4%) vykazovali vysokú hladinu expresie TUBB3 a ERCC1, resp. Tieto imunologické vzory pre TUBB3 boli cytoplazmatická, vzhľadom k tomu, ERCC1 expresné vzory v nádorových bunkách boli nukleárnu (obrázok 2) Výraz stav TUBB3 a ERCC1 nekoreluje s každým iným (p = 0,245
). Obrázok 2 Reprezentatívne príklady triedy III beta-tubulínu (TUBB3) a vyrezanie opravy cross-komplementační skupiny 1 (ERCC1) imunologické (x 200). (A) TUBB3 H-score < 4. (B) TUBB3 H-score = 6 (C) ERCC1 H-score < 4. (D) ERCC1 H-skóre = 6.
korelácia medzi expresiou TUBB3 a ERCC1 a klinicko parametrov
č ​​klinickým parametrom skúmaná bola spojená s TUBB3 výrazom. ERCC1 expresia bola len spojená s rýchlosťou odozvy. Miera odpovedí (CR + PR) na chemoterapiu bola 44%. Pacienti s ERCC1 expresiu na vysokej úrovni ukázala významne nižšie miery odozvy, ako u pacientov s ERCC1 expresie nízkej úrovne (24,4 vs. 63,2%, p = 0,001)
. TUBB3 expresiu na vysokej úrovni bolo spojené s poklesom odpoveď na liečbu, ale nie významne, takže (36,4 vs. 49,3%, p = 0,115
). Tým, viacrozmerné analýzy, s ohľadom na odpoveď chemoterapie, ERCC1 bol negatívny prediktívne marker rýchlosťou odozvy (vyosené alebo 5.038, 95% CI 2.44-10.37, P
= 0,001).
Expression of TUBB3 a ERCC1 a klinickým nálezom
medián follow-up trvania (od prvej návštevy úmrtia alebo k dátumu posledného sledovanie) bol 23,7 mesiacov (rozmedzie 4.9-75.4 mesiacov). Šesť pacientov bolo nažive v okamihu analýzy. Medián PFS a OS pacientov bola 4,4 mesiaca (95% CI 3,74 až 5,11) a 13,1 mesiaca (95% CI 10,5-15,6), v danom poradí. Jednorozmerné analýzy v klinicko-parametrov a PFS a OS sú uvedené v tabuľke 2. V jednorozmerné analýze, TUBB3 expresiu na vysokej úrovni bola významne spojená s kratšou PFS (medián 3,6 vs. 6,7 mesiaca; p = 0,001
; Tabuľka 2 a obrázok 3). OS nebolo spojené so stavom TUBB3 výrazu (13,1 vs. 13,1 mesiaca; P
= 0,769). ERCC1 nepreukázala žiadny klinický účinok na PFS alebo OS. PFS bol 3,8 mesiaca vo vysokej úrovni ERCC1 expresného skupiny a 5,2 mesiaca vo výraze skupiny low-level (P
= 0,28). OS bol 12,7 mesiaca vo vysokej úrovni ERCC1 expresného skupine a 13,5 mesiacov vo výraze skupiny low-level (P
= 0,916). V viacnásobnej analýzy TUBB3 výrazom na vysokej úrovni bol nezávislý prognostický faktor pre zlú PFS (HR 2,74, 95% CI 1.91-3.91, P
= 0,001). Žiadne klinické parametre skúmané bola významne spojená s PFS alebo OS. Ani TUBB3 ani ERCC1 predpovedal OS. Obrázok 3 PFS u pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka podľa vyjadrenia triedy III beta-tubulínu (TUBB3) (vysoko vs. nízkoúrovňového prejavu; 3,63 vs. 6,67 mesiaca, P
= 0,001) (plná čiara, nízka -Level TUBB3 výraz, bodkovaná čiara, na vysokej úrovni TUBB3 výraz)
Tabuľka 2 Jednorozmerná analýza PFS a OS
MPFS (95% CI)
P

MOS (95% CI)
P
Age Hotel < 56
4,07 (3,27-4,87)
0,937
12,73 (9,46 - 15,99)
0,453
≥ 56
4,70 (3,35-6,04)
13.10 (10.10-16.09)
sex
Muž
4,27 (3,49-5,04)
0,915
12,10 (10,43 - 13,76)
0,072
Žena
4,43 (2,02-6,83)
15,37 (11,48 - 19,25)
Umiestnenie
ġej-Cardia
3,83 (1,16-6,49)
0,926
14,03 (4,50 - 23,55)
0,903
telo
4.7 (3,95 - 5,44)
12,37 (9,17 - 15,56)
dutine
3,93 (0,47-4,38)
14,17 (11,14 - 17,19)
diferenciácie
No, stredne diferencovaný
3,83 (3,49-4,16)
0,530
12.10 (7.79-16.40)
0,200
Zle, typ pečatný prsteň buniek
4,67 (3,77-5,56)
13,13 (10,19 - 16,06)
klasifikácia Laurena
črevných
4,20 (29.03.-10.5.)
0,479
13,10 (9,95 - 16,24)
0,626
difúznou
4,27 (2,85-5,68)
13,13 (9,62 - 16,63)
Mixed
4,93 (2.20-7.65)
11,70 (2.55-20.84)
stave ochorenia
recidívy po kuratívnej resekcii
4.20 (3.13-5.26)
0,714
12,10 (9,69 - 14,50)
0,962
Initial metastázy
4,43 (3.36-5.49)
14.17 (11.10-17.23)
pečeňových metastáz
Áno
4,70 (2,89-6,50)
0,537
14,03 (9,13 až 18,9)
0,586
Nie
4,27 (3,49-5,04)
13,10 (10,06 - 16,14)
kostné metastázy
Áno
4.70 (0.82-8.57)
0,368
9,77 (4.92-14.62)
0,685
Nie
4,27 (3,53-5,00)
13.13 ( 10,76-15,49)
peritoneálnej metastázy
Áno
4,57 (2.97-6.16)
0,249
12,73 (9.04-16.41)
0,887
Nie
3.97 (3.15- 4,78)
13,10 (9,81 - 16,38)
Chemoterapia reakcie
ČR, PR
4,73 (3,12-6,33)
0,341
11,43 (8.06-14.80)
0,192
SD, PD
3,97 (3,16-4,77)
15.03 (12,33-17,72)
chemoterapeutických režimu
paclitaxel /cisplatina
4,07 (3.52-4.61)
0,224
12.37 (10,23-14,50)
0,221
Docetaxel /cisplatina
6.50 (5.71-7.28)
17,87 (14.42-21.31)
No. zainteresovaných orgánov
1
3,97 (3.17-4.76)
0,220
12.10 (9.15-15.04)
0,570
2.
4,73 (2.76-6.70)
15.13 (10,11-20,14)
≥ 3
7.07 (0.00-16.05)
12.40 (9.91-14.88)
TUBB3
na vysokej úrovni expresie
3,63 (3.37-3.88)
0,001
13,13 (9,88 - 16,37)
0,769
výraz Low-level
6,67 (5.65-7.68)
13:10 (8.83-17.36)
ERCC1
vysokej úrovni výraz
3,77 (3,54-3,99)
0,280
12,70 (9,45 - 15,94)
0,916
výraz Low-level
5,23 (3.74-6.71)
13.53 (10.10- 16.95)
MPFS
, medián prežívania bez progresie; Mos
, medián celkového prežívania; Ġej
, gastrointestinálne križovatka; CR
, kompletná odpoveď; PR
, čiastočná odpoveď; SD
, stabilizácia ochorenia; PD
, progresívne ochorenie; TUBB3
, trieda III β-tubulín; ERCC1
, excízia oprava cross-komplementáciu skupina 1.
Diskusia
tubulínu viažuci činidlá sú dôležitou skupinou zlúčenín v oblasti protinádorovej chemoterapie, s širokým aktivity v oboch solídnych nádorov a hematologických malignít [ ,,,0],14, 25]. Tieto látky blokujú delenie buniek inhibíciou mitotické vretienko. Taxány (paklitaxel a docetaxel) podporuje polymerizácii čisteného tubulínu in vitro
pri vysokých koncentráciách a zvyšujú zlomok polymerizovaného tubulínu v bunkách. Preto boli označované ako mikrotubuly stabilizujúcich látok.
Niekoľko mechanizmov, ktoré boli hlásené, ktoré spôsobujú rezistenciu na tubulín viažuce činidlá. Jedným z nich je TUBB3 nadmerná expresia. Mnoho predklinické štúdie ukázali, že vysoké hladiny expresie TUBB3 sú spojené s rezistenciou taxany v rôznych ľudských nádorových bunkových línií, vrátane rakoviny pľúc, vaječníkov, prostaty, prsníka, pankreasu a [26-29]. Br &NSCLC, TUBB3 je považovaný byť prediktívne marker pre chemoterapiu a prognostický marker v rovnakom čase. To znamená, že na vysokej úrovni expresie TUBB3 je spojená s horšou odozvu na chemoterapiu, rýchlejšie progresie ochorenia, a horšie prežitie NSCLC pacientov [18, 19, 30]. Niekoľko klinických štúdií hodnotila prognostický alebo prediktívnu hodnotu TUBB3 expresie u pacientov s rakovinou vaječníkov, krčka maternice alebo rakoviny prsníka. Väčšina z týchto štúdií ukázali, že TUBB3 expresia je spojená s rezistenciou na tubulín spojiva, zlú prognózu, alebo obaja [17]. Koh et al. [31], tiež uviedol, že TUBB3-pozitívnych pacientov predovšetkým nižšie odozvy, a že PFS a OS časy boli kratšie u pacientov s hlavy a krku spinocelulárneho karcinómu, ktorý je príjemcom indukčné chemoterapii.
Taxány sú široko používané v karcinómu žalúdka, a identifikácia prediktívnych markerov pre konkrétny lieky by mali mať hodnotu v terapii prispôsobenie na konkrétny profil jednotlivých pacientov a nádorov. Malá kohortnej štúdii pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka, ktorí dostávali chemoterapiu predoperačné docetaxel založené ukázala koreláciu medzi TUBB3 expresiou a zlú odpovedí na chemoterapiu [32]. Lu a kol. [33] analyzovali expresiu mRNA TUBB3 (ako je stanovené v reálnom čase kvantitatívne PCR) u pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka príjem v prvej línii paklitaxel kapecitabínom chemoterapiu. Demonštrovali, že TUBB3 expresiu na vysokej úrovni sa významne spojené s nižšou rýchlosťou odozvy a kratšie PFS a OS.
V tejto štúdii, na vysokej úrovni expresie TUBB3 bola spojená s kratšou PFS a tendenciou k majú zníženú reakciu na chemoterapie, ale nebola spojená s OS recidivujúce alebo metastázami u pacientov s karcinómom žalúdka liečených v prvej línii paliatívnej chemoterapii taxánmi báze.
OS bol ovplyvnený mnohých klinických faktorov, vrátane performance status, druhé línie chemoterapia a komorbidít, U pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka, ktorí dostávajú paliatívnu chemoterapia [34]. OS môže byť ovplyvnená rovnakých klinických faktorov v tejto štúdii.
ERCC1 je v súčasnosti predmetom vyšetrovania rakoviny žalúdka, ale vplyv ERCC1 prejavu zostáva kontroverzný. Niekoľko nedávnych správ preukázala, že vysoké úrovne expresie ERCC1 korelovala s odporom platiny a zlú recidívy bez prežitia a OS u rakoviny žalúdka [35, 36]. Na rozdiel od toho ďalšie štúdie ukázali, že nízke hladiny ERCC1 expresie koreluje so zlou prežitím alebo nevykazovali žiadnu koreláciu s prežitím [37, 38]. Tieto zdanlivo rozporuplné výsledky môžu súvisieť s biologickej kolísanie v nádoroch analyzovaných, aby zmena v chemoterapeutických protokolov, a /alebo na rôznych techník používaných pre hodnotenie ERCC1 výraz.
V tejto štúdii, ERCC1 nemal žiadny účinok na PFS alebo OS a bol len spojená s klinickou odpoveďou na chemoterapiu. Tam je klinická štúdia ukazuje, že paclitaxel môže pomôcť zmierniť ERCC1 súvisiace s platinovým odporovým v rakoviny vaječníkov [39]. Monoterapia Cisplatina nie je bežne používaný; Monoterapia taxán sa používa na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka [40, 41]. Tak, paclitaxel mohol hrať väčšiu úlohu než cisplatinou u pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka liečených taxánmi cisplatina chemoterapie.
Cez demonštrujúci prediktívne význam TUBB3 vyjadrenie, táto štúdia má niekoľko možných obmedzení. Po prvé, to bolo retrospektívnu analýzu z jednej inštitúcie. Preto je chemoterapia dávky a režim sa môže líšiť od pacienta k pacientovi podľa individuálneho pacienta funkcie orgánov, znášanlivosti a profily toxicity. Po druhé, táto štúdia zahŕňala trochu heterogénne populáciu pacientov. Z 146 pacientov, 90 spočiatku prezentované s metastatické ochorenie, zatiaľ čo 56 mal recidivujúce ochorenie po kuratívny resekcii. Po tretie, TUBB3 expresie nekoreluje s ďalšími klinickými parametrami, ako je histologického stupňa, alebo Lauren klasifikácie. Nakoniec je možné, že imunohistochemické farbenie výsledky predbežné spracovanie endoskopickej biopsie alebo operaciindikováni vzorky nekoreluje s tými celého primárneho nádoru alebo metastázujúcej tkaniva.
Sú potrebné ďalšie prospektívnej, randomizovanej kontrolovanej štúdie určiť skutočný význam TUBB3 a ERCC1 v prognóze rakoviny žalúdka. Randomizovanej klinickej štúdie môžu tiež predstavujú mätúcich premenných, ako výkonnostným stavom pacienta.
Závery
Záverom, u pokročilého karcinómu žalúdka, TUBB3 bol prediktívne marker taxánmi cisplatina chemoterapie. ERCC1 nebola spojená s PFS alebo OS. Imunohistochemické analýza pred začatím liečby biopsia pre TUBB3 môže poskytnúť cenné informácie pre onkológov pri výbere vhodných chemoterapeutických režimov
Skratky
TUBB3 :.
Class III β-tubulín
ERCC1:
vyrezanie opravy cross-komplementáciu skupina 1
PFS:
prežitie bez progresie
OS:
Celkové prežitie
NSCLC:
Non-malobunkovým karcinómom pľúc
OR:
pomer šancí

HR:
pomer rizika
CI :.
interval spoľahlivosti
deklarácia
Poďakovanie
ďakujeme Ji-Hee Lee a Mi-Ra park pre vykonávanie farbenie protilátok. Ďakujeme tiež Kyung-Hwa Lee Jae-Hyuk Lee pre vedenie patologické analýzu dát.
Angličtinu v tomto dokumente bol kontrolovaný najmenej dvoma profesionálnymi editory, obaja rodení hovorcovia angličtiny. O osvedčenie, pozri:
http: ... //Www textcheck com /certifikát /cWdCSj "originál predloženej súbory pre obrazy
Nižšie sú uvedené odkazy na autorov '
Autori pôvodné predložený súbory pre obrazy. "Pôvodný súbor na obrázku 1 12885_2013_4115_MOESM2_ESM.tif autorského 12885_2013_4115_MOESM1_ESM.pdf autorov pôvodného súboru na obrázku 2 12885_2013_4115_MOESM3_ESM.tif autorského pôvodného súboru pre obrázok 3 protichodnými záujmami
Autori vyhlasujú, že nemajú žiadne protichodné záujmy.
Autori" podieľanie sa
JEH navrhol rukopis. JYH, KK, SHK, WYC, MJK a SHJ zbierali klinické údaje. JEH, HJS, WKB, SHC a IJC vykonal chemoterapiu a revidoval rukopis. ECH mimoriadne prispel k štatistickej analýze. KHL a JHL analyzoval patologických dát. IJC predstavil štúdiu a schváli záverečnú rukopis. Všetci autori čítať a schválená konečná rukopis.

• Pylorus zachovanie slučky duodena-enterostomy s objímkou ​​gastrektómii - predbežný results
• Thymidinfosforylase /β-tubulín III výrazy predpovedať odozvu u čínskych pacientov s pokročilou rakovinou žalúdka liečených v prvej línii kapecitabín navyše paclitaxel